清晰模板1第三章药物代谢动力学2005

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三章 药物代谢动力学,Pharmacokinetics,pharmacology,Drug,Body,pharmacodynamics,pharmacokinetics,药代动力学,药物的化学结构，构效关系,机体对药物的处置,药物体内过程示意图,药物的体内过程（吸收、分布、代谢、排泄 ),用数学的方法描述药物在机体内的量变规律（c-t）,研究内容,意 义,揭示机体对药物的处置规律，为临床安全、合理用药提供依据和参考,指导新制剂的设计或改造，也可为设计新的先导化合物提供理论依据,第一节 药物分子的跨膜转运,一、药物通过细胞膜的方式,二、影响药物通过细胞膜的因素,1)滤过,2)简单扩散,3)载体转运,主动转运,易化扩散,一、药物通过细胞膜的方式,药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性信道，由细胞膜的一侧到达另一侧称为滤过，是一种,被动转运,方式,水溶性物质通过细胞膜的方式,滤 过,简单扩散,非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜称,简单扩散,药物以简单扩散的方式通过细胞膜的速度与药物的脂溶性和膜两侧药物浓度差成正比,与膜两侧药物浓度差 药物的解离度有关,离子障,易解离，难扩散；难解离，易扩散,简单扩散,解离方程,HA H,+,+,A,-,H,+,A,-,HA,对于弱酸性药物 =10,pH-pKa,对于弱碱性药物 = 10,pKa -pH,A,-,HA,BH,+,B,=,K,a,简单扩散,体液pH值对弱酸或弱碱性药物解离的影响,图示,意 义,简单扩散 膜两侧药物浓度差 解离度 pH值,脂溶性,药物借助于细胞膜上的一些特殊的跨膜蛋白进行细胞膜两侧的转运，在一侧与药物结合，到另一侧将药物释出，这种转运方式称为载体转运,有主动转运和易化扩散两种方式，主动转运需要消耗能量，而易化扩散则不需要能量,载体转运,药物以,简单扩散,方式通过细胞膜时，除了受药物的解离度和体液pH影响外，转运速度还符合Fick定律,通透量(单位时间分子数)=(,C,1,-C,2,),血流量的改变,二、影响药物通过细胞膜的因素,面积通透系数,厚度,药物主要以,滤过、简单扩散、,载体转运三种方式跨膜转运,简单扩散速度的决定因素是药物的脂溶性,载体转运是一些与内源性物质结构类似的药物的重要转运方式,小 结,又称ADME过程，即包括药物的吸收（Absorption）、分布（ Distribution ）、代谢（Metabolism）和排泄（ Excretion ）过程,第二节 药物的体内过程,一、吸收（,Absorption,）,药物自用药部位进入血液循环的过程称为,吸收,不同给药途径有不同的药物吸收过程和特点,最常用的给药途径,大多数药物在胃肠道内是以简单扩散方式被吸收的,很多因素可影响胃肠道对药物的吸收,(一),、口服,首关消除（first pass elimination),从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必须先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强或由胆汁排泄的量大，则使进入全身血循环的有效药物量明显减少，这种作用称为,首关消除，也称首关代谢或首关效应,有的药物在被吸收进入肠壁细胞内而被代谢一部分也属首关消除,胃肠道外给药时，在到达作用部位或靶器官前可在肺内排泄或代谢一部分药物，这也是一种首关消除,Intestine,Gut wall,Portal vein,Liver,To feces,Metabolism,To systemic circulation,Drug,Metabolism,Break down,首关,消除高时，生物利用度低，机体可利用的有效药物量少,舌下给药及直肠给药可不同程度地避免首关效应,首关消除（first pass elimination),肺泡表面积很大，肺血流量丰富，使药物能迅速吸收，且吸收后直接进入血循环，可避免肝的首关效应和胃肠道的破坏,治疗性气体,容易气化的药物,气雾剂,(二),、吸入,(三),、局部用药,药物经皮肤、眼、鼻、咽喉、阴道和直肠等部位吸收，既可产生局部作用，也可产生全身作用，由于这些给药方式均可不同程度地避免首关效应，并适于不便口服者使用，因此成为药剂学研究的新方向,硝酸甘油 杀虫药（喷洒农药）,舌下粘膜渗透能力强，药物吸收迅速，给药方便，流经舌下粘膜的血液经舌静脉进入颈内静脉，可绕过肝的首关效应,许多口服首关效应强或在胃肠道中易降解的药物，如硝酸甘油、盐酸异丙肾上腺素等舌下给药生物利用度显著提高,(四),、舌下给药,(五),、注射给药,静脉注射：无吸收过程，快速、危险,肌内注射：吸收快，吸收程度可与静注相当,皮下与皮内注射：吸收慢，延时，胰岛素,其它部位注射：动脉内注射、鞘内注射,小结,本,小节主要讨论了不同给药途径的药物吸收过程和特点,是生物药剂学研究的主要内容,这些给药途径为口服、吸入、局部用药、舌下给药及注射给药,药物吸收后从血循环到达机体各个部位和组织的过程称为,分布,影响药物体内分布的因素有药物与血浆蛋白的结合率、器官血流量、药物与组织的亲和力、体液的,pH,值和药物的理化性质及血脑屏障、胎盘屏障等因素,二、分布（,Distribution,）,结合反应：,Drug+Protein DP,结合蛋白：白蛋白，,-,酸性糖蛋白等,在实际工作中，血浆蛋白结合率常以在一定药物浓度下结合反应达平衡时的结合药量与总药量的比值表示：,结合率,= 100%,(一)、血浆蛋白结合率,与蛋白结合的药物量,总药量,药物进入体内后与血浆中的蛋白结合，而发挥作用的是游离状态的药物。,结合型药物是药物在血液中的一种暂时贮存形式,药物与血浆蛋白结合特异性低，合并用药可能发生竞争性置换，对指导临床合理用药有积极意义 华法林和保泰松,(一)、血浆蛋白结合率,(二)、器官血流量,药物由血液向器官组织的分布速度主要决定于该组织器官的血流量和膜的通透性，如肝、肾、肺等血流丰富的器官药物分布较快,吸收的药物首先向血流丰富的器官分布，然后向血流量小的组织转移，这种现象称为药物在体内的,再分布,。如静注硫喷妥钠,药物对某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，使药物的分布具有一定的选择性，这是药物作用部位具有选择性的重要原因。,多数情况下，药物和组织的结合是药物在体内的一种贮存方式,有的药物与组织可发生不可逆结合而引起毒性反应 四环素,(三)、组织细胞结合,器官的血流量决定药物由血液向器官组织的分布,速度,组织细胞结合（即药物对组织细胞的亲和力）决定药物由血液向器官组织的分布,程度,生理情况下细胞外液,pH,值为7.4 (偏碱)；细胞内液的,pH,值为7.0 (偏酸，中性)，弱酸性药物在较碱的细胞外液中解离增多，促进其由细胞内向细胞外转运，弱碱性药物则相反,临床应用：抢救巴比妥类药物中毒,(四)、,体液的,pH,和药物的解离度,血脑屏障（blood-brain barrier),脑组织内的毛细血管内皮细胞紧密相连，内皮细胞之间无间隙，且毛细血管外表面几乎均为星形胶质细胞包围，这种特殊结构形成了血浆与脑脊液之间的屏障。,只有脂溶性高的药物才能通过,炎症可改变血脑屏障的通透性,(五)、,体内屏障,胎儿毛细血管内皮对药物转运的选择性,脂溶度、分子大小是主要影响因素,(,MW 600,易通过；,1000,不能,),母血,pH = 7.44;,胎血,。,弱碱性药物在胎血内易离解 胎盘有代谢（如氧化）药物的功能,转运方式和其它细胞相同：简单扩散,大多数药物均能进入胎儿,胎盘屏障（placenta barrier）,(五)、,体内屏障,血眼屏障 (blood-eye barrier),吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等组织的浓度远低于血液，此现象是由血眼屏障所致,脂溶性或小分子药物易通过血眼屏障,(五)、,体内屏障,小结,本小节主要讨论了影响药物体内分布的因素,药物的血浆蛋白结合,：结合型药物是药物在血液中的一种暂时贮存形式,器官血流量,决定药物由血液向器官组织的分布速度,药物与组织的亲和力,决定药物由血液向器官组织的分布程度,体液的,pH,值和药物的理化性质,体内屏障,包括血脑屏障、胎盘屏障及血眼屏障,药物作为一种异物进入体内后，机体要动员各种机制使药物发生化学结构改变，即药物的转化,(transformation),或称生物转化又称,药物代谢,(metabolism),，,使药物从体内消除。,代谢是药物在体内消除的重要途径,三、代谢（,Metabolism,）,药物经代谢后多数使药物失去活性，也有一部分使无活性药物活化,药物代谢产物的极性一般都比原药物大，使肾小管中重吸收也相应降低，促使药物从体内排出,(一)、,药物代谢的作用,肝脏含有大量代谢活性酶，又具有血流量高的特点，这使它成为体内最主要的药物代谢器官,胃肠道、肠内菌丛、肾等器官组织也可产生有意义的药物代谢作用,参与药物代谢的酶在亚细胞水平通常位于内质网、线粒体、胞质液等部位,(二)、,药物代谢的部位,I,相反应为氧化、还原、水解反应：使原形药生成极性增高的代谢产物,II相,反应为结合反应：与体内内源性物质结合后使药物极性进一步增加,药物活性方面可能失活也可能活化,(三)、,药物代谢的步骤,为一类亚铁血红素,-,硫醇盐蛋白的超家族,在哺乳动物主要存在于,微粒体,和,线粒体,中,对研究药物代谢具有重要意义,参看,P24,(四)、,细胞色素,P,450,单氧化酶系,某些药物可使肝药酶的活性增强或抑制，相应称为肝药酶的诱导剂或抑制剂,药物耐受性：自身诱导,临床合并用药要注意药物相互作用,(五)、,药物代谢酶的诱导与抑制,药物的,原形,或其,代谢产物,通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程称,排泄,。,排泄途径：尿、粪、肺、汗液、乳汁,四、排泄（,Excretion,）,(一)、,肾脏排泄,肾小球滤过 滤过速度取决于药物分子量和血浆内药物浓度,肾小管分泌 主动转运过程，需载体参与,肾小管重吸收 简单扩散方式，药物的脂溶性及解离度影响重吸收程度,Glomerular filtration,Tubular secretion,Tubular reabsorption,Ionized, polar, water-soluble,Competitive inhibition,Plasma protein binding,Lipid solubility,Polarity,碱性药物以简单扩散方式排入胃,被分泌到胆汁内的药物及代谢产物经由胆道及胆总管进入肠腔，然后随粪便排出体外,经胆汁排入肠腔的药物部分可以再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称,肝肠循环,(二)、,消化道排泄,气体或挥发性药物可经肺排泄,药物可自乳汁排出，尤其是碱性药物,某些药物可自唾液、汗液和泪液排泄,药物也可经发和皮肤排泄，但量极少,(三)、,其它途径的排泄,多数药物在胃肠道有良好的吸收，吸收速率取决于非解离型药物的比例,脂溶性药物可到达几乎所有器官并在脂肪中蓄积,药物或其代谢物由肾脏排泄主要通过肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收,小 结,药物应用后，其在体内的量随时间不断变化,房室模型是用数学公式描述并定量分析药物在体内的动态过程,第三节 房室模型,房室概念是将机体视为一个系统，系统内部按动力学特点将药物转运速率相同的某些部位视为同一房室，它的划分与解剖部位或生理功能无关,在多数情况下，药物可进、出房室，故称为,开放性房室系统,房室模型,一室模型,Ke,C,.,V,药物,如果给药后体内药物瞬时在各部位达到平衡，即血液浓度和全身各组织器官部位浓度迅速达到平衡，可看成一室模型,Ke,药物,Ke,C,1,V,1,C,2,V,2,K,12,K,21,二室模型,药物进入体内后，能很快进入机体的某些部位，但另一些部位则需要一段时间才能完成分布，可看成二室模型。迅速和血液达到平衡的部位称中央室，随后达到平衡的部位称周边室,房室模型完全是从速度论的观点，即从药物分布的速度与完成分布所需要的时间来划分的，不具有解剖学的实体意义,房室模型的判定受很多因素如采血时间的设定、药物浓度分析方法的限制,用非房室模型法进行药代动力学计算和分析，所得各参数结果较房室模型法准确，更能反映药物在体内的实际过程,说 明,静注给药二室模型的药时曲线示意图,体内药物的药量-时间关系,一次给药的药-时曲线下面积,药-时曲线下所覆盖的面积称曲线下面积 (area under curve, AUC)，其大小反映药物进入血循环的总量,单位：(mg/mL) min、(mg/L) h、(ng/L) min、(ng/mL) h等,曲线下面积 (AUC),t,C,Unit: (mg/,mL,)min, (mg/L)h, (,ng,/L)min, (,ng,/,mL,)h, etc,To multiply concentration by time,曲线下面积 (AUC),AUC,0t,是药物从零时至取药时间点结束时这一段时间的药-时曲线下面积,AUC,0,是药物从零时至所有原形药物全部消除的药-时曲线下总面积， t 是推测的,房室模型：自动拟合,非房室模型：梯形法,AUC的计算,C,t,trapezoid area method,t,4,C,4,t,3,C,3,t,2,C,2,t,1,C,1,第四节 药物消除动力学,一级消除动力学,零级消除动力学,混合消除动力学,(一)、,一级消除动力学,体内药物在单位时间内消除的药物百分率不变，也就是单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比，这种动力学过程称,一级消除动力学,过程，也称,线性动力学过程,一级动力学的计算公式为： =k,e,C,上式经积分、移项，得,C,t,=C,0,e,-ket,上式为一曲线方程，表明体内药物浓度C,t,在C,0,的基础上呈指数衰减，为计算方便，将上式两侧取常用对数，变为直线方程,log C,t,=log C,0,- t,(一)、,一级消除动力学,无论是具备单室或双室模型特征的药物，其在体内的ADME过程都是按一级动力学过程消除的,静注给药后，描述一室模型的数学公式为,C,t,=C,0,e,-kt,静注给药后，描述二室模型的数学公式为,C,t,=A e,-t,+B e,-t,(一)、,一级消除动力学,图 示,C,t,=C,0,e,-kt,log C,t,=log,C,0,- t,图 示,C,t,=Ae,-t,+B e,-t,，呈双指数衰减,药物在体内以恒定的速率消除，即不论血浆药物浓度高低，单位时间内消除的药物量不变，这种动力学过程称,零级消除动力学,过程，也称,非线性动力学过程,(二)、,零级消除动力学,(二)、,零级消除动力学,零级动力学的计算公式为： =k,0,上式经积分、移项，得,C,t,=,k,0,t,C,0,上式为一直线方程，表明体内药物消除速度与初始浓度无关,一级动力学消除又称恒比消除，其药时曲线在坐标图上作图时呈曲线，在半对数坐标图上则为直线，呈指数衰减,零级动力学消除又称恒量消除，其药时曲线在坐标图上作图时呈直线，在半对数坐标图其下降部分呈曲线,说 明,图 示,常规坐标图 半对数坐标图,一些药物在低浓度或低剂量时，在体内按一级动力学消除，达到一定高浓度或高剂量时，因消除能力饱和，单位时间内消除的药物量不再改变，按零级动力学消除。,(三)、,混合消除动力学,混合消除动力学过程可用米-曼方程式描述,dC,V,max,C,dt,K,m,+,C,当,K,m,C,时，即体内药物消除能力远大于药物量时，,C,可忽略不计，为一级动力学消除,当,C, K,m,时，即体内药物量超过了机体的代谢能力，,K,m,可忽略不计，为零级动力学过程,=,(三)、,混合消除动力学,图 示,A：高剂量,B：低剂量,K,m,C,C, K,m,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,10,100,1000,8mg/kg,4mg/kg,2mg/kg,Concentration(ng/mL),t,/min,图 示,药物以一级动力学消除时，其半衰期不随药物剂量增加而延长,药物以混合动力学消除时，由于达到一定剂量后消除能力达饱和，半衰期延长,药物,消除动力学的临床意义,今有,A,、,B,两种不同药物，给一位患者静脉注射，测得其剂量与半衰期数据如下，请问下列叙述哪一项是正确的,A,说明药物,B,是以零级过程消除,B,两种药物都以一级过程消除,C,药物,B,是以一级过程消除,D,药物,A,是以一级过程消除,E A,、,B,都以零级过程消除,例题,曲线下面积,(area under curve, AUC),生物利用度,(bioavailability),表观分布容积,(apparent volume of distribution, V,d,),消除半衰期,(half life,t,1/2,),清除率,(clearance, CL),药物代谢动力学重要参数,经任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的百分率称,生物利用度,生物利用度,（bioavailability）,F= 100%,（A为体内药物总量，D为服药剂量）,A,D,绝对生物利用度表明药物吸收的程度，同时用于药,代动力学计算,相对生物利用度是评比药物制剂质量的指标,绝对F= 100%,相对F= 100%,生物利用度,（bioavailability）,AUC,血管外给药,AUC,静脉给药,AUC,受试制剂,AUC,标准制剂,生物等效性（bioequivalence）,如果两个药品含有同一有效成分，而且剂量、剂型和给药途径相同，则它们在药学方面是等同的。两个药学等同的药品，若它们所含的有效成分的生物利用度无显著差别，则称两个药品生物等效,生物利用度,（bioavailability）,图 示,四种由不同药厂生产的相同剂量地高辛片剂的生物利用度,当血液和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积称,表观分布容积,假设药物在体内所有部分都是按血浆药物浓度均匀分布时所需的容积，并不是一个真正的容积空间,表观分布容积,(apparent volume of distribution, V,d,),V,d,=,脂溶性强的药物主要分布于肌肉和脂肪组织，血浆中药物含量低， V,d,远大于体液总量,血浆蛋白结合率高、但与组织蛋白亲和力低的药物，因药物大多停留在血内， V,d,通常很低,A,体内药物总量,C,0,血浆和组织内药物达到平衡时的血浆药物浓度,表观分布容积,(apparent volume of distribution, V,d,),根据药物的表观分布容积，可以计算产生期望药物浓度所需要的给药剂量A=V,d,C,根据分布容积的大小，可估计药物大致的分布范围，例如药物的V,d,过大表明该药可能在特定组织或器官中蓄积,表观分布容积的意义,药物消除,半衰期,是血浆药物浓度下降一半所需要的时间,其长短反映体内药物消除速度,消除半衰期,（half life, t,1/2,）,计算:,log C,t,=log C,0,- t t=log ,因：,t,1/2,时的C,t,=,故：,t,1/2,=log 2 =0.301 =,按一级动力学消除的药物的,t,1/2,C,0,C,t,C,0,2,ke,ke,0.693,ke,2.303,ke,按一级动力学消除的药物的,t,1/2,按一级动力学消除的药物，如将静注给药后不同时间点的血药浓度的对数值对时间作图，可得一下行直线，即指数衰减曲线,t,1/2,为一常数，不受药物初始浓度,C,0,和给药剂量的影响，仅取决于,ke,的大小,按一级动力学消除的药物的,t,1/2,意义：,确定给药间隔时间，通常给药间隔时间为一个,t,1/2,可以预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间和停药后药物从体内消除的时间,一次给药后药物约经过,5,个,t,1/2,可从体内基本消除,多次给药时约经,45,个,t,1/2,药物可基本达到稳态血药浓度,按一级动力学消除的药物的,t,1/2,t,1/2,Dosing,After dosing,After termination of dosing,1,100%,50%,50%,2,150%,75%,25%,3,175%,87.5%,12.5%,4,187.5%,93.75%,6.25%,5,193.75%,96.875%,3.125%,6,196.875%,98.438%,1.26%,因：C,t,= k,0,t C,0,t,1/2,时的C,t,= 故：,t,1/2,零级动力学的血浆消除半衰期和血浆药物初始浓度成正比，即给药剂量越大，,t,1/2,越长,按零级动力学消除的药物的,t,1/2,C,0,k,0,C,0,2,清除率,是机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，也就是单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除,单位L/h 或 mL/min,实际上是,总体清除率,又因为它是根据血浆药物浓度计算的，也称,血浆清除率,清除率,（clearance, CL）,计算公式CL=,一级动力学消除时，单位时间内消除恒定百分率的药物， CL也是一个恒定值，不随药物剂量增加而改变,零级动力学消除时，体内药物消除能力达饱和，每单位时间内清除的药物量恒定不变， CL是可变的,清除率,（clearance, CL）,A,AUC,0,稳态血药浓度,维持量,负荷量,药物剂量的设计和优化,用药个体化,治疗药物监测（,therapeutic drug monitoring, TDM,）,是在药代动力学原理的指导下，应用现代的分析技术，测定血液中或其它体液中的药物浓度，用于药物治疗的指导与评价,药物的药理效应与血药浓度之间的相关性比药效与剂量间的相关性要好得多，也就是说有效血药浓度的个体差异比剂量的个体差异小,稳态血药浓度,按一级动力学消除的药物，其体内药物总量随不断给药而逐步增多，直至从体内消除的药物量和进入体内的药物量相等时，体内药物总量不再增加而达到稳定状态，此时的血浆药物浓度称为,稳态浓度C,ss,（steady-state concentration）,t,1/2,Dosing,After dosing,After termination of dosing,1,100%,50%,50%,2,150%,75%,25%,3,175%,87.5%,12.5%,4,187.5%,93.75%,6.25%,5,193.75%,96.875%,3.125%,6,196.875%,98.438%,1.26%,以一级动力学消除的药物,给药间隔不变时，剂量增加使体内药物总量增加，峰谷浓度之差加大；剂量减小则使体内药物总量减少，峰谷浓度之差减小。,剂量不变时，加快给药频率可使体内的药物总量增加、峰谷浓度之差缩小；延长给药间隔时间则使体内药物总量减少、峰谷浓度差加大。,稳态血药浓度,口服间歇给药时，根据给药剂量(D)，生物利用度(F)和给药间隔时间()可以计算平均稳态浓度,Css=FD/(CL),Css是两次给药间隔内的AUC除以给药间隔时间所得,Css=AUCss/=AUC,t1,t2,/,AUCss等于相同剂量一次给药的AUC，所以上式也可用单次给药的AUC来计算。,Css=AUC(单剂量)/,稳态血药浓度,使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围的给药剂量即为维持剂量（maintenance dose）,Css=FD/(CL),D=CssCL/F,给药速度即给药量与给药间隔时间之比，也就是单位间隔时间的给药量,给药速度=D/= CssCL /F,维持量,（maintenance dose）,首次剂量加大，然后再给予维持剂量，使稳态治疗浓度（即事先为该病人设定的靶浓度）提前产生,负荷量=靶浓度（C,P,）Vss/F,负荷量=维持量（）,负荷量,（loading dose）,1,1-e,-,k,t,1/2,维持量给药,负荷量给药,Dosing,After dosing,Dosing,After dosing,1,100%,50%,200%,100%,2,150%,75%,200%,100%,3,175%,87.5%,200%,100%,4,187.5%,93.75%,200%,100%,5,193.75%,96.875%,200%,100%,如果是特别敏感的患者，可能会突然产生一个毒性浓度,负荷量通常很大，而且常为血管给药或是快速给药，容易在和血浆浓度迅速达到平衡的部位产生毒性作用,如果所用的药物有很长的,t,1/2,，,则在药物浓度过高时须较长时间才能降低到合适浓度,使用负荷剂量的缺点：,例题,一患者静注某抗生素，此药的,t,1/2,为8,h，,今欲使患者体内的药物最低量保持在300,mg,左右，最高为600,mg,左右，可采用下列何种方案,A 200 mg，,每8,h,一次,B 300 mg，,每8,h,一次,C 400 mg，,每8,h,一次,D 500 mg，,每8,h,一次,E,首次600,mg，,以后每8,h,给药300,mg。,例题,药物,A,的血浆蛋白结合率为98，恒速滴注达稳态后的血中药物总浓度为2,g/ml。,这时合用药物,B，,当,A、B,两药都达稳态时，药物,A,的血浆蛋白结合率降至94。其血中药物总浓度变为0.67,g/ml，,已知药物,A,的药理效应与血中非结合型药物浓度成正比，药物,A,与药物,B,之间没有药理学上的相互作用，请预测当药物,A,与,B,合用时，药物,A,的药理效应会发生怎样的变化,A,减少至1/5,B,减少至1/3,C,几乎没有变化,D,只增加1/3,E,只增加1/5,例题,某药给药,后于给药后,1,，,2,，,3,，,4,，,8,，,12 h,取,血，测定血中药物浓度，分别为,，,，,，,，,，,2.5,ug,/ml,，试,分析该药物属一室模型还是二室模型？,时间（h）,1,2,3,4,8,12,药物浓度(ug/ml),44.5,23.7,16.2,10.6,4.3,1.7,对数浓度,1.65,1.37,1.21,1.03,0.63,0.23,1 2 3 4 8 12,时间（h）,药物浓度的对数,1,2,某药在体内按一级动力学消除，在其吸收达高峰后取两次血样，测其血浆浓度分别为180 ug/ml及22.5 ug/ml,，,两次取样间隔9 h,，,该药的半衰期是,A 1 h B 1.5 h C 2 h D 3 h E 4 h,消除半衰期,（half life, t,1/2,）,某药口服给药，一日三次，应如何给药？,A 每隔8小时一次,B 按一日三餐的时间，饭前或饭后服,按一级动力学消除的药物的,t,1/2,