慢性乙型肝炎防治指南课件

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,慢性乙型肝炎防治指南解读,内容,病原学,流行病学,自然史,预防,临床诊断,乙肝相关检测,治疗,随访,乙型肝炎病毒,(HBV),属嗜肝,DNA,病毒科 ，基因组长约，为部分双链环状,DNA,。,HBV,侵入肝细胞后，部分双链环状,HBV DNA,在细胞核内以负链,DNA,为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成,共价闭合环状,DNA (cccDNA);,然后以,cccDNA,为模板，转录成几种不同长度的,mRNA,，分别作为前基因组,RNA,和编码,HBV,的各种抗原。,cccDNA,半寿,(,衰,),期较长，很难从体内彻底清除（乙肝病毒顽固性的原因）。,病原学,病毒的复制,乙肝病毒,DNA,复制示意图,HBV,已发现有,A,I 9,个基因型，在我国以,C,型和,B,型,为主。,HBV,基因型和疾病进展和,干扰素,治疗效果有关。,与,C,基因型感染者相比，,B,基因型,感染者对干扰素,治疗的,应答,率高，较早出现,HBeAg,血清学转换,，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌。,病原学,-,基因型,HBV,的抵抗力较强，但,6510 h,、煮沸,10 min,或高压蒸气均可灭活,HBV,。含氯制剂、环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏等也有较好的灭活效果。,病原学,病毒的灭活,流行病学,HBV,感染呈世界性流行，但不同地区差异很大。据世界卫生组织报道，全球约,20,亿人曾感染过,HBV,，其中亿人为慢性,HBV,感染者，每年约有,100,万人死于,HBV,感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝癌 。,2006,年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国,1,59,岁一般人群,HBsAg,携带率为,7.18%,，,5,岁以下儿童的,HBsAg,仅为,0.96%,。据此推算，我国现有的慢性,HBV,感染者约,9300,万人，其中慢性乙型肝炎患者约,2000,万例。,流行病学,HBV,是,血源传播性疾病,，主要,经血,(,如不安全注射等,),、,母婴及性接触传播,。,由于对献血员实施严格的,HBsAg,筛查，经输血或血液制品引起的,HBV,感染已较少发生。,经破损的,皮肤,粘膜传播，主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和,手术,，不安全注射特别是注射毒品等,;,其他如修足、纹身、扎,耳,环孔、医务人员工作中的意外暴,露,、共用剃须刀和,牙,刷等也可传播。,流行病学,传播途径,母婴传播主要发生在,围生,(,产,),期,，多为在,分娩,时接触,HBV,阳性母亲的血液和体液传播，随着,乙肝疫苗,联合,乙型肝炎免疫球蛋白,的应用，母婴传播已大为减少。,与,HBV,阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染,HBV,的危险性增高。,HBV,不经呼吸道和消化道传播，因此日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作,(,包括共用计算机等办公用品,),、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染,HBV,。,流行病学,传播途径,感染时的年龄,是影响慢性化的最主要因素,在,围生,(,产,),期和婴幼儿时期,感染,HBV,者中，分别有,90%,和,25%,30%,将发展成慢性感染，而,5,岁以后感染者仅有,5,10%,发展为慢性感染。,婴,幼儿期,HBV,感染的自然史一般可人为地划分为,4,个期，即,免疫,耐受期,、,免疫清除期,、,非活动或低,(,非,),复制期,和,再活动期,。,自然史,免疫耐受期,1.,血清,HBsAg,和,HBeAg,阳性。,2.HBV DNA,载量高,(,常常, 106IU/mL,，相当于,107,拷贝,/mL),正常,4.,肝组织学无明显异常或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。,5.,可维持数年甚至数十年。,自然史,免疫清除期（重点）,1.,血清,HBV DNA,滴度, 2000IU/mL(,相当于,104,拷贝,/mL),。,2.,伴有,ALT,持续或间歇升高,3.,肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展，部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。,自然史,非活动或低,(,非,),复制期,阴性、抗,-HBe,阳性。,2.HBV DNA,持续低于,2000 IU/mL(,相当于,104,拷贝,/mL),或检测不出,(PCR,法,),水平正常。,4.,肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。,这是,HBV,感染获得免疫控制的结果，大部分此期患者发生肝硬化和,HCC,的风险大大减少，在一些持续,HBV DNA,转阴数年的患者，自发性,HBsAg,血清学转换率为,1,3%/,年。,自然史,再活动期,部分处于非活动期的患者可能出现,1,次或数次的肝炎发作。,1.,多数表现为,HBeAg,阴性、抗,-HBe,阳性,(,部分是由于前,C,区与,/,或,BCP,变异所导致,HBeAg,表达水平低下或不表达,),。,2.,仍有,HBV DNA,活动性复制；（,e,抗原与,HBV DNA,的不一致性,）,持续或反复异常。,成为,HBeAg,阴性慢性乙型肝炎（小三阳），这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和,HCC,。,自然史,并不是所有感染,HBV,者都经过以上四个期，新生儿时期感染,HBV,，仅少数,(,约,5%),可自发清除,HBV,，而多数有较长的免疫耐受期，然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染,HBV,，多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期（,急性起病,），他们中的大部分可自发清除,HBV(,约,90%,95%),，少数,(,约,5%,10%),发展为,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎。,自然史,预防,1992,、,2006,年,HBsAg,阳性率年龄分布,1992,、,2006,年,全国乙型肝炎血清流行病学调查,1,5,10,15,20,30,40,50,0,2,4,6,8,10,12,HBsAg,阳性率,(%),1992,9.7,10.2,11.3,9.6,11.5,年龄,(,岁,),1.0,1.4,3.2,5.4,2006,8.2,8.1,8.3,8.0,9.9,9.3,7.6,乙肝疫苗接种普遍开展后青少年的,HBsAg,阳性率显著下降,进行筛查、免疫接种和其它预防措施后急性乙肝发病率下降的情况,Wexler DL. Hepatitis B and refugees: a clinical perspective.,2002. Accessed August 19, 2005.,接种乙型肝炎疫苗是预防,HBV,感染的最有效方法。我国卫生部于,1992,年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理，对所有新生儿接种乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接种费用需由家长支付；自,2002,年起正式纳入计划免疫，对所有新生儿免费接种乙型肝炎疫苗，但需支付接种费；自,2005,年,6,月,1,日起改为全部免费。,预防,疫苗预防（一）,乙型肝炎疫苗的接种对象主要是,新生儿,，其次为婴幼儿，,15,岁以下未免疫人群和,高危人群,，如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、,HBsAg,阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等。,预防,疫苗预防（二）,对,HBsAg,阳性母亲,的新生儿，应在出生后,24 h,内,尽早注射,乙型肝炎免疫球蛋白,(,HBIG,),，最好在出生后,12 h,内,，剂量应,100 IU,，同时接种,乙型肝炎疫苗,，可显著提高阻断母婴传播的效果。新生儿在出生,12 h,内注射,HBIG,和乙型肝炎疫苗后，可接受,HBsAg,阳性母亲的哺乳。,预防,疫苗预防（三）,乙型肝炎疫苗全程接种共,3,针,，按照,0,、,1,、,6,个月程序，即接种第,1,针疫苗后，间隔,1,及,6,个月注射第,2,及第,3,针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后,24 h,内接种。,预防,疫苗预防（四）,对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量,(,如,60g),和针次,;,对,3,针免疫程序无应答者可再接种,3,针，并于第,2,次接种,3,针乙型肝炎疫苗后,1,2,个月检测血清中抗,-HBs,，如仍无应答，可接种一针,60g,重组酵母乙型肝炎疫苗,。,接种乙型肝炎疫苗后有,抗体,应答者的保护效果一般至少可持续,12,年，因此，一般人群不需要进行抗,-HBs,监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗,-HBs,监测，如抗,-HBs10 mIU/mL,，可给予加强免疫。,预防,疫苗预防（五）,大力推广安全注射,(,包括,针灸,的针具,),，并严格遵循,医院,感染管理中的标准防护,(Standard Precaution),原则，服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等器具也应严格消毒。注意个人卫生，,不和任何人共用剃须刀和牙具等用品,。,进行正确的性教育，若性伴侣为,HBsAg,阳性者，应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套,;,在性伙伴健康状况不明的情况下，一定要使用安全套以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。,对,HBsAg,阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。,预防,传播途径预防,在意外接触,HBV,感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理：,1,、血清学检测应立即检测,HBV DNA,、,HBsAg,、抗,-HBs,、,HBeAg,、抗,-HBc,、,ALT,和,AST,，并在,3,和,6,个月内复查。,2,、已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗,-HBs 10 mIU/mL,者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗,-HBs 10 mIU/mL,或抗,-HBs,水平不详，应立即注射,HBIG 200400 IU,，并同时在,不同部位,接种一针乙型肝炎疫苗，于,1,和,6,个月后分别接种第,2,和第,3,针乙型肝炎疫苗。,预防,意外暴露,HBV,后预防,在诊断出急性或慢性乙型肝炎时，应按规定向当地疾病预防控制中心报告，并建议对患者的家庭成员进行血清,HBsAg,、抗,-HBc,和抗,-HBs,检测，并对其中的易感者,(,该,3,种标志物均阴性者,),接种乙型肝炎疫苗。,乙型肝炎患者和携带者的传染性高低，主要取决于血液中,HBV DNA,水平,，而与血清,ALT,、,AST,或胆红素水平无关。对慢性,HBV,携带者及,HBsAg,携带者，除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外，可照常工作和学习，但应定期进行医学随访。,预防,对患者和携带者的管理,既往有乙型肝炎病史或,HBsAg,阳性超过,6,个月，现,HBsAg,和,(,或,)HBV DNA,仍为阳性者，可诊断为,慢性,HBV,感染,。根据,HBV,感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性,HBV,感染分为：,(,一,),慢性乙型肝炎,(,二,),乙型肝炎肝硬化,(,三,),携带者,(,四,),隐匿性慢性乙型肝炎,临床诊断,1,、,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎 血清,HBsAg,、,HBeAg,阳性、抗,-HBe,阴性，,HBV DNA,阳性，,ALT,持续或反复升高，或,肝组织学检查,有肝炎病变,。（大三阳）,2,、,HBeAg,阴性慢性乙型肝炎 血清,HBsAg,阳性，,HBeAg,持续阴性，抗,-HBe,阳性或阴性，,HBV DNA,阳性，,ALT,持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变,。（小三阳）,根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度（传染病学分类）。,(,一,),慢性乙型肝炎,1,、,代偿期肝硬化,一般属,Child-Pugh A,级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症,(,如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张,),证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。,2,、,失代偿期肝硬化,一般属,Child-Pugh B,、,C,级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。,(,二,),乙型肝炎肝硬化,1,、,慢性,HBV,携带者,多为处于免疫耐受期的,HBsAg,、,HBeAg,和,HBV DNA,阳性者，,1,年内连续随访,3,次以上均显示,血清,ALT,和,AST,在正常范围,，肝组织学检查无明显异常。（一般大三阳、有病毒复制）,2,、,非活动性,HBsAg,携带者,血清,HBsAg,阳性,、,HBeAg,阴性、抗,-HBe,阳性或阴性，,HBV DNA,低于最低检测限，,1,年内连续随访,3,次以上，,ALT,均在正常范围。肝组织学检查显示：,Knodell,肝炎活动指数,(HAI) 4,或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。,（,HBsAg,阳性无病毒复制,）,(,三,),携带者,1.,血清,HBsAg,阴性,；,2.,但血清和,(,或,),肝组织中,HBV DNA,阳性,；,3.,有慢性乙型肝炎的临床表现（,生化学异常,）。,4.,可有血清,抗,-HBs,、抗,-HBe,和,(,或,),抗,-HBc,阳性,；,5.,但约,20%,隐匿性慢性乙型肝炎患者的,血清学标志均为阴性,。,6.,诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。,(,四,),隐匿性慢性乙型肝炎,过去知道有急性或慢性乙型肝炎病史，或存在,抗,-HBc,抗,-HBs,。,HBsAg,（,-,）,监测不到血清,HBV DNA,血清,ALT,水平正常,(,五,),乙型肝炎被清除（,2009,美国慢性乙肝诊疗指南添加,AASLD,实践指南,）,生化学检查：,HBV,血清学检测,HBV DNA,、基因型和变异检测,实验室检查,1,ALT,和,AST,血清,ALT,和,AST,水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。,2,胆红素,通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素常较高，且呈进行性升高，每天上升,1,倍正常值上限,(ULN),，可,10ULN,；也可出现,酶胆分离,现象。,3,凝血酶原时间,(PT),及,PTA,PT,是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，,PTA,是,PT,计算出来的，对判断疾病进展及预后有较大价值，近期内,PTA,进行性降至,40%,以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，,20%,者提示预后不良。,4,胆碱酯酶,可反映肝脏合成功能，对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。,5,血清白蛋白,反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清,A ,或,G ,，表现为,A,G,比值降低。,6,甲胎蛋白,(AFP),明显升高往往提示,HCC,，可用于监测,HCC,的发生；,AFP,升高也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，可能有助于判断预后。但应注意,AFP,升高的幅度、持续时间、动态变化及其与,ALT,、,AST,的关系，并结合患者的临床表现和,B,超等影像学检查结果进行综合分析。,生化学检查,HBV,血清学标志包括,HBsAg,、,抗,-HBs,、,HBeAg,、,抗,-HBe,、,抗,-HBc,和,抗,-HBc Ig M,、,抗,-HBc Ig G,， ,乙肝五项或七项,。多种检测方法。临床各种检测结果都有，,大三阳,和,小三阳,多见。,HBsAg,阳性,表示,HBV,感染；,抗,-HBs,为保护性抗体，其阳性表示对,HBV,有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；,HBsAg,转阴而抗,-HBs,转阳，称为,HBsAg,血清学转换,；,HBeAg,阳性可作为,HBV,复制和传染性高的指标；,抗,-HBe,阳性表示,HBV,复制水平低,(,但有前,C,区突变者例外,),；,HBeAg,转阴而抗,-HBe,转阳，称为,HBeAg,血清学转换,；,抗,-HBc IgM,阳性提示,HBV,复制，多见于乙型肝炎急性期；,抗,-HBc,总抗体,主要是抗,-HBc IgG,只要感染过,HBV,，无论病毒是否被清除，此抗体均为阳性。,HBV,血清学检测,1,HBV DNA,定性和定量检测 反映病毒复制情况或水平，主要用于慢性,HBV,感染的诊断、血清,HBV DNA,及其水平的监测，以及抗病毒疗效。,2,HBV,基因分型 常用的方法有五种。但目前国内尚无经国家食品药品监督管理局,(SFDA),正式批准的,HBV,基因分型试剂盒。,3,HBV,耐药突变株检测 常用的方法有,5,种。,HBVDNA,、,基因型和变异检测,治疗,慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期,抑制,HBV,，,减轻,肝细胞炎症坏死及肝纤维化，,延缓和减少,肝脏失代偿、肝硬化、,HCC,及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。,（三部曲）,慢性乙型肝炎治疗主要包括,抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗,，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。,治疗的总体目标,干扰素,a,治疗,干扰素是人体受到病毒感染时产生的一种多功能蛋白质（生物学上叫细胞因子）。干扰素与细胞表面的干扰素受体结合是干扰素发挥其生物作用的关键。当有活性的干扰素与干扰素受体结合后，通过激活一系列蛋白质，发挥抗病毒和增强抗病毒免疫的作用。干扰素可以刺激细胞产生多种直接抗病毒蛋白，直接灭活或水解病毒。更重要的是增强抗病毒的免疫功能，达到持久抑制病毒的目的。,干扰素治疗乙型肝炎的机理,干扰素抗病毒示意图,有下列因素者常可取得较好的疗效：,(1),治疗前,ALT,水平较高；,(2),HBV DNA, 2108,拷贝,/ml,；, 4107IU/mL (3),女性；,(4),病程短；,(5),非母婴传播；,(6),肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；,(7),对治疗的依从性好；,(8),无,HCV,、,HDV,或,HIV,合并感染；,(9),HBV,基因,A,型,；,(10),治疗,12,或,24,周时，血清,HBVDNA,不能检出。 其中治疗前,ALT,、,HBV DNA,水平和,HBV,基因型，是预测疗效的重要因素。,有研究表明，在,PEG IFN-,2a,治疗过程中，,定量检测,HBsAg,水平或,HBeAg,水平对治疗应答有较好预测作用。,干扰素抗病毒疗效的预测因素,干扰素的不良反应及其处理,干扰素的主要不良反应包括：,1,流感样症候群,2,一过性外周血细胞减少,3,精神异常,4,自身免疫性疾病,5,其他少见的不良反应,绝对禁忌证,包括：妊娠、精神病史,(,如严重抑郁症,),、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒,/,吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。,相对禁忌证,包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数,1.0 109/L,和,(,或,),血小板计数,51 mmol/L(,特别是以间接胆红素为主者,),干扰素治疗的禁忌证,干扰素抗病毒治疗的优缺点,优点,有限疗程,病毒不产生耐药,HBeAg,和,HBsAg,血清转换率高,。,缺点,价格高,患者耐受性差,针剂不方便,需严密监测,ULN,）,；,（）,-,(,相当于,105,拷贝,/mL),（其中，对于无法进行 ,-,测定的区域或机构，单独以 水平作为判断条件）。而对于未能满足以上全部条件的患者，则予以持续观察。,2015,年,WHO,慢性乙型肝炎病毒感染预防、关怀和治疗指南,抗病毒治疗指证新规定,乙型肝炎防治指南围绕肝纤维化的无创检查给出了推荐建议：在资源有限的情况下，推荐使用天冬氨酸转移酶（）血小板（）比率指数（）作为无创肝纤维化评估的首选检测；在有设备且经济条件允许的情况下，则推荐瞬时弹性成像,fibroscan,或,fibrotest,作为无创肝纤维化评估的首选检测。肝穿刺活组织检查仍是诊断肝硬化的金标准。,无创肝纤维化评估,1、血清HBVDNA水平2000IU/ml；（2）血清ALT水平高于正常上限值（ULN）；（3）肝病严重度：肝活组织检查为中度或中度坏死炎症和（或）用标准计分系统显示为中度纤维化。,符合（1）和（3），即使ALT正常，也可开始治疗。但也可考虑年龄、将健康状况、HCC家族史或肝硬化和肝外表现确定治疗与否。,2、ALT正常的HBeAg阴性患者的治疗：如30以上和（或）有HCC或肝硬化家族史者，可考虑做肝活检，甚至治疗。,2012欧洲慢性乙肝病毒感染管理临床指南抗病毒治疗指证,3、监测到HBVDNA肝硬化代偿期和失代偿期患者，必须考虑治疗，即使ALT正常。,2012欧洲慢性乙肝病毒感染管理临床指南抗病毒治疗指证,乙肝失代偿期肝硬化,患者是指,Child-Pugh,分级为,B,或,C,级以及出现肝性脑病、腹水或食管胃底静脉曲张破裂出血等并发症的肝硬化患者。一般建议失代偿期肝硬化患者只要,HBV DNA,可检出就应进行抗病毒治疗，部分专家建议失代偿期肝硬化患者只要,HBsAg,阳性即可酌情考虑抗病毒治疗。,中国慢乙肝特殊患者抗病毒治疗专家共识：,2015,年更新,1,、,2015WHO,慢性乙型肝炎病毒感染、预防和关怀治疗指南,中明确规定强烈推荐所有符合治疗适应证的成年人、青少年和年龄岁的儿童优先选择高耐药屏障的核苷和核苷酸类药物：替诺福韦酯或恩替卡韦进行抗病毒治疗。,2,、年龄在 岁的儿童推荐使用 恩替卡韦进行抗病毒治疗；不推荐使用低耐药屏障的 ，包括拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定。,一线药物,2015年WHO慢性乙型肝炎病毒感染预防、关怀和治疗指南,2015年WHO慢性乙型肝炎病毒感染预防、关怀和治疗指南,失代偿期肝硬化患者应优先选择强效低耐药的,ETV,（,B1,）或,TDF,（,B1,）单药治疗；也可考虑选择初始联合,LAM,ADV,的方案，但须密切监测患者肾功能等,情况（,B1,）；不建议首选,LAM,（,B2,）、,LdT,（,B2,）与,ADV,（,B2,）等单药用于失代偿期肝硬化患者抗病毒治疗。不建议失代偿期肝硬化患者应用,IFN,进行抗病毒治疗（,B1,）。,失代偿期乙肝肝硬化患者,对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂,(,特别是肾上腺糖皮质激素,),治疗的,HBsAg,阳性者，即使,HBV DNA,阴性和,ALT,正常，也应在,治疗前,2-4,周,开始服用,NAs,，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间,(2008,亚太共识中建议至少,12,周,),。预防用药应选择抑制,HBV DNA,作用迅速的药物，如,ETV,或,TDF,（,B1,）。,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,对于,HBsAg,阴性、抗,-HBc,阳性患者，如需应用强效免疫抑制剂或细胞毒性药物（如抗,-CD20,、抗,-TNF,或大剂量糖皮质激素），可酌情给予,NAs,预防治疗已降低,HBV,再活动风险（,B2,）；也可密切监测患者,HBV DNA,和,HBsAg,，若出现阳性则应及时加用抗病毒治疗（,C2,）。,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,2015,乙型肝炎防治指南提出：若 患者可疑或确诊对、或 中任何一种抗病毒药耐药，均推荐换用；对 耐药的也可考虑换用 。,耐药患者,1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al,恩替卡韦,MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.,LAM,1,ETV,*,5,LdT,2,3,ADV,1,TDF,4,第72周时,HBV DNA 400 copies/mL,的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。,5,6,*,耐药的累积概率,;,初治,HBeAg (+) ; ,初治,HBeAg(-); N/A,无法获得,第,3,年,1.2%,55%,11%,第,4,年,1.2%,71%,18%,第,2,年,1%,0%,46%,3%,25%,第,1,年,1%,0%,23%,0%,5%,第,5,年,80%,29%,1.2%,第,6,年,1.2%,核苷（酸）类药物,6,年耐药率比较,恩替卡韦（,ETV,）,6,年耐药率仅为,1.2%,70,HBV,相关性肾小球肾炎（,HBV-AG,）。,合并慢性肾功能不全。,合并肾脏病患者抗病毒治疗,合并肾脏病患者抗病毒治疗,HBV-AG,HBV-AG,患者中如检出,HBV-DNA,，可考虑应用,ETV,LdT,或,LAM,抗病毒治疗（,C1,），建议慎重选择,ADV,与,TDF,抗病毒治疗（,C2,）,合并肾功能不全,根据患者的肌酐清除率与是否行血液透析或腹膜透析来调整用药间隔和剂量（具体剂量参考相关药品说明书）,。,合并肾脏病患者抗病毒治疗,抗病毒同时其他辅助治疗,肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础，因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展。,甘草酸制剂、水飞蓟素类,等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指标 。,联苯双酯和双环醇等,也可降低血清氨基转移酶特别是,ALT,水平。,抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于,ALT,明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎和保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。,抗炎保肝治疗,有研究表明，经,IFN,或核苷,(,酸,),类似物抗病毒治疗后，肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻，因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。,根据中医学理论和临床经验，肝纤维化和肝硬化属正虚血瘀证范畴，因此，对慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化的治疗，多以益气养阴、活血化瘀为主，兼以养血柔肝或滋补肝肾。据报道，国内多家单位所拟定的多个抗肝纤维化中药方剂均有一定疗效。今后应根据循证医学原理，按照新药临床研究管理规范,(GCP),进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步验证各种中药方剂的抗肝纤维化疗效。,抗纤维化治疗,治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每,2,个月检测,1,次,ALT,、,AST,、血清胆红素,(,必要时,),、,HBV,血清学标志和,HBV DNA,，以后每,36,个月检测,1,次，至少随访,12,个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。,对于持续,ALT,正常且,HBV DNA,阴性者，建议每,6,个月进行,HBV DNA,、,ALT,、,AFP,和,B,超检查。对于,ALT,正常但,HBV DNA,阳性者，建议每,3,个月检测,1,次,HBV DNA,和,ALT,，每,6,个月进行,AFP,和,B,超检查；如有可能，应作肝穿刺检查。,对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是,HCC,高危患者,(,40,岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有,AFP,增高,),，应每,36,个月检测,AFP,和腹部,B,超,(,必要时作,CT,或,MRI),，以早期发现,HCC,。对肝硬化患者还应每,12,年进行胃镜检查或上消化道,X,线造影，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。,患者随访,为什么胆红素在评价肝功能指标中地位显赫？,指标中地位显赫？红素赫？,一、,代谢功能,糖代谢：合成肝糖原。,蛋白质代谢：是人体白蛋白唯一合成器官。,脂肪代谢：脂肪的合成和释放、酮体生成、脂蛋白合成和运输都在肝脏内进行。,维生素代谢：许多维生素，如,A,、,D,、,K,等的合成和储存均与肝脏密切相关。,激素代谢：肝脏参与激素的灭活。,肝功能（主要）,二、,胆汁生成与排泄,：胆红素的合成和排泄，胆汁酸的合成和排泄都由肝脏承担。,三、,解毒作用,：人体有害废物及外来毒物、药物等的代谢都在肝脏解毒。,四、,免疫功能,：肝脏是最大的网状内皮细胞吞噬系统，它能吞噬入侵的各种抗原。,五、,凝血功能,：几乎所有的凝血因子均由肝脏合成。,肝功能,胆红素,白蛋白,丙氨酸转氨酶和或天冬氨酸转氨酶,碱性磷酸酶,-,谷氨酰转移酶,总蛋白,可以说，只有前两者才是肝功能的实际标志物。 其他指标反映的是肝脏或胆道的损伤程度。 另外，这些指标都不是肝脏所特有的，它们的升高也可能见于其他脏器病变。,常规血清肝功能检查包括以下项目,任何原因的肝功能损伤均可引起,AST,和,ALT,升高，一般说来，转氨酶活性越高，诊断肝细胞损伤的特异性越强。但两者不完全呈平行关系。例如重型肝炎时的“胆酶分离”现象。胆红素升高也不一定与肝功能受损程度完全一致，应在排除了梗阻性和溶血性黄疸之后评价更为科学,!,1,、,2010,年更新版,慢性乙型肝炎防治指南,2,、,2005,年国内首个,慢性,乙肝,防治指南,3,、,2015,年世界卫生组织慢性乙型肝炎病毒感染预防、关怀和治疗指南,（土耳其）,4,、,中国慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识：,2015,年更新,5,、,2012EASL,临床指南慢性乙型肝炎病毒感染的管理,6,、,2009,美国慢性乙肝治疗指南,7,、,2012APASL,亚太共识声明：慢性乙型肝炎的治疗,8,、,2012,欧洲肝病学会慢性乙肝病毒感染管理临床应用指南,参考文献,Thank you for attention,！,