验证管理经验交流

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,29 九月 2024,1,验证管理经验交流,29 九月 2024,2,确认,与验证,对这两个概念的理解,确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。,验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。,区别：,确认就是要用数据证明我们是不是制造了正确的产品。注意这里强调的是结果的正确性。验证就是要用数据证明我们是不是在正确的制造产品。注意这里强调的是过程的正确性；,验证强调的是过程，而确认强调的是结果。,验证的作用,我们都知道，经过验证的工艺是可靠的，这并非是由于验证而使工艺变得可靠了，而是由于工艺本来就是可靠的，只是过是经过验证证实了工艺是可靠的而已。,不稳定的工艺，制造不精良的设备是不可能真正通过验证的，验证能有助于工艺稳定性的提升，原因是在于为通过工艺验证而进行的反复的整改过程。如果我们是为应对外审而刻意去为审计官造验证材料，那验证的过程就变得毫无意义。,29 九月 2024,3,验证的分类,根据验证对象不同,设备验证、公用工程系统验证、工艺验证、检验方法验证、清洗验证、计算机系统验证等,公用工程系,统验证,设备验证,检验方法,验证,清洗验证,验证,工艺验证,计算机系,统验证,29 九月 2024,4,“,工艺验证”与,“,工艺优选”,工艺验证,也称为过程验证，指与加工产品有关的工艺过程的验证。以工艺的可靠性和重现性为目标。是对工艺优选条件的确认。,工艺优选,工艺开发的一个阶段，是工艺验证的基础或前提。不应拖到工艺验证阶段由生产车间来解决。,工艺优选,工艺,验证,29 九月 2024,5,“,最差条件,”,及,“,挑战性试验,”,最差条件,系指导致工艺及产品失败的概率高于正常运行工艺的条件或状态，它在正常运行时可能发生。在工艺开发完成时就应已经明确关键的工艺参数范围,。比如混粉机需要混三种物料，那你就用流动性最差的那种物料去验证。,挑战性试验,也称为苛刻条件试验，旨在确定某一工艺过程或一个系统的某一组件，如一台设备、设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。,29 九月 2024,6,验证,实施的流程,提出验证总计划,批准验证总计划,成立验证小组,编制各验证方案,批准验证方案,实施验证活动,整理验证数据,编写验证报告,批准验证报告,29 九月 2024,7,工艺验证各类别,的适用条件,类别,适用条件,前验证,1,、,前验证是考察并确认工艺或过程的重现性和可靠性，不是优选工艺条件和优选处方,。,进行前验证时，,应,有比较充分和完整的产品和工艺的开发资料。,2,、一,般适用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，,又需要在中试阶段就完成交货或审计的产品,。,前验证是目前官方推荐的验证方式。,3,、,引入新产品、新设备以及新的生产工艺（如变更的新工艺）时应用前验证的方式。前验证的成功是实现新工艺从研究阶段向生产阶段转移的必要条件，是一个新产品、一项新工艺研究开发的终点，也是交付常规生产的起点。,4,、,前验证应当采用三个连续的、成功的批号。,29 九月 2024,8,9,同步验证,1,、,同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产，于此既可获得合格产品又可得到验证结果，即,“,工艺的重现性及可靠性,”,的证据，从而证实工艺条件的控制达到预计要求。,同步验证是目前应用最广的一种验证方式。,2,、同步验证实施的前提条件：,、,对生产工艺条件能充分地监控,，关键工艺参数及主要质量指标的工艺能力参数,Cpk,值大于,1.33,。,、成品、半成品及原料的,分析方法,及分析仪器、生产设备等均,已经过验证。,、产品的收率稳定，成本控制已能满意，暂时没有工艺进一步优化的诉求,。,3,、,同步验证也适用于周期性例行的再验证。,4,、,对于由于原料药生产批号有限，原料药批号不是经常生产，或原料药是用验证过的，但已变更的工艺生产的，无法从连续生产中得到数据，可以开展同步验证。,5,、,同步验证应当采用三个连续的、成功的,、稳定的,批号。,29 九月 2024,10,回顾性验证,1,、,当某一生产工艺有较长的生产稳定历史，经过一定的时间（如一年）并积累了一定量的生产批次数据后，而且原料、设备、系统、设施或生产工艺的变化对原料药的质量没有明显的影响，通过监控已积累了充分的历史数据时，可采用回顾性验证的方式，通过对丰富的历史数据的回顾分析找出工艺控制受控、达到设定标准证明其仍然处于稳定的可接受状态。常用于,常年使用的稳定,的生产工艺。,2,、,如果设备或工艺发生了足以影响工艺稳定状态的变更时，回顾性验证是不适用的。这时，通常采用预验证或同步验证。,3,、,同步验证和回顾性验证二者通常可结合使用。以同步验证为起点，运行一段时间然后转入回顾性验证阶段，经过一定时间的正常生产后，将按验证方案所收集的各种数据进行统计分析以判断生产工艺的可靠性和稳定性。,4,、,回顾性验证以历史数据为基础，其数据来源应该包括，但是不局限于：批记录、工艺研究数据、,检验,数据、趋势统计分析和稳定性,考察,结果,、偏差变更、客户投诉,等。,29 九月 2024,11,回顾性验证,5,、,有较多（通常,10,30,个）连续批号的数据，批次越多，所收集的数据越多，越有助于验证结果的可靠性。,6,、,关键质量属性和关键工艺参数均已确定,(,如研发报告、产品经验报告,),。,7,、,分析方法应经过验证，检验结果应当定量化以供统计分析。,8,、,批记录应符合,GMP,的要求，记录中有明确的工艺条件。,9,、,工艺条件及工艺变量已经明确，并始终处于控制状态。,10,、,已确立了合适的中间控制和认可标准。,11,、,从来没有因为除人的操作失误或设备故障这些与设备适应性无关的因素之外的原因而造成值得注意的工艺,/,产品的不合格。,12,、,现有原料药的杂质概况已确定。,12,回顾性验证,13,、,回顾性验证选用的批号应当是审核时段的所有批号，包括任何不合格的批号，而且应当有足够的批数来证明工艺的稳定，一般是收集近期生产的至少,1030,个连续批号的数据进行分析评估，以证明工艺的稳定性和可控性。收集的数据至少包括以下内容：,14,、,主要原辅料检验结果；,15,、,所有的中间体、半成品及成品的质量检验结果；,16,、,过程控制检验结果；,17,、,偏差及整改的措施；,18,、,设备的确认情况及设备的校准情况；,19,、,客户的投诉；,20,、,稳定性考查。,21,、,如果有理由，审查的批数可以少些，可能要测试留样来回顾性的验证该工艺获取数据。,13,再验证,确认和验证不应视为一次性的行为，首次确认和验证后应根据产品质量回顾分析情况对系统和工艺进行周期性的评价，以确认它们是否需要再验证，当系统或工艺并没有大的变动，质量回顾证实系统或工艺在稳定的生产着符合其质量规格的产品，不必再验证了。下列情况应需再验证。,再验证类型：,1,、,药监部门或法规要求的强制性再验证,Mandatory revalidation,。例如：,无菌操作的培养基灌装试验（,WHO,的,GMP,指南的要求）；,2,、,发生变更时的,“,改变,”,性或趋势性再验证,Change /Trend revalidation,。在生产过程中，由于各种主观及客观的原因，需要对设备、系统、材料及管理或操作规程作某种变更，变更可能对产品质量造成相当重要的影响，因此需要进行再验证。例如：,29 九月 2024,14,再验证,重要工艺参数的改变，合成工艺路线或工艺过程的变更；,生产所使用的主要设备作了调整、更换或大修，维护和校验周期的变更；,生产处方的修改或批量数量级的改变；,主要原辅料或溶剂的变更；,主要原辅料、起始原料供应商变更、包装材料质量标准的改变或产品包装型式的改变；,生产环境（厂房或场所）发生了改变；,常规检测表明系统存在着影响质量的变迁迹象，在产品趋势分析中发现严重的超常现象或可能对产品的安全、性状、纯度、杂质、含量等影响；,稳定性研究数据,的异常趋势,。,15,再验证,3,、,定期评估后的周期性再验证,Period Revalidation,：,由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，每隔一段时间应当对进行系统和工艺进行周期性的评价，以确认它们仍然能有效地运作，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。例如，可以通过年度质量回顾，做出是否进行再验证的评估：,如果系统或工艺并没有大的变动，而质量回顾证实系统和工艺在稳定地生产着符合其质量标准的物料，通常就不必验证了。,如果年度产品质量审核发现产品质量有下降的趋势，此时应谨慎评估是否需要再验证。对于系统,/,工艺的重大变更，或者产品质量的重大变更时，也需要进行评估是否应组织再验证,。,设备验证中首次验证的几个阶段,用户要求,URS,（,User Requirement Specification,）,功能标准,FDS,（,Functional Design Specification,）,设计确认,D Q,（,Design Qualification,）,工厂测试,FAT,（,F,actory Acceptance Test,）,现场测试,SAT,（,S,ite Acceptance Test,）,安装确认,I Q,（,Installation Qualification,）,运行确认,O Q,（,Operational Qualification,）,性能确认,P Q,（,Performance Qualification,）,16,用户,要求,URS,1.,工艺描述,(,产品,部件,),生产,流程介绍,、生产的,工艺 、产品特性,物料的特性、产量,、质量要求等,2.,设备验证,的主要合格标准,3.,一些指南的要求,4.,环境和安全要求,5.,技术要求及布局要求,机械部分的要求,电气部分的要求,控制系统的要求,6.,材质的要求等,29 九月 2024,17,URS,的关注点,对于自己列出的要求,首先要自己判断是否理解，是否合理,由于设备大都是按标准设计的,必须确保供应商对,URS,仔细,阅读，特别是你提出的个性化的一些要求，要确认供应商是否真能做到，要让所有备选供应商按,URS,的要求，出具,FDS,29 九月 2024,18,功能,标准,FDS,由供应商提供,设备,控制系统,对验证的设计也是,FDS,的一部分,大多,设备的,FDS,都是针对型号编写的,可以要求供应商提供,FDS/URS,符合表,29 九月 2024,19,设计,确认,DQ,DQ,的参考资料,: URS/ FDS/,图纸,/,法规,确保设计满足,URS,和法规的要求,对于,FDS,和,URS,的不符合项,需要作出决定是整改还是接受,从,DQ,开始,所有的文件变更都是,GMP,检查的范围,!,29 九月 2024,20,工厂,测试,FAT,在出厂之前对设备进行整体的测试,对制造文件的详细检查,材料,(,材质证明,),焊接检查,压力容器证书,对于,IQ/OQ,中一些无法检查的项目,需要安排在,FAT,中进行，如：一些控制功能的模拟,一些挑战实验,29 九月 2024,21,现场,测试,SAT,设备在现场组装完成后进行的整体测试,确保系统能按设计要求正常运转,是对员工进行培训的机会,开始准备,SOP,可以作为,IQ,的,准备,PLC,系统测试的通路测试,包括开箱验收过程,29 九月 2024,22,安装,确认,IQ,文件的检查,仪表与管道的检查,材质,的检查,设备主要特性及安全特性的,检查,管道吹扫,酸洗碱洗水洗甲醇洗,29 九月 2024,23,运行,确认,OQ,仪表的校准（控制用仪表和记录用仪表）,LOOP,测试,安全检查,报警测试,单项功能测试,整体性能测试,程序运行,电子记录和电子签名的,测试,试压试漏，转速测试,29 九月 2024,24,性能,确认,PQ,1,前提条件,设备,IQ,、,OQ,完成,仪表校验完成,公用工程系统的,PQ,完成,验证用仪器,的确认完成,生产、设备、检验等方面相关的,SOP,完成,人员培训完成,所有的测试材料准备,完毕,2,性能确认分空载、最小装载、半载和满载，对于每一种状态,重复三次。必要时还要测试挑战性试验。性能确认可以使用空白物料或替代物料进行。,29 九月 2024,25,2. PQ,中的重要测试项目,空腔体温度分布,最小装载的温度分布,最大装载的温度分布,中间装载的温度分布,(,根据实际情况,),微生物挑战实验,泄漏率测试,Air Detector,测试,对于每一种测试,重复三次,29 九月 2024,26,偏差管理和变更控制,对于验证过程中出现的偏差必须遵循偏差管理的,流程，对于验证过程中出现的重大偏差，由于验证数据已偏离的验证的要求，要等偏差关闭后重新进行验证。,如果涉及变更,则还需要遵循变更的,流程。对于重大变更，由于验证状态已经改变，失去了验证的意义，要等变更关闭后重新起草验证方案，重新验证。,29 九月 2024,27,再验证,验证的条件发生,变化后,必须进行再,验证。如设备大修、工艺变更、生产地址变更、质量标准变更、清洁方法变更等。,生产一定,周期,后的周期性再确认，对于非无菌药品，通常为五年。对设备验证，再验证只需做,PQ,部分。对工艺验证，是否需要再验证可能通过产品年度质量回顾数据的分析，在回顾报告中给出来年是否需要工艺再验证。,29 九月 2024,28,主要的风险管理工具,基本的风险管理的简明方法：,流程图、检查表、过程图、因果分析图,失效模式与影响分析（,FMEA,）,失败模式，影响和关键点分析（,FMECA,）,过失树枝分析（,FTA,）,危害源分析和关键控制点（,HACCP,）,危害源可操作性分析（,HAZOP,）,初步危害源分析（,PHA,）,风险评级和过滤,支持性统计学分析工具,29 九月 2024,29,29 九月 2024,30,谢谢！,Thank you!,