治疗性肺灌洗术的临床应用

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,治疗性肺灌洗术的临床应用进展,前 言,肺部疾病多数是由于支气管和肺泡内过多的分泌物潴留所致，是因为长期在工作或生活环境中吸入有害物质或是因为异常的代谢性物质沉积在肺泡内所致，表现以痰栓阻塞为主的感染性支气管肺炎、粘液粘稠症、吸入性肺炎、多种无机粉尘所致的尘肺,(pneumoconiosis),及其他的肺内粉尘沉着症、肺泡蛋白沉积症,(pulmonary alveolar proteinosis,，,PAP),等。,肺灌洗术,(Lung lavage,，,LL),是通过纤维支气管镜或双腔支气管导管洗出肺内的特异性物质,(,分泌物、粉尘等,),来诊治肺部疾病的一种方法。,根据灌洗范围、灌洗量和方法的不同，可分为小容量支气管肺泡灌洗术,(BronchoalveolarLavage,，,BAL),和大容量全肺灌洗术,(whole lung lavage,，,WLL),。现就治疗性肺灌洗术的历史、方法、主要操作技术、安全性及其临床应用作一概述。,一、历史,BAL,已有近百年的历史。近,40,多年来，由于纤维支气管镜的发明及胸科麻醉技术的发展，使这一技术得到了广泛的应用，应用,BAL,可以获得肺内细胞和非细胞成分，通过对这些成分的定性定量分析，可以了解肺组织损害程度并对一些疾病作出诊断。,20,世纪,60,70,年代，在麻醉技术得到发展后，,WLL,逐渐完善起来。,1960,年,11,月，美国的,Ramirez,等对,PAP,患者进行“肺段灌洗”来清除肺泡内沉积的异常物质，将一根导管插入气管，每次用,50ml,l00ml,生理盐水灌洗一个肺段，两侧肺灌洗完毕约需住院,2,个月。,一、历史,这种方法住院时间长且患者难以耐受反复多次注入灌洗液引起的剧烈咳嗽，但此方法可以改善患者的症状和肺功能。,1964,年,7,月,11,月，,Ramirez,等开始了,WLL,的临床试验，全身麻醉下应用肝素化或含乙酰半胱氨酸的生理盐水对,4,例,PAP,、,1,例慢性喘息性支气管炎和,1,例难治性细菌性肺炎,(unresolved bacterial pneumonia),进行灌洗，灌洗量多达,3L,。此后，该技术被逐渐改进，如常规使用全麻、增加灌洗容量、仅使用生理盐水、同步胸部叩击及改双肺不同期灌洗为同期灌洗等。,中国煤炭工人北戴河疗养院于,2014-3-13,宣布,WLL,达到,1,万例。我院是八十年代开始研究小容量肺灌洗治疗尘肺病，到,2015,年已经完成,3,万多,人次,BAL,；,WLL,是,2014,年开展，到,2015,年底做了,18,人次。,二、方 法,BAL,一般用于诊断性标本采集，但也可用于治疗。,BAL,多在纤维支气管镜下进行，每次缓慢注入灌洗液,30ml-50ml,，以,50mmHg-100mmHg(1mmHg=0.133kpa),的负压吸引回收，诊断性灌洗量一般不超过,300ml,，通常回收率可达,40,60,。治疗性,BAL,可在局麻或全麻下进行。,Chesnutt,等在全麻下用纤维支气管镜通过气管导管对,4,例特发性,PAP,患者进行连续性肺段灌洗，每次分段灌洗时，注入,50ml,加温至,生理盐水，并通过支气管镜回收，只要患者耐受或灌洗液变清，每侧肺段灌洗,7,至,10,次。整个过程灌入量：平均,2,4.2L),，肺内残留平均,1.9L),。,Cheng,等,在鼻导管吸氧下，经鼻将纤维支气管镜插入并将其前端嵌入段或叶支气管，对,3,例,PAP,患者进行治疗，通过纤维支气管镜孔道每次用注射器注入加温的,50ml,液体，灌洗量约,2L,，肺内残留液体约,lL,。,二、方法,WLL,主要用于治疗,。,WLL,采用,Ramirez,等创用的方法进行，现在应用的,WLL,技术都是在此基础上进行安全性和有效性方面的一种改良。以往两肺灌洗要间隔,2,天以上，但当前两肺灌洗之间间隔可缩短为,1,小时，这种方法的改进不仅可以减轻病人的痛苦，而且提高了效率，节约了成本和费用。现已广为采用。,三、主要操作技术:BAL,一般肺的中叶或舌叶是诊断性,BAL,采集样本的标准部位，这些部位灌洗后回收的液体和细胞大约比下叶多,20,。研究表明，大多数弥漫性肺间质性疾病一个部位的灌洗可以提供足够的临床信息，从该部位获得的结果应能代表整个肺部。在局限性病变的病人中，建议参考胸片等来选择,BAL,的最佳部位。,Chesnutt,等和,Cheng,等在应用治疗性,BAL,时，通过高分辨,CT(HRCT),来确定病变部位，并对上叶或下叶病变所在部位进行针对性灌洗。选用施行,BAL,的液体必须是不含致热原的无菌生理盐水氯化钠浓液，适用于静脉注射,),。灌洗液应当加温至接近体温,),，因为这一温度可减少咳嗽和支气管痉挛，减少对肺功能的损伤，而且，与应用室温灌洗液比较，加温的方法能获得较多的回收液并增加,BAL,的细胞数量。一般诊断性,BAL,每侧肺段或亚段灌洗量通常在,l00ml,300ml,。治疗性,BAL,时灌洗量最多可达,3L,4L,。,Sivitanidis,等建议病情较严重的患者灌洗液应使用加温至,37,的林格氏,(Ringers),液。,三、主要操作技术,:BAL,此外，灌洗时也有加入一定量药物的报告，如对,PAP,灌洗治疗时用含,ml,肝素的盐水溶液或者含,ml,肝素乙酰半胱氨酸盐水溶液；尘肺治疗时灌洗液可选用含克矽平的生理盐水溶液。因肺内残留一定量的灌洗液，肺内克矽平的量也可达到一定程度，故采用,BAL,临床治疗尘肺的同时，也能起到药物治疗的效果。但疗效究竟如何，有待进一步观察。灌洗液加药物时，需要严格控制药物量，根据肺内残余量来推算给药浓度，防止药物在肺内的毒副作用。,三、主要操作技术:WLL,WLL,在临床方面改善了患者的生活质量并提高了生存率，但是，,WLL,在技术上是有难度的，需要富有经验的麻醉科医师，在手术室全麻下放置双腔气管内导管，分隔两肺。双侧肺至少纯氧通气,20,分钟以排除肺泡腔中的氮气。随后在呼气末分隔等待灌洗的一侧肺，经密闭系统向灌洗侧肺灌入加温的,(36.0-37.0),中性无菌生理盐水，其灌入速度和非灌洗侧肺氧,气吸收的速度,(,约,l00mlminl),相一致，直至达到估计的功能残气量，此时该侧肺内气体完全消失，充满生理盐水。,三、主要操作技术:WLL,在不超过,50cmH,2,0,压力作用下灌入,500ml,1200ml,的生理盐水，然后通过密闭系统引流入量筒。仔细控制灌入的生理盐水温度、容量，并保持体液平衡。重复灌洗直至引流出的灌洗液变纯清。,WLL,治疗尘肺时，灌洗量单侧肺一般为,15L,22L,，而用于,PAP,治疗时灌洗量单侧肺为,25L,40 L,，最高单侧肺灌洗量有达,45L,60L,的报告,(,又称高容量灌洗，,highvolumelavage),。,三、主要操作技术,:WLL,灌洗结束后，进行纯氧通气，引流和吸引出残留的生理盐水。术后病人转移至苏醒单元，待残余的神经肌肉阻滞剂作用消失，患者清醒后拔管，随后病人被转送回病房监护。近来，在同一治疗时间段内实施双侧同期,WLL,成为可能。灌洗技术是相同的，所不同的是在灌洗侧肺灌洗结束时，需要对病人刚灌洗完的单侧肺的肺能否耐受继续灌洗另一侧肺做出评估。如能耐受则按上述方法对肺分隔灌洗。,三、主要操作技术:WLL,一些医疗中心在灌洗过程中应用人工胸部叩击和体位引流的方法改进肺内异常物质的排除。一项随机的研究表明，接受人工胸部叩击的患者与那些接受机械装置叩击或者未叩击的患者比较，回收灌洗液的光密度值更高。,Perez,和,Rogersu,则对,5,例患者六次高容量,WLL,分为,3,期：第,l,期为被动引流期，表示仰卧位开始灌洗时液体的灌入和排出直到引流液变清的过程；第,2,期为辅助清除期，表示经过有力的人工胸部叩击直到液体再次变清，在灌入和引流时均用叩击，但在灌洗液排出时更为有力；第,3,期为体位清除期，病人被置于俯卧位，在灌洗和引流时连续胸部叩击直至液体变清。研究结果表明：第,2,期和第,3,期清除的物质增加分别与第,1,期对比有显著的统计学意义,(,第,2,期，；第,3,期，,P=0.012),。说明人工胸部叩击和体位改变可促进肺部异常物质的清除。,四、安全性: BAL,BAL,是一项安全的技术。可能会发生较轻微的不良反应，包括灌洗时咳嗽，术后数小时发热和寒颤，术后,24,小时灌洗肺段可见暂时性肺泡浸润，肺功能参数如潮气量,(VC),、第一秒用力肺活量,(FEV1),和动脉氧分压,(Pa0,2,),短暂性降低。伴有肺部疾病的患者生理盐水灌洗后比健康志愿者更易发生不良反应。大多数己报告的不良反应与内窥镜技术、灌洗肺区的部位和范围、灌洗液容量和温度密切相关。,四、安全性: BAL,四、安全性: WLL,WLL,的主要不良反应是低氧血症,，,可通过纯氧机械通气来纠正。,在灌洗期由于气道压力的增加及血液向对侧通气肺分流，动脉氧分压发生变化，导致死腔肺气道压力下降，灌洗侧肺肺泡血液分流，因而,PaO,2,降低。血液动力学改变常发生在往单肺通气时，但大多数病例有创监护并无必要。,Janfen,等对,2,例严重,PAP,患者，呼吸空气静息状态下,PaO,2,分别为,44mmHg,和,57mmHg,，在高压氧舱内,2,个绝对大气压,(atmosphere absolute,。,ATA),下进行,WLL,，患者的,PaO,2,升至,548.7 mmHg,650mmHg,。作者认为,高压氧,条件下，在控制好大气压和操作时间的前提下该方法是安全有效的并有利于增加灌洗液量。,Cohen,等,2,例,报告了应用静脉一静脉,体外膜氧,(,extracorporeal membrane oxygenation,，,ECMO),下,WLL,治疗一例,53,岁女性,PAP,患者，静息状态呼吸空气,PaO,2,为,30 mmHg,，,WLL,完成后，,ECMO,即中止，此时,PaO,2,为,65 mmHg(FiO,2,0.8),术后,2,小时,PaO,2,为,80 mmHg(FiO,2,：,0,6),，,16,小时后,Pa0,2,为,87mmHg(Fi0,2,:0.4),。,四、安全性: WLL,应用这类支持性方法使伴有严重低氧血症的病人能够耐受,WLL,，同样，此,类方法的应用也无疑会增加病人的费用或引起相关的并发症。,WLL,的重大风险与正确放置双腔支气管内导管相关，灌洗液溢漏到通气侧肺是主要的风险。灌洗前和灌洗中有经验地放置双腔导管并检查有无溢漏是基本的安全措施。大量液体灌入时可能发生气压伤。其他的并发症包括胸腔积液、液气胸和外科性肺气肿。,Chesnutt,等对一例严重低氧血症的,PAP,病人实施,WLL,时，用常温生理盐水进行灌洗，第一次灌洗时发生严重的,心律失常,，术中发现血钾离子从术前的,L,降至,L,，疑为低血钾所致。但在第二次灌洗时改用林格氏液，仍出现严重心律失常，将林格氏液加温至,37.0,心律失常未见出现，表明此不良反应与灌洗液的温度相关。故作者建议对重症病人宜用加温的林格氏液，以免发生心律失常等不良反应。,五、临床应用： 肺泡蛋白沉积症,(PAP),PAP是一种少见的病因不明的肺部疾病，其特征为肺泡腔内充满了大景过碘酸雪夫(periodic acid-Schiff，PAS)反应阳性的富含人最脂质的蛋白样物质，从而影响气体交换，导致进行性呼吸困难和低氧血症。据估计其发病率为每百万人口例，流行病学调查为每百万人例。,五、临床应用： 肺泡蛋白沉积症,(PAP),当前,PAP,的标准治疗仍是符合,Ramirez,首次描述的在全麻下手术室中用双腔支气管导管的治疗性,WLL(,既可以是每次单侧肺，也可以是一次全麻下双侧同期,WLL),。虽然通过生理盐水溶液的重复冲洗来物理性移除磷脂蛋白样物质是,WLL,良好疗效的机制，但另外可能的机理也包括抗,粒,-,巨噬细胞集落刺激因子,(granulocytemacrophage colony stimulating factor,，,GMCSF),抗体和对效应细胞如肺泡巨噬细胞或者,II,型肺泡上皮细胞可能产生的免疫效应物质的清除。,五、临床应用： 肺泡蛋白沉积症,(PAP),效仿先前,PAP,患者中,GM-CSF,的研究，用,GM-CSF,在大鼠中成功建立了,PAP,实验模型，这使得一些研究者将治疗性,WLL,的传统方法谓之“权宜”,(stop-gap),治疗，而细胞因子调节可能有效，并使结果发生改变。但迄今为止,GMCSF,的成功率远不能替代,WLL,作为治疗的选择。应用,GMCSF,治疗方法约,50,-70,的病人在生理学、放射学和症状的改善取得了显著的疗效，但也表明较大比例的病人未获得好处。除失败率外，每天注射的不方便、昂贵的费用以及该治疗方法的安全性都得慎重考虑。此外，长期使用,GMCSF,的潜在毒性仍不清楚。,GM-CSF,在,PAP,的治疗作用还未完全确立，或许在,WLL,应用失败或不能施行该方法时可作为,WLL,的一项有价值的补充。,五、临床应用： 肺泡蛋白沉积症,(PAP,）,Beccaria,等对,21,例获得性,PAP,患者中的,16,例实施,wLL,术并连续观察,5,年肺功能参数，超过,70,的,PAP,病人未复发达,7,年。,由于有效清理了肺泡腔，肺功能指标在,WLL,术后即刻几乎全部改善。但有趣的是观察中位数,5,年，肺一氧化碳弥散容量,(DLCO),的恢复不够充分,(75,19,预计值,),且有残气交换异常,(,肺泡动脉氧压力差：,27l ImmHg),和运动受限。,DLCO,的改善需在灌洗术后,6,个月才观察到，慢于肺容量和气体交换的好转。且与肺容量康复不同的是几乎所有病人,DLCO,的康复在随访结束时都是不完全的。,五、临床应用： 肺泡蛋白沉积症,(PAP,）,Seymour,和,Presneill,的回顾性研究表明,WLL,术后，,Pa02,、肺泡动脉氧分压差和肺功能、,VC,、,DLCO),明显改善，且其同样可改善,PAP,患者的生存率，,146,例接受治疗性灌洗的患者,5,年平均生存率,(,标准差,),为,94,2,，而未灌洗的为,85,5,(P=0,04),。对,PAP,的治疗应当期待对经纤维支气管镜多叶灌洗与分隔全肺灌洗相对疗效的进一步阐述研究，直至有更确切的方法来调节,GM-CSF,和抗,GM-CSF,抗体的平衡。,研究表明治疗性,BAL(,或,WLL),对,PAP,的重症患者是一项非常有效的对症治疗措施。,五、临床应用：尘肺,尘肺是我国法定职业病中发病最多的一种职业性疾病。因在职业活动中长期吸入生产性粉尘并在肺内潴留而引起的以肺组织弥漫性纤维化为主的全身性疾病。目前尘肺发病机制尚未完全阐明，但普遍认为吞尘肺巨噬细胞,(pulmonary alveolar macrophage,，,PAM),在尘肺的发病过程中起关键作用。含游离二氧化硅,(Si0,2,),粉尘沉积肺泡腔内会致,PAM,不断地吞噬裂解，细胞破裂又会使多种炎性介质及致纤维化因子释放，导致肺部胶原纤维异常增生，引起渐进性、不可逆性肺部病变。,五、临床应用：尘肺,早期如能清除尘肺患者肺内的粉尘和部分,PAM,，可能有利于抑制病变的进展。,Mason,等于,1982,年首次报告用,WLL,治疗,1,例混合性尘肺患者，右肺灌洗,9,次，每次用生理盐水，另一日灌洗左肺，共灌洗,7,次，每次，回收液细胞分类,95,为巨噬细胞，总数为,310,10,，偏振光镜检平均每个巨噬细胞含,9,个双折光的,Si0,2,颗粒，洗出液中无机物干重约,25g,，其中,Si0,2,含量约,135mg,。术后患者胸片和肺功能未见明显变化，但呼吸困难等症状立即得到改善。,五、临床应用：尘肺,国内谈光新教授于,1986,年首先开始双肺分期单侧,WLL,治疗尘肺的研究，并于,1991,年始开展双肺同期,WLL,。陈志远等报告自,1991,年至,2004,年底，共完成,1987,例,2490,例次,WLL,术治疗尘肺病，一侧肺清除吞尘,PAM10,7,10,9,个；清除粉尘,3000mg-,一,5000mg,，游离,Si0,2,70mg-200mg,。,100,例患者,WLL,术后第,10,天，胸闷、胸痛、气短好转率达,85,以上，,3,年疗效持续巩固。,45,例,3,年随访情况表明，体力明显增加,32,例,),，治疗前后体重平均增加，感冒、上呼吸道感染次数减少。术前,18,例异常的,FVC,、,Mvv,、,FEV1.0%,、,DLCO,异常组,2,3,年、,4,5,年组普遍增高,(P0.01),。胸片病变进展、明显进展率治疗组为明显低于对照组,43,3,(P0.01),：稳定率治疗组为高于对照组,(P0.05),。,五、临床应用：尘肺,张幸等对42名男性煤工尘肺用含浓度克矽平溶液WLL治疗，并分层配对观察，快型尘肺平均每例粉尘洗出量为，明显高于慢型尘肺(386.2mg)，差异有显著性。但治疗后2年、6年的肺通气功能、胸片稳定和进展率比较，治疗组和对照组无显著性差异。,五、临床应用：尘肺,WLL,治疗尘肺的可能机制包括清除肺泡腔及细支气管内的沉积粉尘、吞尘,PAM,及其产生的炎症介质、致纤维化因子。陈志远等用矽肺大鼠模型，采用肺间质封闭,(pulmonary interstitumblockade,，,PIB),技术，定量研究,WLL,肺间质内容物的排出。结果显示：非封闭组,WLL,的,PAM,排出量为封闭组的倍,(P0.01),，灰粉及游离,SiO,2,排出量是封闭组的倍和倍,(P0.01),。证实,WLL,不仅能排出肺泡内残存的粉尘及吞尘,PAM,，尚能排出肺间质内沉积的未被包裹的粉尘及,PAM,。,五、临床应用：尘肺,这些研究结果说明,WLL,确能清除尘肺患者肺内的粉尘和部分,PAM,，改善症状、肺功能、血气及影像学的异常，规范化的,WLL,方法，是治疗尘肺病的一种安全有效的实用技术，适用于各期尘肺病的治疗，尤以观察对象和壹期为最佳。但远期疗效观察的病例数仍较少，疗效也并不一致，尚需要进行大样本配对资料的多中心前瞻性随机对照研究及长期随访来证实。,五、临床应用：其他肺部疾病,难治性支气管,-,肺感染,常发生于有严重基础疾病的患者，如,COPD,、支气管哮喘、支气管扩张、肺间质纤维化、尘肺等。流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌是最易引起难治性支气管,-,肺感染的致病菌。李勋光等对,56,例急性肺脓肿随机分成治疗组和对照组，治疗组每隔,5,天应用,BAL,对病变部位灌洗治疗，局部加用药物，,4,周后治疗组体温恢复正常、咳嗽咳痰消失及空洞闭合率均显著低于对照组,(P0.01),。治疗组平均治疗时间为天，对照组为天，差异有显著性,(P25mmHg(3.33kPa),；肺通气、弥散功能均较疗前明显改善。,应用,BAL,和,WLL,治疗难治性支气管肺感染，能彻底清除潴留于患者气道内的痰液、痰栓及细菌毒性代谢产物，畅通气道，改善气道内环境有明显的作用。,五、临床应用：其他肺部疾病,Nicholson,等报告一,尼曼,-,匹克,(Niemann-Pick),病,B,型病例，因严重冠脉病变行搭桥术，术中对左下叶肺组织的开放活检经组织化学证实，并伴广泛的内源性脂质性肺炎，静息状态呼吸空气时有明显的低氧血症，,Pa0,2,为。应用,WLL,间隔,2,周治疗，术后,HRCT,示肺部阴影明显吸收，运动耐量明显增加，呼吸室内空气,PaO,2,升至。,故认为,WLL,术也可作为尼曼,-,匹克病侵及肺部时的一种可行的治疗方法。,五、临床应用：其他肺部疾病,张映铭等对,4,例确诊的,难治性职业性哮喘,行双肺分期,WLL,术，每侧肺灌洗,8L,15L,，间隔,7,10,天灌洗另一侧肺，术后次日全部患者感胸闷、气喘等症状缓解。,3,例随访平均,27,个月，均已恢复轻、中度体力劳动。,推测,WLL,术可以清洗出职业性哮喘患者肺内残存的致敏原或持续存在肺内已致敏或活化的炎性细胞、细胞因子和炎症介质。,六、小结,治疗性肺灌洗术作为一项临床技术，随着麻醉及插管技术、机械通气及监护技术、内窥镜技术、体外膜肺氧合（,ECMO,）及呼吸生理学研究的进展，越来越多地被临床广泛采用。当前应用,BAL,或,WLL,治疗,PAP,、尘肺等肺部疾病的研究还是缺乏大样本、多中心的前瞻性随机对照研究，如何减少术中对肺组织和结构的损伤、减少术中低氧血症的出现、促进残留液体的吸收及利于肺泡表面活性物质的再生等有待于进一步的探索。选择好改善低氧血症的辅助手段并合理加用药物等方面也有重要的应用价值，值得深入研究。,LOREM IPSUM DOLOR,谢 谢,