资源描述
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J Clin Oncol 2013; 31:1039-1049.,对NSCLC的认识,根据肺癌驱动基因定制治疗方案：,肺癌突变联盟(LCMC)研究,明确来自1000例晚期肺腺癌患者肿瘤标本中10种已经得到确立的致癌驱动基因的发生率,评估根据收集到的数据来为发现驱动基因的个体患者选择治疗或参与临床研究的可能,评估每一个分子学定义队列和接受靶向治疗的个体患者的生存期(自转移性或复发疾病诊断起),Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,目的：,LCMC：733个样本，所有10种驱动基因的,致癌驱动基因发生率,Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,有驱动基因患者的生存期：有 vs. 无靶向治疗,Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,1,3,4,5,313,200,109,64,45,23,361,255,123,61,44,27,264,233,146,80,40,25,2,时间,(,年,),驱动基因，接受靶向治疗,(n=264),无驱动基因,(n=361),有驱动基因，未接受靶向治疗,(n=313),生存率,3.5,2.1,2.4,5种最常见致癌驱动基因患者的生存期(n=526),Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,5,4,3,2,1,0,时间,(,年,),生存率,ALK (n=73),：中位,4.3,年,双重突变,(n=32),：中位,2.0,年,EGFR,其他突变,(n=50),：中位,3.3,年,EGFR,敏感突变,(n=140),：中位,4.0,年,KRAS (n=231),：中位,2.4,年,NSCLC：已临床应用及渐浮出水面的分子靶点及药物,Vari S, et al. Expert Opin Drug Discov 2013; 8(11):1381-1397.,分子靶点,药物,EGFR,一代：厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼,二代：阿法替尼,三代：,CO-1686, AZD9291,ALK,一代：克唑替尼,二代：,Alectinib,VEGF,Bevacizumab(,贝伐珠单抗,),Met,Tivantinib(ARQ197), Onartuzumab(MetMab),Cabozantinib(XL184),FGFR1,Nintedanib, XL999,HER-2,阿法替尼,RET/ROS,融合基因,克唑替尼, AP 26113, ASP 3026,RAS/MAPK,通路,Trametinib(GSK1120212), Pimastertib,Refametinib, TAK733,PI3K/PTEN/AKT,BEZ235, XL-765,PD-1/PDL-1,Nivolumab,MPDL3280A,HSP 90 .,Ganetespib,Pembrolizumab,晚期非小细胞肺癌个体化治疗策略：,基于EGFR和ALK阳性,晚期,NSCLC & PS 0-1,EFGR,基因突变,& ALK,阴性,&,非鳞癌,EFGR,基因突变,& ALK,阴性,&,鳞癌,Bevacizumab*,适合,Bevacizumab*,不适合,推荐,紫杉醇,/,卡铂,+,贝伐单抗,或,培美曲塞,/,顺铂,+/-,贝伐单抗,推荐,多西他赛或吉西他滨或紫杉醇联合铂类（顺铂或卡铂）,或,诺维本,/,顺铂,西妥昔单抗,*,EGFR,基因突变,阳性,EGFR TKI,一线,推荐,Crizotinib,一线或二线,ELM4-ALK,阳性,Updated fromGandara, Herbstet al: Clin Lung Cancer2009,推荐,培美曲塞或多西他赛或吉西他滨或紫杉醇联合铂类（顺铂或卡铂）,或,诺维本,/,顺铂,西妥昔单抗,*,NCCN,(,201,5.V7),一线必须明确基因突变状况,一线治疗前明确基因状况来决定治疗策略，鳞癌同样要了解,EGFR,及,ALK,基因状况,NCCN NSCLC Guideline 2015.v7.,NSCLC驱动基因突变谱：欧美人群,迄今晚期,NSCLC,患者中开展的,规模最大的生物标志物研究,Barlesi F, et al. 2013 ASCO Abstract 8000; Giaccone G, et al. 2013 ASCO Abstract 7513.,首个评估生物标志物配对治疗疗效的前瞻性临床研究,NSCLC腺癌基因突变谱：亚洲研究,EGFR,依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因,Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al. 2011.,140,例日本肺腺癌,370,例中国肺腺癌,BRAF M+,2%,PI3K M+,4%,C-MET Amp,5%,PTENM+,6%,EML4-ALK,7%,KRAS,7%,EGFR M+,40%,未知,29%,KRAS,17.6%,EGFR,43%,PIK3CA,14.1%,MLH1,4.9%,STK11,6.3%,CTNNB1,5.6%,GNAS,0.7%,PTPN11,0.7%,VHL1,1.4%,SMAD4,1.4%,一代可逆,EGFR TKI,及二代不可逆,TKI,对于,EGFR,突变患者疗效肯定,Stravodimou A,Peters S. TJOP 2013; 1:63-71.,目前发表的,EGFR TKI,用于,NSCLC,EGFR,突变阳性患者一线治疗的八个大型的,III,期临床研究，均一致性地显示了,EGFR-TKI,在,EGFR Mut+,患者中显著的,PFS,、,QoL,和耐受性的获益，使得其应该作为晚期,EGFR Mut+,患者一线治疗的推荐。,EGFR突变患者（非鳞癌）治疗策略,在一线化疗,前,发现有,EGFR,突变：,EGFR-TKI,首选,(1,类证据,),一线化疗,时,发现有,EGFR,突变：换用或加上,EGFR-TKI,EGFR,M+,NCCN NSCLC Guideline 2015.v7.,EGFR-TKI已成为晚期NSCLC治疗的重要组成部分,一线治疗,一线维持治疗,二线治疗,三线治疗,对象,非鳞癌突变患者,非鳞癌,鳞癌,EGFR突变阴性/未知非鳞癌,鳞癌,EGFR-TKI,一线治疗：,EGFR-TKI用于EGFR突变患者的一线,首选,治疗,一线换药维持治疗：,无论是EGFR突变阴性/未知非鳞癌患者还是鳞癌患者，均可以在一线化疗后换用EGFR-TKI作为维持治疗,二、三线治疗：,EGFRT-TKI仍然是EGFR突变阴性/未知非鳞癌患者或者鳞癌患者二线的治疗选择,对PS3-4患者EGFRT-TKI是唯一的标准治疗选择,NCCN NSCLC Guideline 2015.v7.,不同的,驱动基因,不同的,患者预后,不同的,治疗方法,不同的临床,&,病理特征,ALK,融合基因阳性非小细胞肺癌,已成为,NSCLC,特定的亚型,Shaw AT, et al. J Clin Oncol, 2009,;27(26):4247-53,几项前瞻性的研究奠定了克唑替尼在,ALK,重排阳性患者中的治疗地位,研究,N,(ALK+),患者类型,ORR,(%),DOR (,月,),PFS,（月）,HR PFS,PROFILE1001,1,149,一线或经治患者,60.8,12.2,9.7,-,PROFILE1005,23,901,经治患者,60,（成熟数据）,10.5,（成熟数据）,8.1,（成熟数据）,-,PROFILE1007,4,347,经治患者,65.3 vs 19.5,-,7.7vs3.0,0.49,PROFILE1014,5,343,一线患者,74 vs 45,12.3 vs 5.7,10.9vs7.0,0.45,1Camidge DR.,et al.,Lancet Oncol, 2012, 13: 1011-1019.,2,Kim et al., ESMO 2012; Abstract 1230PD,3,Blackhall, et al., ESMO 2012; Abstract 1231PD,4,Shaw et al., ESMO 2012; Abstract LBA1_PR,5 Mok T, et al., Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002,）,ALK,的一线治疗：随着证据的累积,克唑替尼一线治疗,ALK(+),患者证据级别上调，从,2A,到,1,克唑替尼一线治疗,ALK(+),患者证据级别上调从,2A,到,1,ALK,重排阳性患者的治疗策略与,EGFR,突变保持一致,一线治疗前检测出,ALK(+),应用克唑替尼治疗,一线化疗期间检测出,ALK(+),应终止或完成化疗后开始克唑替尼治疗,贝伐珠单抗,人源化的鼠抗体,重组人源化抗,VEGF,单克隆抗体,含,93%,人源化成份和,7%,鼠源成份,精确抑制,VEGF,，抑制血管生成,1,Presta LG, et al. C,ancer Res 1997;57:45939,贝伐珠单抗,P,P,P,P,VEGF,X,阻断肿瘤细胞的生长、增殖、迁移、存活信号转导通路,X,一致提高缓解率,47,持续控制肿瘤生长,810,减少,腹水与积液,2,3,11,1420,（,1,）现有肿瘤脉管系统的,消退,13,(2),新血管生长,13,8,抑制,(3),存活脉管系统的,抗渗透性,1113,1.Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz,2. et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6.Escudier, etal. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008;,9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11.Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010;,13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002;15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16.Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009;,17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998;18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. JHepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res2009,贝伐单抗通过多重机制增加治疗有效性,腺癌：一线方案,OS,分析（,A+,方案最优）,Median OS (months),Bev +CP,CP,1. Scagliotti, et al. JCO 2008; 2.,Pirker, et al. Lancet 2009,3. Sandler, et al. JTO 2010; 4. Patel, et al. JCO 2009,Cis/pem,Cis/gem,Cis/vin,+cetux,Cis/vin,Bev +carbo/,pem,顺铂,+,培美曲塞,(JMDB),1,HR=0.84,顺铂,+,长春瑞滨,+,西妥昔单抗,(FLEX),2,HR=0.82,贝伐珠单抗联合化疗,(E4599),3,HR=0.69,贝伐珠单抗联合化疗,*(Patel et al.),4,3.9,1.7,1.7,16%,18%,31%,中位,OS (,月,),贝伐珠单抗治疗的,OS,一致,12,个月,AVAPERL,6,15,10,5,0,SAiL,5,AVAiL,3,(7.5mg/kg),E4599,2,AVAiL,3,(15mg/kg),JMDB,1,12.3,13.4,13.6,14.6,11.0,HR=0.84,HR=0.79,HR=1.03,HR=0.93,15.7 +,HR=0.75,ARIES,4,“13.6”,1. Scagliotti, et al. Oncologist 2009,;,2 Sandler, et al. NEJM 2006,;,3. Reck et al Ann Oncol 2010,;,4. Wozniak, et al. ASCO 2010,;,5. Crin, et al. Lancet Oncol 2010,;,6. Barlesi et al ESMO 2011,A+,方案治疗非鳞,NSCLC,生存获益明显,针对,T,细胞负性调控分子的单克隆抗体治疗,CTLA-4,、,PD-1,与它们的配体相结合可导致,T,细胞对于肿瘤细胞的效应减弱，持续的信号可导致,T,细胞功能耗竭，包括分化、分泌细胞因子、裂解肿瘤细胞的功能丢失,近年临床研究中治疗肺癌明确有效的新型单抗：,Ipilimum,抗体、,PD-1,及,PD-L1,抗体,Nivolumab,、,Pembrolizumab MPDL3280A,肺癌的免疫治疗,免疫治疗,Ipilimumab,及,Pembrolizumab,Ipilimumab,：,2011,年,3,月,25,日，美国,FDA,批准了首个显示可让黑素瘤患者延长,OS,的药物,Yervoy,。,Ipilimumab,联合卡铂,+,紫杉醇（,CP,）作为晚期,NSCLC,的一线治疗的,期临床研究结果表明，,CP,方案序贯,ipilimumab,可延长患者的无进展生存,(PFS,）期（,个月对,个月）及免疫相关无进展生存（,irPFS,）期（,个月对,个月），对,OS,期也有延长趋势。,Pembrolizumab(Keytruda),在以前应用过多种方法治疗的非小细胞肺癌患者中也显示出很高的活性，总缓解率可以达到,21%,。,PD-L1,阳性的非小细胞肺癌患者的总缓解率为,19%-23%,，,PD-L1,阴性的非小细胞肺癌患者的总缓解率为,9%-13%,。,Nivolumab,Nivolumab(Opdivo),属抗,-PD-1,抑制剂，,CheckMate-017,的,3,期临床头对头比较,Opdivo,和多西他赛治疗之前接受过治疗的，鳞状的晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性。因为独立的数据监测委员会评估,Opdivo,治疗组的总生存期明显优于多西他赛对照组（,），达到预期的实验终点，施贵宝决定终止该临床实验。,2015,年被,FDA,批准为肺鳞癌适应症。,PD-L1,抗体,MPDL3280A,2013,年世界肺癌会议上公布，该药在所有的非小细胞肺癌患者中的总缓解率达到了,23%,。在以前或现在吸烟的患者中，缓解率更高。,MPDL3280A(PD-L1,抗体,),对照多西他赛作为非小细胞肺癌二线,/,三线用药的临床二期试验：,在,PD-L1,高表达的患者中，,MPDL3280A(PD-L1,抗体,),治疗效果在,OS,和,PFS,的指标上显著优于多西他赛，客观缓解率,38% vs 13%,，然而，对于,PD-L1,低表达患者差异不显著。,分子靶向药物的后时代- 耐药策略研究,TKIs 耐药的方式, 药理性和生物性,Nature review, Clinical Oncology Augest,2014,EGFR-TKI获得性耐药机制,Nature review, Clinical Oncology Augest,2014,晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI临床失败模式与后续管理,研究人群,分组因素,120,例临床研究的患者,107,例临床实践的患者,227,例,III/IV,期,NSCLC,患者,Yang JJ,et al.,Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9,.,EGFR-TKI治疗后三种临床失败模式,57.3%,(130/227),24.2%,(55/227),18.5%,(42/227),爆发进展,缓慢进展,局部进展,疾病控制,3,个月,与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加,症状评分达到,2,疾病控制,6,个月,与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加,症状评分达到,1,疾病控制,3,个月,孤立性颅外进展或颅内进展,症状评分达到,1,Yang JJ,et al.,Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9,.,缓慢进展型局部进展型快速进展型,Yang JJ,et al.,Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,无进展生存率,总生存率,NSCLC EGFR-TKI治疗失败,不同失败模式的临床治疗模式,快速进展,疾病控制,3,个月,与既往评估比较,肿瘤负荷快速增加,症状评分：,2,缓慢进展,疾病控制,6,个月,与既往评估比较,肿瘤负荷微小增加,症状评分,1,局部进展,疾病控制,3,个月,孤立的颅外或颅内进展；,症状评分,1,化疗,继续,TKI,继续,TKI,加局部干预,临床症状评分基于,5,项与肺癌相关的临床表现（咳嗽、咳血、胸痛、发热和呼吸困难）与一项转移灶相关的临床表现（如骨转移疼痛）组成，无症状为,0,分，稳定为,1,分，任一症状恶化或新发均为,2,分。,Yang JJ,et al.,Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9,.,EGFR-TKI,获得性耐药后的治疗选择,换成化疗，适用于快速进展患者,局部进展者考虑加用局部治疗,加用化疗,RECIST,定义的,PD,后继续,TKI,治疗,特别是无症状缓慢进展时,明确耐药机制,&,参加新药临床研究, T790M,突变占耐药突变的,60%,第三代,EGFR-TKI,2014 ESMO Lung Highlights.,适用于,CNS,转移进展，联合脑部放疗,ALK重排的TKI获得性耐药机制,Nature review, Clinical Oncology Augest,2014,克唑替尼耐药后的治疗选择,第二代,ALK,抑制剂：,Ceritinib(LDK378),Luc Friboulet,，,et al. Cancer Discovery 2014;4:662-673.,Ceritinb,是,ATP,竞争性的、有力的、选择性的,ALK,抑制剂。,体外研究显示，,Ceritinib,对于,ALK,的抑制作用是克唑替尼的,20,倍。对于,H3122,和,H2228,两种,ALK,重排肺癌细胞系的抑制作用也比克唑替尼更强。,对于克唑替尼治疗失败的,ALK+,患者,Ceritinib,仍然有效,Shaw AT, et al. 2013 ASCO Abstract 8010.,克唑替尼耐药的,ALK,阳性,NSCLC,，,LDK378,治疗,ORR=60%,；,PFS=8.6,个月,LDK378,既往克唑替尼治疗,未经克唑替尼治疗,靶病变自基线最大变化,LDK378 400-750mg/d,自基线最大变化,(%),PFS,事件,100,80,60,40,20,0,-20,-40,-60,-80,-100,Alectinib,是一个新型的,ALK,抑制剂，,Gadgeel,等在,柳叶刀,肿瘤学,杂志报道了一项,alectinib,治疗克唑替尼耐药的全身性转移,/,脑转移的非小细胞,肺癌,患者的,期临床试验结果，,alectinib,显示出良好的抗瘤活性。在随后的,期临床试验中，,alectinib,的标准剂量确定为,600mg,每日两次,(LancetOncol.2014,15,：,1119),。,在美国，,FDA,同意,alectinib,用于克唑蒂尼治疗后发生进展的,ALK,阳性非小细胞肺癌患者的治疗，并授予该药突破性治疗的称号。,第二代,ALK,抑制剂,Alectinib,NSCLC,靶向治疗展望,EGFR,：,三代,TKI-CO-1686,，,AZD9291,MET,：,Onartuzumab(MetMab),，,Tivantinib(ARQ197),，,Cabozantinib(XL184),FGFR1,：,Nintedanib,，,XL999,HER-2,：,阿法替尼,RET/ROS,融合基因,：,AP2611,，,ASP3026,RAS/MAPK,通路：,Trametinib(GSK1120212),，,Pimastertib,，,Refametinib,HSP90,：,Ganetespid,第三代EGFR-TKI：针对T790M,研究,吉非替尼,&,厄洛替尼,阿法替尼,&,Dacomitinib,CO-1686,&,AZD9291,&HM 61713,野生型,EGFR,+,+,+,突变型,EGFR,+,+,+,EGFR,“门卫”,耐药突变,(T790M),-,+,+,对活化突变有效,但耐药性增加,剂量限制性毒性,阻止了剂量递增,以抑制,T790M,对活化突变和,T790M,均有高度活性,Ranson M, et al. 2013 ESMO LBA 33.,CO-1686 I,期临床研究初步显示对,T790M,患者疗效,22,例中心确认的,T790M+,患者使用不同剂量水平的,CO-1686,疗效确切,Heather Wakelee. 2014 ELCC,93o.,AZD9291,用于,T790M+,患者疗效,Yang J,et al. 2014 ESMO Abstract,449PD,其他基因对应化合物的研发进展,机制,发生率,可能的治疗,正在进行的研究,MET扩增,5-11%,Cabozantinib+厄洛替尼,LY2875358厄洛替尼,INC280+吉非替尼,II期 (NCT1866410),II期 (NCT01900652),IB/II期 (NCT01610336),HER2扩增,12-13%,高剂量间插式阿法替尼,Dacomitinib,Ib期 (NCT01647711),III期 (NCT1000025),(vs. 安慰剂，,预设EGFR突变亚组分析),PIK3CA突变,0-5%,间插式Dacomitinib,BKM1120+吉非替尼,BKM1120+厄洛替尼,II期(NCT01858389),I期(NCT01570296),II期(NCT01487265),ERK扩增,NA,Selumetinib+吉非替尼,IB/II期(NCT02025114),BRAF V600E,1%,CRC中：BRAF抑制剂,+EGFR抑制剂,Cancer Month 00, 2014,未来肺癌治疗模式预测,未来肺癌治疗模式预测,靶向治疗在非小细胞肺癌治疗中的地位日益突出,EGFR-TKI,是目前晚期NSCLC研究最透彻，数据最充分的一类靶向药物，已成为晚期NSCLC治疗重要的组成部分（一线，维持，二、三线）；,克唑替尼是近期发现的又一种靶向治疗药物，对ALK+及ROS1重排的晚期NSCLC疗效确切，已成为ALK+晚期NSCLC治疗的标准；,抗血管,A+,方案显著改善患者生存；,免疫治疗如火如荼，成为未来发展的重要方向。,靶向治疗耐药后策略研究不断取得进展。,随着越来越多的肺癌驱动基因及相关靶点治疗药物不断被发现，肺癌的治疗已进入个体化治疗时代。,总 结,Thank You for Your Attention,！,
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