慢性乙肝治疗新进展

,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,*,慢乙肝治疗新进展,海南中医药研究所附属琼岛医院肝病中心,阿德福韦酯（,Adefovir,）,N,N,N,N,O,P,O,O,N,H,2,O,O,O,O,O,阿德福韦的前体药物,单磷酸腺苷的核苷类似物,在胞内磷酸化转化为二磷酸阿德福韦,具有乙肝病毒,(HBV),链终止剂的作用,HBsAg,衣壳,部分双链,DNA,阿德福韦,A(n),有感染性的,HBV,颗粒,(-)-DNA,有感染性的,HBV,颗粒,mRNA,cccDNA,DNA,多聚酶,RT,被包裹的,前基因组,mRNA,阿德福韦的作用机制,阿德福韦的药动学,在健康志愿者与慢性乙肝患者中的药动学相似,肝功能受损不影响阿德福韦的药动学,与下列药物无相互作用,对乙酰氨基酚, TMP/SMX,以及拉米夫定,与布洛芬同时服用可轻微提高阿德福韦酯的,AUC,进食对药物吸收无影响,不同性别间无差异,肌酐清除率,50 ml/min,时将影响阿德福韦的药动学,阿德福韦的疗效,阿德福韦的关键性三期临床研究,96,48,肝脏组织学检查,Hadziyannis,et al.,HBeAgve,研究 438,周,0,肝脏组织学检查,阿德福韦 10,mg (n=171),Marcellin,et al.,HBeAg+ve,研究 437,阿德福韦30,mg (n=173),安慰剂 (,n=167),安慰剂 (,n=142),阿德福韦 10,mg (n=138),阿德福韦 10,mg (n=123),阿德福韦10,mg (n=79),安慰剂(,n=40),安慰剂 (,n=71),阿德福韦 10,mg (n=85),安慰剂(,n=61),阿德福韦 10,mg (n=60),HBV DNA,自基线的中位改变,(log,10,拷贝/,mL),a,HBeAg+,-4,-3,-2,-1,0,安慰剂,阿德福韦 10,周,0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48,HBeAg-,a,安慰剂,阿德福韦,10,-4,-3,-2,-1,0,0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48,Marcellin,et al, NEJM,2003, Hadziyannis,et al, NEJM,2003,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,HBV DNA, 10 x ULN,（,48-96,周）,阿德福韦,10mg,研究的整合数据,ALT 10 x ULN6%25%,ALT 10 x ULN with:,胆红素,2.5,mg/dL,及较,1%,3%基线水平升高, 1,mg/dL,白蛋白 3,g/dL0%0%,PT,延长 1.5 秒,0%0%,超过,ULN,阿德福韦,阿德福韦,阿德福韦,安慰剂,(n=164)(n=111),Marcellin,et al, NEJM,2003, Hadziyannis,et al,NEJM,2003,治疗,前有肝脏发育不良性结节表现的患者,T1,T2,Hann, 5 May 03,部分,患者的,肝脏发育不良性结节得到缓解,(,ADV,治疗,8,个月后,),T1,T2,Hann, 19 Jan 04,cccDNA,肝细胞核内稳定的,cccDNA,池,是病毒持续存在的原因,CHB,患者体内,cccDNA,的,水平不明,cccDNA,水,平在疾病的不同状态是变化的,急性感染,进展至慢性感染,急,、慢性感染的恢复期,抗病毒治疗,ADV,治疗,患者的中位,cccDNA,拷贝,/,细胞可下降,0.84 log (86%) (p0.001,Wilcoxon,符号等级检验,),接受,安慰剂治疗患者的,cccDNA,水平,无下降,10,-3,10,-2,10,-1,10,0,10,1,基线,48,周,ADV,治疗组,(n=22),ADV,对,cccDNA,的影响,10,-3,10,-2,10,-1,10,0,10,1,基线,48,周,安慰剂,(n=10),中位,cccDNA,(copies/,细胞,),拉米夫定耐药,ADV,耐药的累积率,1. Lai,et al,Clinical Infectious Diseases (2003) 36:687,2. Westland et al Hepatology (2003),3. Angus et at Gastroenterology (2003) 125:292,LAM,(YMDD),与阿德福韦敏感性下降相关的突变,(N236T,与,A181V),出现晚而且发生率低,ADV,(N236T and A181V),0%,2%,6%,耐药发生率,YMDD,突变,HBV,患者在拉米夫定治疗中加用阿德福韦的研究,研究设计,Perrillo,et al,Gastroenterology,2004; 126: 81-90,拉米夫定 + 安慰剂 (,n = 48),拉米夫定+ 阿德福韦(,n = 46),随机分组,拉米夫定 + 阿德福韦(,n =40),开放,标签,A,组 代偿期,CHB,B,组 失代偿,CHB,研究设计,* 1,例患者被随机分配后却未接受治疗，所以被剔出,YMDD,阿德福韦,10 mg*,(n = 19),0,64,周,随机化,F/U,阿德福韦,10 mg +,拉米夫定,100 mg,(n = 20),拉米夫定,100 mg,(n = 19),拉米夫定,-R,(YMDD),48,周*,16,周,Peters MG,et al,Gastroenterology,2004; 126: 91-101,拉米夫定耐药的,HBV,相关失代偿肝病,(HBV DNA,的中位改变,),周,Peters,et al.,*p0.001 compared to LAM,-5,-4,-3,-2,-1,0,1,0,8,16,24,32,40,48,研究,461,LAM (n=19),ADV (n=19),ADV+LAM (n=20),*,*,LAM (n=48),52,周,8,16,24,32,40,48,研究,465,-5,-4,-3,-2,-1,0,1,ADV+LAM (n=46),*,HBV DNA,的改变,(log,10,copies/mL),耐 药,阿德福韦相关突变在,HBV,多聚酶序列中的位置,末端蛋白,间隔区,逆转录酶,RNase H,F,G,A,C,D,E,B,1,344,YMDD,M204V or I,A181V,N236T,拉米夫定耐药,突变,V173L,L180M,与,HBsAg,读码区重叠,阿德福韦,相关,sL173F,发生,rtN236T,突变的患者,:,对拉米夫定的临床应答,血清,HBV DNA (Log,10,c/mL),阿德福韦,阿德福韦,阿德福韦,拉米夫定,LAM,拉米夫定,N236T,N236T,N236T,患者 2506,患者 2027,患者 2068,患者 1537,N236T,阿德福韦,拉米夫定,拉米夫定,拉米夫定,拉米夫定,拉米夫定,开始阿德福韦治疗,ALT 86 (4/3/03),开始拉米夫定 治疗,ALT 109 (7/2/01),开始拉米夫定与阿德福韦治疗,肌酐,(1/7/04),ALT 175,ALT 33,在初治病人中联合应用拉米夫定,HBV DNA (log,10,拷贝,/ml)*,自基线的每周改变,10,*,llod 200,拷贝/,ml (PCR - Roche COBAS AMPLICOR),Sung,et al.,J Hepatol,(abst); 2003.,HBV DNA,早期受抑制水平与拉米夫定耐药相关性,研究,中的发生拉米夫定耐药的患者比例,%,(22-61,月,),第,6,个月时的血清,HBV DNA,水平,(copies/mL),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,8%, 200,13%,3,log,10,Presented by CL Lai,et al., AASLD 2002,Yuen,et al,.,Hepatology,2001; 34(4):785-791,应用拉米夫定早期（第,6,个月时）,检测,HBVDNA,水平越低，,拉米夫定耐药发生率越低,NUC20912,总结,在初治慢性乙肝病人的第一年抗病毒治疗中，与,LAM+,安慰剂相比，,LAM+ADV,未能增强抗病毒效应或进一步改善临床结局,.,由于拉米夫定,+,安慰剂组中,YMDD,变异与病毒反跳发生率逐渐出现升高，,LAM+ADV,治疗直至第二年才显示出临床益处,.,安全性,3-4,级实验室异常,a,整合数据（,048,周）,ALT (,5 x ULN) 41%20%,AST (,5 x ULN) 23%8%,血尿,(,3+,) 10%11%,CK (,4 x ULN) 7% 7%,淀粉酶,(,2 x ULN) 4% 4%,糖尿,(,3+) 3%1%,A,阿德福韦治疗患者中发生比例,1%.,Marcellin,et al.,2003; Hadziyannis,et al;,2003,安慰剂,阿德福韦,10,(n=228)(n=294),144,周肾功能实验室指标的变化,1,确认(连续两次实验室检查异常,),0-96,周,n=79,0-144,周,n=70,2 (2.5%),0,3 (2.4%),0,0,血清肌酐,自基线水平升高,0.5 mg/dL,1,自基线水平中位变化值,(mg/dL),血清磷,1.5 mg/dL,1,自基线水平中位变化值,(mg/dL),Hadziyannis,et al,J Hepatol (abst); 2004,出现肾功能不全后对阿德福韦的剂量调整,阿德福韦酯,10mg,的安全性总结,阿德福韦,10mg,治疗,48,周内的安全性与耐受性与安慰剂相似,安慰剂组中出现,ALT,与,AST,升高的频率更高,延长疗程的安全性可能相似,血清肌酐升高发生率低,一例患者中止治疗,无低磷血症发生,停药后血清,ALT,升高,停药后密切观测肝功能至少,12,周,Marcellin,et al, NEJM,2003, Hadziyannis,et al, NEJM,2003,Adefovir,结论,阿德福韦治疗可长期抑制病毒,获得,ALT,正常化以及组织学的改善,耐药出现晚而且频率低,出现拉米夫定相关临床反跳的患者在加用阿德福韦后可重获病情控制,阿德福韦的安全性与安慰剂相似,