川崎病诊治新进展（PPT）

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,川崎病诊治新进展,概述,川崎病（,Kawasaki Disease, KD,）是一种病因不明，以急性发热、皮肤粘膜病损和淋巴结肿大为临床表现的全身性血管炎综合征。,该病于,1967,年由日本的,Dr Tomisacu Kawasaki,(,川崎富作医生,),用日文首先报道,(1974,年用英文首次,报告了,50,个病例,),，因此国际上称之为川崎病。,概述,Kawasaki T,et al. Febrile oculo-oro-cutaneo-acrodesquamatous syndrome with or without acute nonsuppurative cervical lymphadenitis in infancy and children.(Jpn J Allergol 1967;16:178),自首次报告,30,余年来世界各地均有报道，目前已是,5,岁以下幼儿常见的发热性疾病之一。由于其最危险病变发生在心脏，现已逐渐取代风湿热成为儿童获得性心脏病中最常见的疾病。,概述,流行病学,KD,发病率存在明显的地区差别和种族差异。新近资料显示，以,5,岁以下儿童为统计对象，,KD,在不同国家和地区的发病率从高到低排列依次为：日本、韩国、中国台湾地区和中国香港地区，中国大陆和欧美国家缺少全国性的调查网络，不同地区发病情况不尽相同。但几乎所有报道均显示,KD,发病率呈逐年上升趋势。,日本,(2007),：,184.6/100,100,韩国,(2000-04):73.7-95.5/100,100,台湾,:69/100,100,香港,(2007):53/100,100,上海,(2002):,16.2-36.8/100,000,北京,(2000-04) :,40.9-55.1/100,000,美国,(,白人,):9.1/100,100,重庆,:?,流行病学：,各国家地区发病率情况,病因及发病机制,1.,目前并不清楚,2.,可能与以下一些因素相关,:,a.,感染,:,各种病原体（如细菌、病毒、支原体、真菌等）,均可能引起，但缺乏直接证据证明。,b.,免疫激活及细胞因子,:,介导免疫反应或自身免疫反应，引起细胞因子分泌增加，血管内皮细胞激活，血管内皮功能障碍和细胞间质基质金属蛋白酶,(MMPs),表达异常等，造成血管壁损伤。,c.,遗传学背景：存在易感人群。因为,KD,在亚裔人群发病率显著高于白种人群,;,家族发病率,1%,，双胎发病率,13%,。,临床表现,急性起病,好发于婴幼儿，,39,热程,10-14,天,.,至少,5,天,少数病人,3,周或,10,天,可有体温退后,1-2,天复升,或,3,次反复,.,临床表现,（一）发热,89-100%,患者,急性期发热后,24-48,小时之内出现，球结膜充血重于睑结膜充血。,无水肿及分泌物。,1-2,周消退，自限性。,临床表现,（二）,眼结膜炎,发病后,24-48,小时出现,持续,9-12,天,与眼充血时间相近,草莓舌,口唇黏膜及皮肤交界处皲裂,临床表现,（三）,口腔黏膜病变,急性期：手足末梢出现红斑，硬肿,恢复期：指趾端脱屑,临床表现,（四）,四肢变化,急性期：手足末梢出现红斑，硬肿,恢复期：指趾端脱屑,发热后数天,于手足硬肿周期出现,多形性红色皮疹,:,播散性红斑、丘疹、斑丘疹、偶有小,脓疱；可相似于荨麻疹、多形性红斑和猩红热。,全身性分布,持续,5-7,天,卡介苗接种处红斑硬结,临床表现,（五）,多形性皮疹,多形性红色皮疹,卡介苗接种处红斑硬结,70%,病人发生，发病后,1-2,天出现持续约,10,天,颈淋巴结肿大,以上,多单侧发生,非化脓性，触痛不明显,偶有颌下弥漫性肿胀，可能被误诊为“腮腺炎”,临床表现,（六）颈部,淋巴结肿大,消化系统,:1/3-1/4,急性期,泌尿系统,:1/3,急性期,骨骼肌肉系统,:1/3,急性期及亚急性期,中枢神经系统,:15%,急性期,心血管系统：,1/2,急性期及亚急性期,其他临床表现,多器官侵犯,腹痛、腹泻，偶有恶心,肝细胞侵犯：,10-20%,轻度黄疸及转氨酶升高,胆囊肿痛：,10%,其他临床表现,（一）,消化系统,蛋白尿,非特异性尿道炎,无菌性脓尿,其他临床表现,（二）,泌尿系统,关节炎、关节疼痛，多大关节受累,其他临床表现,（三）,骨骼肌肉系统,（四）,中枢神经系统,无菌性脑膜炎，主要通过脑脊液诊断,心肌炎：,3mm,；,5,岁以上儿,童，冠脉内径,4mm,任一节段冠脉内径为邻近节段的,倍以上,冠脉内腔出现明显不规则,冠状动脉扩张（,美国心脏病学会,）：,有文献表明，儿童体表面积与冠脉内径高度正相关，用体表面积对冠脉内径测值进行校正后，评价冠脉扩张更可靠。,美国心脏病学会建议采用,Zorzi,建立的方法，将同一体表面积冠脉测值超过均数的标准差定为,z,值，即超过一个标准差,z,值为,1,，任何年龄,z,值,2,5,则视为冠脉扩张。,冠脉管壁回声增强及扩张,冠状动脉瘤：,小动脉瘤或扩张：局部冠脉扩张内径,4mm,。,中等动脉瘤：冠脉管腔内径,4mm,且,8mm,，,5,岁,发病的儿童，冠脉管腔内径介于正常冠脉内,径的,4,倍。,巨大冠脉瘤：冠脉管腔内径,8mm,，,5,岁的儿,童，管腔内径,正常冠脉内径的,4,倍。,冠状动脉瘤,KD,并发冠脉损害的高危评分指标：,a.,血钠,133mmol,L(2,分,),；,b. AST100IU,L(2,分,),；,c.,血中性粒细胞分类,80,(2,分,),；,d. IVIG,开始治疗时间在病程,4d,内,(2,分,),e. CRP100mg,L(1,分,),；,f.,血小板计数,30010,L(1,分,),；,g.,年龄,1,岁,(1,分,),。,总积分为,11,，如果综合评估积分在,7,分以上，则为,KD,并发冠脉损害的高危人群。,Kobayashi T,，,et al,Prediction of intravenousimmunoglobulin unresponsiveness,inpatients with kawasaki disease,Circulation 2006,，,113,：,2606-2612,注：,6,个主症状中，含发热在内的,5,条即可确诊,;,或具,四个,主症状但超声心动图或心血管造影显示冠状动脉病,变者也可诊断,KD,。,发热,5,天以上,结膜充血,口腔黏膜变化,四肢变化,多形性皮疹,颈部淋巴结肿大,诊断标准,（日本,2002,年修订的第,5,版诊断标准）,诊断标准的基本临床表现并非特异，因此需除外类似表现的其他疾病：病毒感染,(,麻疹、腺病毒、肠道病毒、,EB,病毒,),；猩红热；葡萄球菌烫伤样皮肤综合征；中毒休克综合征；细菌性淋巴结炎；药物过敏反应；,StevensJonhson,综合征；幼年性类风湿性关节炎；钩端螺旋体病；汞过敏反应,(,红皮水肿性多神经病,),。,不完全川崎病的诊断,该类患儿的临床特征少于典型,KD,患儿，并非患儿表现不典型，所以应用“不完全,(incomplete)” KD,比“不典型,(atypical)”KD,更为确切。,Freeman AF,Issues in the diagnosis of Kawasaki disease,Prog Pediatr Cardiol,。,2OO4,19,：,123,128,发生率：不完全川崎病约占总病例的,10%,。,注意：不是轻症，恰恰相反，此型多发于高危人群，冠脉瘤发生率更高，预后相对更不好。,患儿具有发热,5 d,，但是在其他,5,项临床特征中仅具,有,2,项或,3,项，都应该考虑不全性川崎病。,不完全,KD,的症状出现频度分别为发热,75, ，结膜变化,75,，四肢末端改变,70, ，口唇变化,65, ，皮疹,50, ， 颈,部淋巴结肿胀出现频度较低,35,。因此不完全,KD,中，以发,热及恢复期肢端膜状脱屑多见，而颈部淋巴结肿胀少见。,不完全川崎病的诊断,不完全,KD,疑似患儿评估诊断步骤及评估（,2004,年美国心脏病学）；,黄敏等，实用儿科临床杂志第,23,卷第,1,期（,2008,年,1,月），中文版,不完全川崎病的诊断,发热,5,天以上，另有,2-3,条主征,评价患者临床特征,符合,KD,不符合,KD,KD,可能性小,继续发热,评价实验室检查结果,CRP,和,ESR,40mm/hr,CRP,和,ESR,40mm/hr,逐日随访,继续发热,2,天,发热消退,未出现蜕皮,典型蜕皮,不必随访,超声检查,实验室辅助指标符合,3,条,实验室辅助指标符合,3,条,超声检查,IVIG,治疗并做超声,超声（）,超声（）,IVIG,治疗,持续发热,发热消退,重复超声请专家会诊,KD,可能性小,治疗,尽管对某些治疗原理仍不十分清楚，,但临床试验已经建立有效治疗方法。,急性期治疗目的,:,控制全身非特异,性血管炎症，防止冠状动脉瘤形成,及血栓阻塞。,一、,水杨酸类,急性期使用较大剂量阿司匹林,:,30-50mg/kg,/,天，分,3,次口服（日本）,50-100mg/kg,/,天，分,4,次口服（美国心脏学会）,热退后,36-48,小时使用小剂量阿司匹林,(3-5 mg/kg /,天,),如冠脉正常则使用,6-8,周；如有冠脉损害者,需服至冠状动脉内径恢复在,3,mm,以下,。,30-50mg/kg,/,天，分,2-3,次口服，热退后,3,天逐渐减量，约两周减量至,3-5mg/kg,，维持,6-8,周。（儿科学,6,版）,治疗,二、静脉注射免疫球蛋白,（,IVIG,）,治疗,阿司匹林,IV,I,G,(,n,45,),(,n,40,),冠脉扩张,(,心脏超声,) 38,),发生率：约为,10-20%,原因：基因多态性；,川崎综合征，可能和川崎病有区别；,执行,IVIG,的差异,静脉丙球抵抗的治疗,单次或重复,IVIG,大剂量,IVIG,并加用甲泼尼龙,环磷酰胺,甲氨喋呤,环孢霉素,A,血浆置换,在,KD,的治疗中，糖皮质激素的作用仍是一个非常有争议的话题。,早期,Kato,等人的研究认为，单用泼尼松口服可促进冠状动脉瘤的发生（,1979,）。也有作者认为，在阿司匹林或,IVIG,应用的基础上，加用泼尼松治疗，可使发热时间缩短、冠脉扩张发生率降低（,1982,，,1999,）。,但,Sundel,等人报道，患者在接受,IVIG,和阿司匹林治疗的基础上加或不加静脉甲泼尼龙,(30 mg,kg),对冠状动脉结局的影响无明显不同（,2003,）。,三、糖皮质激素,治疗,多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验，,所有病人均接受常规治疗,单次甲强龙,(30 mg/kg),或安慰剂,iv,Newburger JW et al. Randomized trial of pulsed corticosteroid therapy for primary treatment of Kawasaki disease. N Engl J Med 2007;356:663-75,治疗,糖皮质激素疗效重要报道：,Neuberger J et al. N Engl J Med 2007;356:663-675,Percentages of Patients with Coronary Abnormalities,冠状动脉异常病人百分比,Neuberger J et al. N Engl J Med 2007;356:663-675,随机检测第,1,周和第,5,周病人冠状动脉情况：,从目前的实验结果来看，使用糖皮质激素可一定程度缩短住院时间，降低某些炎性因子的表达，但尚缺乏足够证据支持糖皮质激素对冠状动脉的结局有积极影响。,目前比较一致的观点是其一般不作为治疗,KD,的首选药物，适用于,KD,并发严重的心脏炎伴心功能不全或对,IVIG,治疗不反应且病情难以控制者。,KD,并发冠脉扩张和冠脉瘤的高峰期约在病程,15d,左右，与,KD,发热高峰并不在同一时间点，多数出院的患儿仍有发生冠脉扩张和冠脉瘤的危险性。,中等以上的冠脉瘤消退时间常以年为单位，在,KD,慢性期，部分冠脉瘤可发展为冠脉狭窄或冠脉瘤腔内血栓形成，引发心肌梗死甚至猝死。,随访,因此正确的,KD,随访策略非常重要。,参照日本循环学会和美国心脏病学会制定的,KD,随访指南，建议,KD,随访策略如下：,(1),在病程中无冠状动脉扩张或急性期冠状动脉仅呈短暂性扩张者，出院后口服阿司匹林,3-5mg,(kgd),，,8,周后可停用阿司匹林，无需限制日常活动。发病后,4,周、,8,周、,6,个月、,1,年和,5,年，随诊体检、复查,2-DE,和,ECG,。最后,1,次随访时建议加做负荷,ECG,检查。,随访,(2),小到中等冠脉瘤：每天应口服阿司匹林,3-5mg,kg,治疗，直到冠脉瘤消失。冠脉瘤消退多发生在病后,1-2,年。,1,年内随访内容和时间同无冠脉扩张和短暂扩张类型。,1,年内冠脉瘤如能够消退，之后每年复查,2-DE,和,ECG,至升入初中。如果心脏负荷试验提示心肌缺血或,2-DE,提示冠状动脉狭窄，建议做冠脉造影检查。此后每隔,4-5,年进行,1,次包括负荷,ECG,在内的随访，直至升入大学。对于残留冠脉瘤即冠脉瘤发病,1,年后仍不消退者，升入初中后建议每,2-5,年行,1,次负荷,ECG,，并持续服用阿司匹林或其他抗血小板药物治疗。该类患儿病程第,8,周后不应限制日常活动，根据负荷试验结果决定限制体力活动与否。,随访,(3),巨大冠脉瘤或多个中等冠脉瘤。如无冠状动脉梗死者，应长期服用阿司匹林,3-5mg,(kgd)+,华法林抗凝治疗，需终生随访，并须个体化随访。对巨大冠脉瘤者，应限制日常活动，禁止体育活动。至少每,6,个月复查,1,次,ECG,，每年复查,1,次,2-DE,和胸部,x,光平片和负荷,ECG,。若心脏负荷试验或,2-DE,检查提示冠状动脉狭窄，则需冠状动脉造影确诊。这类巨大冠脉瘤难以自然消退，如有心脏缺血表现，应积极选择冠脉搭桥手术。,随访,(4),冠状动脉狭窄,(,有缺血表现,),，随访同巨大冠状动脉瘤，应限制体力活动，禁止体育活动。坚持阿司匹林或其他抗血小板治疗。为防止缺血发作和心力衰竭，可选择使用钙拮抗剂、硝酸盐、,B,阻滞剂和,ACE,抑制剂。如负荷心电图或负荷心肌灌注证实缺血改变明显，可考虑冠脉搭桥或适当的冠脉介入治疗。,随访,展望,在世界范围内，有关,KD,的流行病学、病因学、发病机制、临床诊断及治疗方面的研究已经取得了许多成绩，但是仍有许多问题亟待解决，临床诊治水平还有待提高。,A. KD,的病因与发病机制至今尚未阐明,B.,对于,KD,的早期诊断还需进一步寻找特异性强的诊断指标,C.,对于,IVIG,不反应者的预测与对策还需深入的临床探索,