糖皮质激素临床应用基础段杰

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,*,糖皮质激素临床应用基础,2,内容提要,糖皮质激素的生物学作用,化学结构及构效关系,临床应用,不良反应,糖皮质激素的药理作用,3,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质：,球状带：盐皮质激素,(Mineralocorticoids, MC),束状带：糖皮质激素,(Glucocorticoids, GC),网状带：性激素,(sex hormones),4,糖皮质激素分泌的调节,正常人皮质激素的分泌有,昼夜节律性,，,午夜,12,时,血浓度最低，凌晨渐升高，,上午,8-10,时,最高，此节律性变化受,ACTH,影响。,5,下丘脑,-,垂体,-,肾上腺轴,(hypothalamus-pituitary-adrenal axis,HPA,轴,),6,7,GCs,的服用时间,夜间或睡前口服会破坏凌晨低谷,就不会产生,8,时的高峰,每日三次口服会严重扰乱生理激素分泌规律,长期用药损害,HPA,轴,8,代谢过程,糖皮质激素类药物的消除主要在,肝脏,，最后代谢产物自,尿,中排出。通过粪便和胆汁的排泄很少,9,化学结构及构效关系,1,、共同的结构特点：,C,3,有酮基，,C,4-5,有双键，,C,17,上的二碳侧链,(,即,C,20,羰基和,C,21,羟基,),为生理活性所必需。,10,O,1,2,3,4,5,6,A,7,8,9,10,19,B,11,12,13,14,C,15,16,17,18,D,C,CHOH,=,O,20,21,OH,=,O,C,1-2,为双键,以及,C,6,引入,-CH,3,则抗炎作用增强,水盐代谢作用减弱；,C,9,引入,-F,，,C,16,引入,-CH,3,或,-OH,则抗炎作用更强,水盐代谢作用更弱。,经过结构改造，合成的糖皮质激素的结构特点：,11,内源性糖皮质激素,可的松,C11,位羟化,12,内源性糖皮质激素特点,正常成人每日分泌量,20mg,，应激状态下,100mg,与血浆蛋白结合较多达,90%,，其中,80%,与皮质醇结合球蛋白,(CBG),结合、,10%,与血浆白蛋白结合，游离型较少,在血浆和组织中的半衰期较短，仅为,60-90min,13,外源性糖皮质激素,糖皮质激素活性,4,盐皮质激素活性,C1=C2,双键结构,无需肝脏代谢活化,糖皮质活性,盐皮质活性,亲脂性增加,糖皮质活性,5,盐皮质活性,亲脂性增加,糖皮质活性,20,盐皮质活性,0,14,外源性糖皮质激素的特点,与血浆,CBG,结合较少，游离部分多；,在血浆和组织中的半衰期较长，作用较持久；,生物活性较天然肾上腺糖皮质激素强，增强了抗炎或免疫抑制作用，减轻了水、钠潴留等不良反应。,15,药物名称,抗炎强度（糖代谢比值）,水盐代谢比值（水钠潴留强度）,等效剂量,(mg),短效糖皮质激素,( t,1/2, 36h ),地塞米松,20-30,0,0.75,倍他米松,25-30,0,0.6,糖皮质激素糖盐代谢作用,16,激素名称,血浆半衰期,(h),生物半衰期,(h),短效,可的松,0.5,8 -1 2,氢化可的松,1.6,8 - 12,中效,泼尼松,2.6 - 3,18 - 36,泼尼松龙,2 - 4,18 - 36,甲泼尼龙,2 - 3,18 - 36,长效,地塞米松,3 - 6,36 - 54,倍他米松,3 - 6,36 - 54,糖皮质激素半衰期,(,血浆和生物,),17,皮质激素,对,HPA,轴 抑制作用,HPA,轴抑制时间,(,天,),氢化可的松,1,1.25 1.50,泼尼松,4,1.25 1.50,泼尼松龙,4,1.25 1.50,甲强龙,5,1.25 1.50,氟羟泼尼松龙,5,2.25,倍他米松,50,3.25,地塞米松,50,2.75,糖皮质激素对,HPA,轴的抑制,人民卫生出版社,药理学,第五版,18,19,生理剂量,：影响正常物质代谢，维持机,体自身稳定,超生理剂量,：影响正常物质代谢外，抗,炎、免疫抑制和抗休克等药理作用,替代疗法,适用于治疗,肾上腺皮质功能不全症,（肾上腺危象和,Addison,s,病） 、,脑垂体前叶功能减退,症及,肾上腺次全切除术后,。,20,糖皮质激素的允许作用,儿茶酚胺类、性激素、甲状腺激素等。,21,生理作用,1,、糖代谢,2,、蛋白质代谢,3,、脂肪代谢,4,、对水盐代谢的影响,5,、对血细胞生成与破坏的影响,6,、对血管反应的影响,7,、在应激反应中的作用,22,1,、,糖代谢,Glucose metabolism,促进糖原异生（,gluconeogenesis,），,减慢葡萄糖分解为,CO,2,的氧化过程，,减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用，,从而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖,。,禁忌症：严重糖尿病,不良反应：加重、诱发糖尿病,23,2,、,蛋白质代谢,（,protein metabolism,）,促进蛋白质分解,；,大剂量皮质激素还能抑制蛋白质的合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成负氮平衡，久用能致生长减慢，肌肉消瘦、皮肤变薄、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。,24,3,、,脂肪代谢,（,fat metabolism,）,加速脂肪的分解，抑制其合成。血浆中甘油和脂肪酸增加，可进入肝脏，促进糖异生。,不良反应,：,脂肪重新分布,：形成满月脸、水牛背和向心性肥胖,。,胰岛素分泌 促进脂肪堆积 四肢不敏感、面背部敏感,25,4,、,水和电解质代谢,（,water and salt metabolism,）,糖皮质激素也有较弱的盐皮质激素的作用，能,储钠排钾,。,增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素，产生,利尿作用,。,糖皮质激素,排钙增加，可抑制钙、磷,在肠道的吸收和在肾小管的重吸收，过多时可引起,低血钙,。,不良反应：,潴钠,高血压,水肿,心衰,排钾,肌无力,代谢性碱中毒,不良反应：,骨质疏松,26,其他,5.,对血细胞生成与破坏的影响：,增强骨髓对红细胞和血小板的造血功能。,6,、,对血管反应的影响,：,提高血管平滑肌对去甲肾上腺素的敏感性，降低毛细血管的通透性。,7,、,在应激反应中的作用,：,环境中一切有害刺激，作用于机体，引起机体一系列生理功能变化，以适应上述种种有害刺激，都称为,应激反应,。,在这一反应中，,各种刺激,ACTH,和,GC ,各种生理效应,。,increase resistance to stress,27,药理作用,1,：,抗炎作用,2,：,免疫抑制作用,3,：抗毒素作用：,4,：抗休克作用,5,：对血细胞及造血系统的作用,6,：对中枢神经系统的作用,7,：对消化系统,的,作用,28,对抗各种原因所致炎症,（物理、化学、生物、免疫等）,对炎症反应的各个阶段均有抑制作用,在各种急性炎症的,早期,，应用糖皮质激素可减轻炎症早期的渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润和吞噬等反应，从而改善炎症早期出现的红、肿、热、痛等临床症状,；在炎症,后期,，应用糖皮质激素可抑制毛细血管和成纤维细胞的增生，抑制胶原蛋白、粘多糖的合成及肉芽组织增生，从而防止炎症后期的粘连和瘢痕形成，减轻炎症的后遗症,但必须注意，炎症反应是机体的一种防御功能，炎症,后期,的反应也是组织修复的重要过程，故糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低了机体的防御和修复功能，可导致感染扩散和延缓创口愈合,1,、抗炎作用,29,磷脂,花生四烯酸,磷脂酶,A,2,脂氧化酶环氧化酶,白三烯前列腺素,NSAID,s,COX I,COX II,保护性,PG,致炎症,PG,GCS,糖皮质激素是最强的抗炎症药物,30,巨嗜细胞的吞噬和处理 ，淋巴细胞的识别 、淋巴母细胞的增殖 ；,加速敏感动物淋巴细胞的破坏和解体血中淋巴球,人淋巴细胞移行至组织血中淋巴球；,治疗量抑制细胞免疫,，从而抑制迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应，也减轻一些自身免疫性疾病的症状；,大剂量干扰体液免疫,，抗体生成减少；,消除免疫反应所致的炎症反应。,抗过敏作用机制,免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、,5-,羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等,，,GC,可减少过敏物的释放。,2.,免疫抑制作用与抗过敏作用,31,抗毒作用,：,提高机体对细菌内毒素的耐受力,（1）稳定溶酶体膜而减少内源性致热源的释放,（2）抑制下丘脑体温调节中枢的反应性。,抗休克,：,抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与以下因素有关：,扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加;,抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性,扩管，改善微循环;,稳定溶酶体膜，,阻止或减少蛋白水解酶,(proteinase),的释放,，,减少心肌抑制因子（MDF）的形成,（MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩）,3.,抗毒抗休克作用,32,退热作用,抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放,血液与造血系统,三增加,：红细胞、血红蛋白增加；血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，凝血时间加快；,提高中性白细胞数量（但其功能下降）；,三减少,：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸嗜碱性粒细胞数量减少,4.,其他作用,33,中枢神经系统,减少脑中,氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性；可诱发精神失常。,（,精神病、癫痫患者慎用,）,消化系统,胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化,大剂量可诱发或加重溃疡,骨骼,骨质脱钙，骨质疏松,34,临床应用,1,、肾上腺皮质功能减退症,:,替代疗法,2,、严重感染或炎症,3.,过敏性疾病和自身免疫性疾病,4.,抗休克,:,早短大,辅助,5,、血液病,: 1),溶血性贫血,血小板减少,粒细胞减少,再障。,2),急性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤,6,、治疗器官移植排异反应，与其它免疫抑制剂合用。,35,激素临床应用原则,-,感染性疾病,适应症：,对重症休克疑有肾上腺皮质功能低下（如流行性脑脊髓膜炎）、急性呼吸窘迫综合征（,ARDS,）、长期使用糖皮质激素或出现,儿茶酚胺抵抗性休克,时可以使用 。,感染性休克患者,不主张大剂量应用糖皮质激素,可给予氢化可的松,3,5 mgkg-1d-1,或甲泼尼龙,2,3 mgkg-1d-1,，分,2,3,次给予，疗程,3,5,天。,36,小结,中效激素,用于抗炎治疗和免疫抑制，,HPA,轴抑制作用相对较弱,甲泼尼龙,：糖,/,盐作用比,较好,长期服用疗效稳定,，适用于肝功能不全患者。注射剂可用于静脉，做冲击治疗。,泼尼松,(,龙,),：糖,/,盐作用比,次之,，可长期服用，泼尼松龙适用于肝功能不全患者，不宜使用泼尼松。,长效激素,生物半衰期长，,HPA,轴抑制作用长而强，不宜长期使用,抗炎治疗指数高，用药剂量小,适合短期使用,可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的场合,具有生理活性的是,：,氢化可的松,没有生理活性，是无活性代谢物的是,：,可的松,两者之间的关系是,：,在代谢中相互转化,发生代谢转换的部位是,：,肝脏,37,内源性糖皮质激素：,氢化可的松,vs,可的松,38,具有生理活性的是：,泼尼松龙（强的松龙）,没有生理活性，是无活性代谢物的是：,泼尼松（强的松）,两者之间的关系是：,在代谢中相互转化,发生代谢转换的部位是：,肝脏,泼尼松龙,(,强的松龙,)vs,泼尼松,(,强的松,),药代动力学：,代谢差异：肝功能障碍患者,适于,直接使用活性成分,泼尼松龙（强的松龙）,，泼尼松不能有效代谢成为活性产物。,药效学：,作用完全相同，可等剂量交换使用,39,GCs,的,ADR,的预防与监测,应用生理剂量作为替代治疗时，无明显不良反应,应用药理剂量时，不良反应多与,疗程、剂量、用药种类、用法及给药途径,等有密切关系。,采用,预防,GCs,副作用的,措施：,补钾、补钙、护胃、合理膳食等,注意,监测,GCs,的不良反应：,血糖、血压、电解质、情绪改变、消化道溃疡、青光眼、白内障等,注意,GCs,与其他药物的相互作用：,不良反应的叠加、酶代谢,40,GCs,与其他药物的相互作用,主要考虑以下相关因素：,不良反应的叠加,致溃疡药物：非甾体解热镇痛药,致感染药物：免疫抑制剂，疫苗,致高血糖药物：噻嗪类利尿药,致精神症状药物：三环类抗抑郁药,致水肿药物：蛋白质同化激素,致高眼压药物：阿托品,酶代谢影响,苯巴比妥、苯妥英、利福平等,肝药酶诱导剂,可加快皮质激素代谢，故同用时需适当增加剂量,红霉素、克拉霉素、口服避孕药等,肝酶抑制剂,可减慢皮质激素代谢，同用时应适当减少剂量,41,糖皮质激素减量方法,-,避免停药综合征,原则：一般应遵循,“,先快后慢,”“,先大后小,”,避免撤药综合症：长期服用糖皮质激素后，一旦减量或停用时，由于HPA轴被抑制，自身肾上腺皮质激素分泌不足，会出现乏力、困倦、纳差、周身不适等症状，称为,“,激素撤药综合症,”,，应注意与疾病复发相鉴别。,一般在,病情活动时一日量宜分次给药,，病情稳定后改为模拟激素生理分泌周期，,晨起,1,次顿服给药,或间日顿服给药。,42,尽量避免使用糖皮质激素的情况,1.,对糖皮质激素类药物过敏；,2.,严重精神病史；,3.,癫痫；,4.,活动性消化性溃疡；,5.,新近胃肠吻合术后；,6.,骨折；,7.,创伤修复期；,8.,单纯疱疹性角、结膜炎及溃疡性角膜炎、角膜溃疡；,9.,严重高血压；,10.,严重糖尿病；,11.,未能控制的感染（如水痘、真菌感染）；,12.,活动性肺结核；,13.,较严重的骨质疏松；,14.,妊娠初期及产褥期；,15.,寻常型银屑病。,但是，若有必须用糖皮质激素类药物才能控制疾病，挽救患者生命时，如果合并上述情况，可在积极治疗原发疾病、严密监测上述病情变化的同时，慎重使用糖皮质激素类药物,糖皮质激素类药物临床应用指导原则,43,药物治疗相关影响因素,有效性,安全性,具有较短的生物半衰期,没有盐皮质激素作用,对,HPA,轴抑制作用小,具有较强的抗炎活性,治疗指数高,起效快,药效平稳,肝功能不全是否适用,激素名称,抗炎活性,HPA,轴抑制作用,肝功能不全,中效,泼尼松,中等,(4),较弱,可长期使用,泼尼松龙,中等,(4),较弱,可长期使用,甲强龙,中等,(5),较弱,可长期使用,长效,地塞米松,强效,(20-30),最强,不能长期使用,倍他米松,强效,(25-30),最强,不能长期使用,合理选择药物,44,中效激素,用于抗炎治疗，,HPA,轴抑制作用相对较弱,甲强龙：,糖,/,盐作用比较好,长期服用疗效稳定，适用于肝功能不全患者。,注射剂可用于静脉，做冲击治疗。,泼尼松,(,龙,),：糖,/,盐作用比次之，可长期服用，泼尼松龙适用于肝功能不全患者，不宜使用泼尼松。,长效激素,生物半衰期长，,HPA,轴抑制作用长而强，不宜长期使用,抗炎治疗指数高，用药剂量小,适合短期使用,可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的场合,45,给药剂量,长期服用维持剂量：,强的松,2.515mg/d,小剂量：,强的松,mgkg,-1,d,-1,中剂量：,强的松,1.0 mgkg,-1,d,-1,大剂量：,强的松,1.0 mgkg,-1,d,-1,冲击剂量：,甲强龙,7.530 mgkg,-1,d,-1,46,呼吸科常用吸入型糖皮质激素的每天剂量（,g,）,药物,低剂量,中剂量,高剂量,二丙酸倍氯米松,200,500,500,1000,1000,2000,布地奈德,200,400,400,800,800,1600,丙酸氟替卡松,100,250,250,500,500,1000,环索奈德,80,160,160,320,320,1280,47,肾上腺皮质激素类药物的给药途径,全身用药,(,口服、注射,),局部用药治疗皮肤、眼、耳、鼻、喉、呼吸道等疾病,应根据,疾病种类及病情轻重程度,选择不同的给药途径,根据,病情变化,适时改换给药途径,48,糖皮质激素类药物老年患者用药,警惕,高血压,警惕,糖尿病,警惕,更年期后女性骨质疏松加重,49,糖皮质激素类药物儿童用药,全身用药,，须十分慎重，可抑制患儿生长和发育,长期服用发生骨质疏松症、股骨头缺血性坏死、青光眼、白内障的危险性增加,采用,短效,或,中效,制剂，避免使用长效制剂,(,如地塞米松,),口服中效制剂,隔日疗法,可减轻对生长的抑制作用。,须密切观察不良反应,。,对于有肾上腺皮质功能减退患儿的治疗,激素用量,应根据体表面积,而定，如果按体重计算则易发生过量，尤其是婴幼儿和矮小或肥胖的患儿。,局部用药,吸入型糖皮质激素,布地奈德,批准用于儿童,正确使用吸入装置，保证剂量准确,吸入后漱口并吐出,50,全身用糖皮质激素类药物妊娠期用药,（氢化）可的松,透过胎盘比例小：,10%-15%(85%,经胎盘代谢失活为可的松,),可治疗孕妇疾患,泼尼松（龙）,经胎盘代谢失活为泼尼松，比例不详，,临床使用广泛,；但有报道可同时治疗孕妇和胎儿疾患,地塞米松,透过胎盘比例大：,46%,（几乎未被胎盘灭活）,治疗胎儿疾患,51,全身用糖皮质激素类药物妊娠期用药,药物名称,人类数据,FDA,危险分级,(,氢化,),可的松,有致畸危险,可使用,D,(1-3,月,),C,轻微致畸和毒性作用，但用药的益处远大于危险性，应权衡利弊,泼尼松,(,龙,),有致畸危险,可使用,D,(1-3,月,),C,广泛使用,有轻微致畸作用,地塞米松,有致畸危险,可使用,D,(1-3,月,),C,孕妇益处远大于胎儿危险，目前尚无资料证明存在危险性,甲强龙,无资料,52,全身用糖皮质激素类药物哺乳期用药,糖皮质激素类药物可由乳汁痕量分泌，乳汁浓度是血浆浓度的,5%-25%,，经乳汁摄入的药量,0.1%,的母体剂量，不足婴儿内源性激素分泌量的,10%,。,有可能对婴儿造成不良影响，应权衡利弊，尽量避免使用。,短效激素：,内源性短效激素在母乳中有微量分泌，人工合成短效激素无相关数据。,中效激素：,在母乳中有微量分泌。母亲服用泼尼松,20mg/,日，甲强龙,8mg/,日，乳汁中含量可忽略不计。如剂量超出，可于服药,3-4,小时后哺乳，以减少婴儿摄入量。,长效激素：,未见在哺乳期使用的报道，因此没有相关数据，但推测地塞米松分子量低，完全可分泌进入乳汁，应避免长期使用，或用药期间停止哺乳。,53,注射剂相关其它问题：溶媒和附加剂,溶媒,-,乙醇,乙醇浓度,10%,时,肌注有疼痛感,静注时应防止溶血的发生,(,乙醇易透过人红细胞膜,),。,乙醇浓度,60%,时（体外试验表明）,红细胞立即凝聚生成深红色束状沉淀，,乙醇做注射用溶媒时浓度可高达,50%,浓度不易过高，使用前应充分稀释。,可静滴，不能静注。,氢化可的松注射液,含乙醇,50%,，使用前必须充分稀释，加,25,倍生理盐水或,5,葡萄糖注射液,500,毫升稀释。,只能静脉滴注,54,注射剂相关其它问题：溶媒和附加剂,附加剂,局部止痛剂苯甲醇,0.9%苯甲醇作为注射剂溶媒可以耐受,1%有溶血现象,2%苯甲醇溶媒可引起注射部位的硬结。,甲强龙说明书：,本品使用苯甲醇作为溶媒，禁止用于儿童肌肉注射,曲安奈德说明书：,本品含苯甲醇，儿童禁用。,