本镇静催眠药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十三章,镇静催眠药,（,sedatives,hypnotics,）,中枢神经系统,1,案例 一,2,失眠,insomnia,是指患者自诉的睡眠发生和(或)维持的障碍，致使睡眠短失，,睡眠的质和量不能满足个体的生理需要；加之对失眠所持心态的,影响，导致白日产生瞌睡、萎靡和一系列大脑功能失调症状。,它是除疼痛以外最常见的临床症状,。,据美国调查，估计失眠,人数占人口的3050，我国调查研究显示约为45.4%。,案例 二,3,4,案例 三,5,定 义,镇静催眠药（,sedative-hypnotics,),？,通过抑制中枢神经系统，而达到缓解过度兴奋和引起近似生理,性睡眠的药物。,凡能引起中枢神经系统轻度抑制，使病人由兴奋、激动和躁动转为安静的药称为,镇静药,。,凡能引起近似生理睡眠的药物称为,催眠药,。,6,理想的催眠药应具备：,快速诱导睡眠（30,min,即可入睡），维持时间适当，对精,神活动无影响，无记忆损害，无依赖和呼吸抑制。,7,睡眠的生理周期,-睡眠的时相,8,非快动眼睡眠（NREMS）,即,慢相睡眠、正相睡眠和,慢波睡眠(SWS)：,特点：,正常的,波消失，,出现,同步化慢波,，呼吸平稳，心率，BP，代谢。,全身肌肉松弛，但仍能维持一定姿势，感觉暂时减退。,眼球不转动，随着睡眠加深，脑电图,慢波逐渐增多,。,睡眠的生理周期,-睡眠的时相,9,快动眼睡眠（REMS）即,快波睡眠(FWS)：,特点：,脑电活动呈现,“,同步化快波,”,，,呼吸浅快，心率，BP，代谢，脸及四肢常有抽动，,梦魇增多,。,特别眼球有急剧动作，伴以全身肌肉完全松驰。,睡眠的生理周期,-睡眠的时相,10,非快动眼睡眠时相的意义：,生长激素,明显升高，,对促进生长、促进体力恢复是有利的。,11,快动眼睡眠时相的生理意义：,各种代谢功能都明显增加，,以,保证,脑组织蛋白的合成和消耗物质的补充,；,并有利于,建立新,的突触联系，促进学习记忆活动,。,12,历届睡眠日主题,2009年,科学管理睡眠,2008年,健康生活，良好睡眠,2007年,科学的睡眠消费,2006年,健康睡眠进社区,2005年,睡眠与女性,2004年,睡眠 健康的选择,2003年,睡出健康来,2002年,开启心灵之窗，共同关注睡眠,2001年,睁开眼睛睡,今年的主题,3月21日关注睡眠，爱护心脏,13,14,讲授内容：,苯二氮卓类药物；,巴比妥类药物；,其他镇静催眠药；,【内容提要】,14,15,前瞻思考？,苯二氮卓类药与巴比妥类的区别？,15,镇静催眠药分类：,第一代：,巴比妥类 (,barbiturates,),1903年,第二代：,苯二氮卓类,(,Benzodiazepine,),1960s,第三代：左匹克隆（忆梦返）,唑吡坦（思诺思）,其他 水合氯醛（1861年）等,抑制快波睡眠,，影响记忆和学习；长期应用，停药后REMS反跳延长。,16,【镇静催眠药量效关系】,剂量增加,正常,抗焦虑,镇静,催眠,抗惊厥,麻醉,死亡,巴比妥类,苯二氮卓类,17,第一节 苯二氮卓类,苯二氮卓类药是目,前临床应用最广泛的,镇静催眠药。,为1，4苯并二氮卓衍生物,18,苯二氮卓类,(,Benzodiazepine,),中效类：劳拉西泮、氯氮卓、硝西泮,短效类：,三唑仑,、迷达唑仑,为1,4苯并二氮卓衍生物,长效类：地西泮、氟西泮,19,作用时间,药物,达峰浓度,时间（h）,t,1/2,（h）,代谢物t,1/2,（h）,短效类,(38h),三唑仑（triazolam）,奥沙西泮（oxazepam）,1,24,23,1020,有活性（7）,无活性,中效类,（1020h）,阿普唑仑（alprazolam）,艾司唑仑（estazolam）,劳拉西泮（lorazepam）,替马西泮（temazepam）,氯硝西泮（clonazepam）,12,2,2,23,1,1215,1024,1020,1040,2448,无活性,无活性,无活性,无活性,弱活性,长效类,（2472h）,地西泮（diazepam）,氟西泮（flurazepam）,氯氮卓（chlordiazepoxide）,夸西泮（quazepam）,12,12,24,2,2080,40100,1540,30100,有活性（80）,有活性（80）,有活性（80）,有活性（73）,表1,常用苯二氮卓类药物作用时间及分类,20,口服吸收良好，不同药物之间吸收速率存在差异。,脂溶性高,，迅速分布于脑组织中，随后再分布蓄积于脂肪组织和肌组织中。,多数药物代谢产物具有与母体药物相似的活性，,其半衰期更长,。,与葡糖醛酸结合失活，经,肾,排出。也可通过胎盘屏障，并随乳汁分泌。,【体内过程】,21,苯二氮卓类的中枢作用与,作用于不同部位的GABA,A,受体有关,。,【,作用机制,】,分布,：大脑皮层、,边缘系统、,中脑、脑干和脊髓,22,GABA,A,Receptor Structure,Cl,-,通道周围含有5个结合位点：,-,氨基丁酸（,GABA,）,BZ,类,巴比妥类,印防己毒素,神经甾体,GABA,A,受体为配体,-,门控性氯通道。,23,GABA,作用于,GABA,A,受体,GABA,A,受体兴奋细胞膜对,Cl,-,通透性,Cl,-,大量内流,（引起超级化）,神经兴奋性,-氨基丁酸（GABA）,24,【作用机制】,BDZ+BDZ-R BDZ-BDZ-R复合物,促,GABA,与GABA R结合,Cl通道开放频率,Cl通道内流,细胞膜超极化,25,苯二氮卓类,GABA识别部位,巴比妥类,Cl,GABA,26,【药理作用及临床运用】,1. 抗焦虑,小于镇静剂量时就显著改善紧张、忧虑、恐惧和激动等症状。,机制：,可能与选择性抑制,边缘系统,神经元电活动,的发放和传递有关。,杏仁核和海马内的受体,。,临床运用：,麻醉前给药；心脏电击复律或内镜检查前给药。,常选用,地西泮、阿普唑仑及三唑仑,。,27,镇静催眠作用脑干核内的受体,优点：,（1）对快动眼睡眠(REM)的影响较小。,且,停药后，反跳性使(REM)延长轻，故不易引起多梦、恶梦并降低依赖性。,（2）,使非快动眼睡眠（NREMS）的2期延长，3、4期缩短，减少夜惊、夜游。,28,（3）,几无肝药酶诱导作用，不影响其他药物代谢 ；,（4）,治疗指数高，对呼吸、循环影响小，安全范围大；,无麻醉作用。,注：,目前此类药物基本上已取代巴比妥类药物用于,镇静催眠,。,29,3 抗惊厥和抗癫痫,机制：,抑制,病灶的放电,向周围皮质及皮质下扩散，终止或减轻发作。,用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热及药物中毒性的惊厥。,地西泮：治疗癫痫持续状态的首选药。,30,作用靶点,大剂量时,4 中枢性肌松作用:,抑制,中间神经元,的传递，大剂量对,神经肌肉接头,也有阻断作用。,31,有较强的肌松和降低肌张力作用。,【临床用途】,用于脑血管意外、脊髓损伤等引起的,中枢性肌肉强直,。,缓解局部关节病变、腰肌劳损及内镜检查所致的,肌肉痉挛,。,加强全麻药的,肌松作用,。,32,暂时性记忆缺失 ,用于麻醉前给药，心脏电击复律或内窥镜检查前给药。,心血管抑制（大剂量）,心率,呼吸抑制（大剂量）,慎用于,慢阻肺,33,知识卡片,慢性阻塞性肺疾病（简称,“,慢阻肺,”,），,“,COPD,”,是慢性支气管炎和肺气肿的总称。,慢阻肺具有进行性、不可逆特征。,临床表现为长期反复咳嗽、咳痰和喘息，久而久之将演变成肺心病，最后可能累及全身各系统。,世界卫生组织将每年11月第三周的周三被定为世界慢阻肺日。,34,1.,中枢神经反应-后遗效应-宿醉反应,2.,耐受性和依赖性,3.,呼吸及心血管抑制,4.,过量致急性中毒,（嗜睡、乏力、头痛、记忆力减退，大剂量偶致共济失调、震颤）,停药出现戒断现象。,(静注过快)，如心动过缓、低血压。,出现运动失调、言语不清，甚至昏迷和呼吸抑制。用,氟马西尼,救治。,【不良反应】,安全范围大，不良反应较轻。,35,中枢抑制药,（乙醇）,和本品合用，中枢抑制作用可相加或增强，,易出现思睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，严重者可致死。,如临床需合用时，宜降低剂量，并密切监护病人。,【,药物相互作用,】,36,苯,二,氮,卓,类,药理作用,临床应用,不良反应,抗焦虑,镇静催眠,抗惊厥和抗癫痫,中枢性肌肉松弛作用,宿醉反应,中毒解救：氟马西尼,原理如何？,37,构效关系,1、,C,5,位H为烃基取代后才能起作用,。,2、C,5,位取代长、有分支、有不饱和基则作用强而短。,3、C,2,位O为S取代则显效最快，作用时间最短如硫喷妥。,第二节 巴比妥类 (,barbiturates,),38,巴比妥类作用与用途比较表,亚类药物 显效时间作用维持时间 主要用途,（小时）（小时）,长效 苯巴比妥 0.51 68 抗惊厥,巴比妥 0.51 68 镇静催眠,中效 戊巴比妥 0.250.5 36 抗惊厥,异戊巴比妥 0.250.5 36 镇静催眠,短效 司可巴比妥 0.25 23 抗惊厥镇静催眠,超短效 硫喷妥 iv立即 0.25 静脉麻醉,39,1、均能通过血脑屏障，速度与脂溶性成正比。,2、肝代谢，肾排泄。,【体内过程】,40,GABA,识别部位,巴比妥类,Cl,1.,增强GABA作用：,（,非麻醉剂量）,巴比妥类只需要,和亚单位而不需亚单位。,延长Cl,-,通道开放时间。,【作用机制】,41,【作用机制】,2.,（较高浓度）,，,抑制电压依赖性Na,+,通道和K,+,通道，,抑制神经元高频放电，,在无GABA时，也能直接增加Cl,-,内流。,42,【药理作用及临床用途】,对神经系统的作用,巴比妥类,没有选择性抗焦虑作用,。,随着剂量由小到大，相继出现,镇静催眠、抗惊厥和麻醉,作用。,10倍催眠剂量则能抑制呼吸，甚至死亡。,43,1、,镇静、催眠,2、,抗惊厥,3、,癫痫大发作及持续状态,4、,麻醉,少用。,小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎及中枢兴奋药引起的惊厥。,苯巴比妥和戊巴比妥 。,硫喷妥钠,偶用于小手术或内窥镜检查时作静脉麻醉。,44,对呼吸的影响,（抑制呼吸）,催眠剂量,正常人呼吸影响不大；,呼吸功能不全者（肺气肿、哮喘），抑制呼吸；,若静注速度快，治疗量也可引起呼吸抑制。,大剂量,巴比妥类对呼吸中枢有明显抑制作用，,抑制程度与剂量成正比。,45,肝药酶诱导作用,苯巴比妥为肝药酶诱导剂，提高酶的活性。,故加速,其它药物代谢，且,还可,加速自身代谢,。,如：双香豆素、强心苷、苯妥英钠、氯霉素及四环素等。,注：,往往需要加大剂量才能奏效。,46,1、后遗作用(宿醉),2、耐受性,3、成瘾性,4、中毒,次晨可出现头晕、困倦、思睡、精细运动不协调等。可能是消除缓慢、作用延缓至次日所致。,毒性作用并不耐受，过量仍中毒。,突然停药易发生,“,反跳,”,现象,，使快动眼睡眠时间延长，梦魇增多，迫使病人继续用药。,戒断症状。,呼吸循环功能,【不良反应】,47,急性中毒的解救,对因治疗,对症治疗,上吐（催吐、高锰酸钾洗胃）,下泻（硫酸钠导泻）,碱化尿液（碳酸氢钠/乳酸钠）,强迫利尿（饮水/输液/利尿药）,血液透析,维持呼吸及血循环的功能（如人工呼吸、吸氧、输液、升压药、保温等）。,48,苯二氮卓类与巴比妥类的比较,+,+,无,大,较轻,+,+,有,较小,较重,缩短REM,后遗作用,麻醉作用,安全度,依赖性,苯二氮卓类,巴比妥类,49,第三节 其他镇静催眠药,水合氯醛（,Chloral hydrate,）,最早治疗失眠药物之一。,白色或无色结晶，易溶于水，溶液口服。,优点：,服后15,min,即可入睡，,NREM,2,3期延长，不缩短,REM,。,缺点：,胃刺激，服用不方便，久用耐受、依赖、成瘾。,用途：,少用于安眠药，小儿高热惊厥用10水合氯醛灌肠。,50,丁螺环酮（,buspirone,),1.抗焦虑药，无镇静、催眠、抗惊厥和顺行性健忘作用。,2.起效慢，服药后12周才显现。,3.非苯二氮卓类，激动突触前5-HT,1A,，反馈抑制 5-HT释放抗焦虑。,唑吡坦（,zolpidem,，思诺思),1. 选择性激动GABAA受体的BZ,1,受点。,2. 抗焦虑、抗惊厥和中枢肌松作用弱，仅用于镇静和催眠。,51,佐匹克隆,zopiclone,1.高效、低毒、成瘾性小；,2.与BZ结合位点结合，增强GABA抑制作用，缩短入睡潜伏期，延长睡眠时间，提高睡眠质量，几乎不影响记忆；,3.延长SWS时相，对FWS时相无明显作用；,4.有抗焦虑、抗惊厥和肌松作用。,52,