药理学：人工合成抗菌药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,课前互动,你知道有哪些受感染而死亡的名人吗?,1939年11月12日白求恩死于葡萄球菌引起的,败血症,而死!(什么是败血症),雪莱(英国诗人):死于肺结核!(冬天来了,春天还会远吗?),一男性，19岁，诉说：尿频，尿急，尿不尽，尿血，你觉得大概是受到什么感染了呢？有哪些药可以治疗呢？,第4节,人工合成抗菌药,喹诺酮类药物,磺胺类药物,其他合成抗菌药,甲氧苄啶,硝基呋喃类,硝基咪唑类,：,甲硝唑(灭滴灵),学习内容和要求,掌握喹诺酮类、磺胺类、甲氧苄啶等常用药物的抗菌谱、临床应用及主要不良反应。,2.,了解其他人工合成抗菌药的抗菌特点及临床应用。,第一节 喹诺酮类药物,喹诺酮类（quinolones) 是含有4-喹诺酮母核的人工合成抗菌药,喹诺酮类药物的发展,1962年美国人发现了,第一个喹诺酮类,抗菌药,萘啶酸,，为喹诺酮类抗菌药的发展拉开了序幕。,在短短四十余年间，合成了,十多万,个喹诺酮类化合物，临床常用的有二十多种。,喹诺酮类药物的发展,特点：,抗菌谱广,，,抗菌活性强,，人工合成简单，经济，是一类具有较大潜力的新一代的抗菌药。,第一代,以,萘啶酸,、,吡咯酸,为代表的对革兰氏阴性菌有活性的药物，但抗菌谱窄，易形成耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用。,第二代,以,吡哌酸,为代表，虽然仅对革兰氏阴性菌药物显活性但其副作用较少，在体内较稳定，药物以原形从尿中排出。对,尿路,及,肠道,感染也有作用。,第三代,代表性的药物有,诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等,。具有抗菌谱广，对,革兰氏阴性菌,和,阳性菌,及,支原体、衣原体、军团菌,及,分枝菌,都有明显的抑制作用，易吸收、代谢稳定、组织分布好，适应证扩展到包括,泌尿生殖系统,、呼吸系统在内的各领域感染,，是当前最常用的合成抗菌药,。,第四代,以,莫西沙星和加替沙星,为代表，是一类将,环丙沙星的8位引入甲氧基,而得到的衍生物。保留了第三代喹诺酮类药物对,革兰阴性菌,强大的抗菌作用，增强了抗,革兰阳性菌,、,支原体,、,衣原体,和,立克次体,的活性，为喹诺酮类抗菌药的临床应用找开了更广阔的空间。,共同特点,(氟喹诺酮),1. 抗菌作用,（1）,抗菌谱广：,G,+,、G,-,细菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等）,（2）,作用机制独特,（抑DNA回旋酶,，干扰DNA复制,），与其他抗菌 药无明显交叉耐药性,（3）,PAE较长,DNA回旋酶,DNA回旋酶,ATP,ADP,负超螺旋,正超螺旋,喹诺酮类抗菌药,(-),(-),(+),(-),(-),(-),【作用机制】,阻止DNA复 制,2. 给药途径广（口服、注射均可）,吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收率80%,3. 生物利用度较高，通透性较好,组织穿透性好，分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟）达治疗浓度,4. 不良反应较小,抗药性,不易耐药,但由于喹诺酮类药物广泛应用后，也发现,细菌对其产生抗药性。,（,1）细菌 DNA,螺旋酶的突变。,（2）细菌细胞膜孔蛋白通道的改变或缺失,（膜通透性发生改变）。,quinolones,【临床应用】,1、泌尿生殖系感染,单纯性/复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等显效,目前临床主要应用抗菌活性强、毒性低的氟喹诺酮第三、四代类药物，这些药物临床主要用于：,志贺菌引起的,急,慢性菌痢,首选,沙门菌引起的,胃肠炎,(食物中毒),伤寒、副伤寒,-氟喹诺酮、头孢曲松-首选,2. 肠道感染与伤寒,脑膜炎奈瑟菌,鼻咽部带菌者根除治疗,氟喹诺酮类的共同特性,quinolones,3、呼吸系统感染,左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星,与万古霉素合用,，,首选用于治疗耐青霉素的肺炎链球菌感染,。,替代大环内酯类用于,支原体肺炎、衣原体肺炎、嗜肺军团菌引起的军团病,。,quinolones,4 、骨骼系统感染,急慢性骨髓炎,和,化脓性关节炎,（首选）,5、,皮肤、软组织感染,和眼、耳、鼻喉感染及创面感染等；,6、其他：,不良反应,不良反应少，发生率平均约为5%,1、胃肠反应,2、中枢兴奋症状：,环丙沙星依诺沙星培氟沙星,机制：,透过血脑屏障，,阻断GABA与受体结合,防范,：神经系统疾病及癫痫患者慎用,3、过敏反应,药疹、红斑、血管神经性水肿，,少见光敏性皮炎,表现,：光感性皮炎，皮肤红斑、灼伤和水疱,防范：,避免直接暴露于阳光，,慎用司帕沙星、洛美沙星；,过敏史者禁用或慎用,4、,软骨损害,可能影响幼儿关节发育及有潜在致畸作用（动物实验），可致关节痛；,孕妇、哺乳期妇女,与,18岁以下,儿童避免应用,1.,不宜常规用于儿童、孕妇和授乳妇女，不宜用于有精神病或癫痫病病史者。,2. 喹诺酮类过敏者禁用。,3.避免与,抗酸药、含金属离子,的药物服用，必须合用时，应间隔2-4小时服用。,应用注意事项,4.慎与,茶碱类或NSAID,合用。,5.避免日照条件下,保存和应用,环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星或司氟沙星，用药期间亦应避免日照。,应用注意事项,病例,患者，男，,29,岁，结婚,3,个月，主诉有排尿困难，尿痛，大量黄色尿道分泌物，性功能障碍，曾有支原体感染，为此来我院就诊。经检查：尿道分泌物涂片经革兰染色检查到多形细胞内有典型的G,-,球菌（即淋球菌），通过进一步培养分泌物诊断为淋性尿道炎。,病例,（接前）用青霉素进行抗感染治疗，数日后症状无好转，经过调整治疗方案，用环丙沙星治疗后，症状好转，继续用药3周患者恢复健康。,问题,：,1.,本例为何首选青霉素治疗无效？,2.,为什么改用环丙沙星后治疗好了淋性尿道炎？喹诺酮类药物的抗菌作用机制是什么？,病例,程某某，男，80岁，因阑尾炎手术住院，用氧氟沙星5天后，出现幻觉，用药后10天停药，幻觉消失。出院后一个月因呼吸道感染再次住院，又用氧氟沙星，5天后再次出现幻觉。,分析：,1. 氟喹诺酮类中枢神经不良反应,2. 老年人较多见,2012执业护士考试,5.心肺复苏的首选药物是,A.阿托品 B.利多卡因,C.肾上腺素 D.异丙肾上腺素,E.氯化钙,9.缓解心绞痛发作最有效，作用最佳的药物是,A.硝苯地平B.普萘洛尔,C.阿司匹林D.硝酸甘油,E.阿托品,18.地高辛用于治疗慢性心功能不全的主要药理作用是,A.扩张冠状动脉B.加强心肌收缩力,C.降低心脏前负荷,D.降低心律失常的发生,E.减慢心脏传导性,27.利尿药降压的主要作用机制是,A.降低血容量B.阻断B-R,C.阻断a-R D.阻滞钙通道,E.扩张小动脉,40.通过激动B2-R缓解支气管痉挛的药物是,A.氨茶碱 B.麻黄碱 C.阿托品,D.肾上腺素 E.沙丁胺醇,45.患儿男，5岁，因“肾病综合征”以肾上腺皮质激素治疗5个月，出现浮肿，食欲亢进，双下肢疼痛，最应关注的药物副作用是,A.高血压 B.骨质蔬松,减少 D.消化性溃疡 E.库欣综合征,46.以下哪种药物抑制胃酸分泌最强,A.奥美拉唑B.法莫替丁,C.氢氧化镁D.枸橼酸泌钾,E.硫糖铝,75.患儿男，发热一天，体温39度，伴有轻度咳嗽来诊，既往有癫痫病史，门诊就诊过程中突发惊厥，即刻给予输氧，镇静，此刻首选药物是,A.苯巴比妥肌注B.地西泮静注,C.水合氯醛灌肠D.氯丙嗪肌注,E.肾上腺皮质激素静注,第二节 磺胺类药,临床评价,第一个,用于人体的抗菌药,抗菌谱较,广,对,流脑、鼠疫,等感染性疾病具有独特的疗效,可人工合成，价廉，性质稳定，使用方便,不良反应较多,抗菌活性不高，,易耐药,且存在交叉耐药性，耐药菌株增多，,二线用药,简史与分类,在磺胺问世之前，西医对于炎症，尤其是对流行性脑膜炎、肺炎、败血症等疾病的治疗，都因无特效药而感到非常棘手。,该类药物是最早人工合成抗菌药，首次用于临床的是,百浪多息。,1932年，德国化学家合成了一种名为,“百浪多息”,的红色染料，因其中包含一些具有消毒作用的成分，所以曾被零星用于治疗丹毒等疾患。,然而在实验中发现，它在试管内却无明显的杀菌作用，因此没有引起医学界的重视。,同年，,德国生物化学家多马克,在试验过程中发现，“百浪多息”对于感染溶血性链球菌的小白鼠具有很高的疗效。后来，他又用兔、狗进行试验，都获得成功。这时，他的女儿得了链球菌败血病，奄奄一息，他在焦急不安中，决定使用“百浪多息”，结果女儿得救。,【分 类】,1.用于全身感染的磺胺（易吸收）,短效： 磺胺异,噁,唑（SIZ） 4次/d,磺胺二甲嘧啶（SM,2,） 4次/d,中效： 磺胺嘧啶（SD） 2次/d,磺胺甲,噁,唑（SMZ） 2次/d,长效 磺胺多辛（SDM） 1次/3-7d,2.用于肠道感染的磺胺（难吸收）：,柳氮磺吡啶（SASP）,3.外用磺胺：,磺胺米隆（SML） 磺胺醋,酰（SA）磺胺嘧啶银（SD-Ag）,作用,1. 抗菌谱：,抗菌谱广，对多数G,+,菌及G,-,菌都有抑制作用。,（1）G,+,菌：溶血性链球菌，肺炎球菌。,（2）G,-,菌： 脑膜炎球菌，淋球菌，鼠疫杆菌，流感杆菌。,（3）痢疾杆菌，大肠杆菌，变形杆菌，沙眼衣原体，放线菌，疟原虫等也有效。,（4）SML（磺胺脒隆），SDAg,对,铜绿假单胞菌,有效。,【抗菌机制】,二氢蝶啶,L谷氨酸,二氢叶酸,二氢叶酸合成酶,四氢叶酸,二氢叶酸还原酶,磺胺类,(-),TMP,(-),PABA(对氨苯甲酸),(人及动物),外源性叶酸,叶酸还原酶,抑制二氢叶酸合成酶阻止二氢叶酸合成影响细菌核酸合成。,抗菌特点,1.为慢效抑制剂,2. 首次加倍,必须足量足程,3.易受脓液坏死组织或普鲁卡因代谢产物PABA的影响,使磺胺药效下降,故在局部感染应清创排脓,且不应与普鲁卡因合用.,4.哺乳动物可利用外原性叶酸,故对人 毒性小.,抗药性,较易产生,磺胺药之间有交叉抗药性,产生机制是与细菌改变代谢途径有关.,临床应用及制剂的选择,1.流脑,首选SD、,重者加青霉素或氯霉素静滴,2.泌尿道感染,:,SIZ,SMZ+TMP,3.呼吸道感染,:,SD,SMZ+TMP,4.,鼠疫:SD+链霉素,5.,伤寒：SMZ+TMP(复方新诺明),6、肠道感染 溃疡性结肠炎：SASP 肠炎、菌痢：SMZ+TMP 伤寒：SMZ+TMP,7、局部外用的磺胺类,SD-Ag对绿脓杆菌作用强,具有收敛和促进创面愈合作用,刺激小,SML(甲磺米隆)不受PABA脓液影响，除有杀菌作用外并能促进上皮组织生长。不良反应有疼痛和烧灼感。,SA（磺胺醋酰）中性,刺激性小,穿透力强,（1）、局部软组织或创面感染(如烧伤)：,（2）、眼部疾患(沙眼、结膜炎),不良反应,1.肾脏损害,表现：结晶尿、血尿、管形尿，,以SD常见,机制：其,乙酰化物在尿中溶解度小，,易形成结晶，损害肾脏,预防：查尿常规；,服等量NaHCO3；多饮水,3、血液系统损害,表现：红细胞、粒细胞、血小板减少,机制：抑制造血系统FH,4,合成,预防：查血常规；及时停药，,6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者慎用,2、过敏反应：,皮疹、药热、血管神经性水肿及剥脱性皮炎、光敏性皮炎等，尤其服用长效类更易发生。,4.中枢反应,5、其他：核黄疸症,表现：新生儿致死性脑核黄疸症,机制：与胆红素竞争结合血浆蛋白，游离胆红素增多，进入脑中胆红素增多,预防：新生儿、婴幼儿、孕妇禁用,甲氧苄啶（TMP）,1968上市,特点,抗菌谱：与磺胺相似，较广,机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺合用协同增效（SD+TMP，SMZ+TMP）,【抗菌机制】,二氢蝶啶,L谷氨酸,二氢叶酸,二氢叶酸合成酶,四氢叶酸,二氢叶酸还原酶,磺胺类,(-),TMP,(-),PABA(对氨苯甲酸),(人及动物),外源性叶酸,叶酸还原酶,抑制二氢叶酸还原酶使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸影响细菌核酸合成。,临床应用,不良反应,常与SMZ和SD合用治疗,呼吸道,、,泌尿道,、,肠道感染,，以及,脑膜炎,、,败血症,、,伤寒,、,副伤寒,长期应用因抑制叶代谢，,可引起粒细胞性减少、,巨幼红细胞性贫血，,可用,甲酰四氢叶酸,防治.,病例,患者，女，肥胖，主诉发热，腹痛、头疼、食欲减退、便秘1周，胸部皮疹一天，患者,10,天前从印度访亲回来。体征：体温,39,，心率60,次/,min，,胸部有斑丘疹，脾肿大。临床症状和实验室检查符合伤寒的诊断。使用14天复方新诺明后病情缓解。,问题：,为什么用复方新诺明治疗伤寒？复方新诺明作用机制是什么？,用于,:口腔、腹腔、女性生殖器、,下呼吸道、骨和关节等部位感染,甲硝唑（灭滴灵）,1.,抗厌氧菌:尤对脆弱类杆菌敏感,HP,假膜性肠炎,2.抗阿米巴：,直接杀灭,阿米巴大滋养体,治疗,急性阿米巴痢疾和,肠外阿米巴,最好,.,人口感染包囊,脱囊而出,小滋养体,随宿主肠内容下移,排包囊者,侵入肠壁,大滋养体,阿米巴痢疾,血、肝,肠外阿米巴,肠腔内,甲硝唑,3.抗滴虫,PO 出现于阴道分泌物、精液中,通常一剂2g; 不能耐受者,250mg tid 7d,4.抗贾第鞭毛虫：,目前最有效药物.,成人250 mg,儿童1015mg,tid,不良反应,1、胃肠反应,2、神经系统反应,3、干扰乙醛代谢：,服药期间禁止饮酒,。,4、致畸、致癌：,妊娠早期禁用。,5、其他：,过敏、口腔金属味,固定性药疹,过敏反应,二、硝基呋喃类,呋喃妥因,(呋喃坦啶),呋喃唑酮,(痢特灵),尿中浓度高,血中浓度低,仅适用于泌尿道感染,（急性肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、尿道炎等）,口服吸收少,肠内浓度高,主要,用于肠炎及菌痢,也用于治疗,消化性溃疡,思考题：,喹诺酮类抗菌药的药理作用、临床用途、不良反应、注意事项是什么？,结合所学的内容谈谈为何喹诺酮类抗菌药不能用于儿童？,分析临床上为何常将SMZ和TMP合用？,药 理 学, ,5,2,1,Thank you!,5,