早产儿呼吸暂停诊疗新进展高喜容

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,早产儿呼吸暂停诊疗新进展高喜容,早产儿最初几天所面临的问题,呼吸问题：,RDS,呼吸暂停,喂养、液体与血糖问题,感染,体温维持,早产儿呼吸暂停AOP：,呼吸停顿20s或缺乏20秒但伴有心动过缓(心率 100,次/分)及发绀(SpO280%)，持续4s，目前主要通过,心电监护/血氧仪作出诊断,周期性呼吸：,呼吸形式的变化，呼吸及呼吸停顿交替出现且呼吸,停顿次/分，持续时间3s，一般无心率和皮肤,颜色的改变,AOP,的类型,中枢性呼吸暂停：呼吸运动和气流均停顿 10-25% 阻塞性呼吸暂停：存在呼吸运动，但气流停顿 10-25% 混合性呼吸暂停：在同一次呼吸暂停发作中出现中枢性和阻塞性呼吸暂停的表现；或者在一段时间内多导睡眠图先后记录到中枢性呼吸暂停发作和阻塞性呼吸暂停发作 50-75% Apnea of prematurity: from cause to treatment Eur J Pediatr (2021) 170:10971105,AOP的发生率与胎龄密切相关,国外报告胎龄34周以下的早产儿发病率高达85%,胎龄越小发生比例越高,国内近年来报告AOP发病率约为23%,在极低出生体重儿发病率高达90%,胎龄越小,AOP消失需要的时间越长,Henderson-Smart DJ et al, Methylxanthine treatment for apnea in preterm infants.,Cochrane Database Syst Rev 2001;3.,赵婧等, 早产儿呼吸暂停诊治进展。 临床儿科杂志，2021；30,3:291-294,AOP,的终止时间与胎龄呈负相关,胎龄34周 呼吸暂停足月时消失37-40周,胎龄28周 纠正胎龄足月后仍可持续43周,胎龄34周 呼吸暂停足月时消失37-40周,胎龄50 mg,L,13 mg,L,负荷剂量,10 mg/kg,5 mg/kg,维持剂量,2.5 mg/kg,一天一次,2 mg/kg q6-8h,半衰期,100h,30h,达到稳态血浓度时间,14 d,5d,AOP,适应症,CFDA,批准,无,监测血药浓度,不需要,需要,药物相互作用,无,无,服药方式,口服或静脉,静脉,陈超。早产儿呼吸暂停的防治。小儿急救医学,2003,年,8,月第,10,卷第,4,期，,204-206,理由,1,咖啡因的药代动力学优于氨茶碱口服或静脉均可,Pediatr Drug 2001;3(1):61,理由,1,咖啡因的药代动力学优于氨茶碱,80mg/kg-loading dose,20mg/kg-loading dose,47.4(18.9-79.8),14.7(4.8-25),Charles BG,et al-110 ELBW-DOL12-27W-30W,The Drug Monit.2021;30:709-716.,理由,1,咖啡因对系统功能反响与茶碱比较,系统反应,咖啡因,茶碱,中枢和呼吸刺激,心脏刺激,平滑肌松弛,骨骼肌刺激,利尿,理由,2,Adapted with permission of the publisher from Aranda JV, Cook CE,Gorman W,et al .Pharmacokinetic Profile of caffeine in the premature newborn infant with apnea J Pediatr 1979:94:663-668,咖啡因对中枢和呼吸的刺激优于茶碱,枸橼酸咖啡因全球注册临床,研究背景：甲基黄嘌呤已使用了二十多年，但并未进展过任何抚慰剂对照试验来确认其疗效。需要一项多中心，随机，双盲，抚慰剂对照临床研究来确认。,筛选,随机,1,：,1,抚慰剂37例,枸橼酸咖啡因,45,例,负荷剂量,20mg/kg,维持剂量,5mg/kg,2832,周孕后期且出生超过,24,小时,的,或,24,小时之内呼吸暂停发作六次以上,主要终点：观察,10,天内的,AOP,发生率改变,第,12,天进入开放标签,理由,3,Erenberg A et al. Caffeine Citrate for the Treatment of Apnea of Prematurity: A Double-Blind.Placebo-Controlled Study. Pharmacotherapy. 2000 Jun;20(6):644-52.,枸橼酸咖啡因治疗7-10天，AOP发作次数减少50%和AOP终止患儿比例显著高于抚慰剂组,AOP,发作次数减少,50%,和,AOP,终止的患儿比例,Erenberg A et al. Caffeine Citrate for the Treatment of Apnea of Prematurity: A Double-Blind.Placebo-Controlled Study. Pharmacotherapy. 2000 Jun;20(6):644-52.,枸橼酸咖啡因治疗7-10天，不良反响发生率与抚慰剂组相似,枸橼酸咖啡因治疗组和抚慰剂组不良反响发生率,Erenberg A et al. Caffeine Citrate for the Treatment of Apnea of Prematurity: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Pharmacotherapy. 2000 Jun;20(6):644-52.,P Value: Ns,咖啡因与茶碱的随机临床试验解读,M Skouroliakou et al. Journal of Paediatrics and Child Health 45 (2021) 587592,主要观察终点：,AOP,发生次数的改变,次要观察终点,两个药物的血浆浓度和呼吸暂停发生相关性,是否需要血药浓度监测,随机,1,：,1,茶碱,37,例,负荷剂量,4.8 mg/kg,维持剂量,2 mg/kg,枸橼酸咖啡因,33,例,负荷剂量,20mg/kg,维持剂量,5mg/kg,使用至,34,周,理由,4,3,次,AOP,治疗使用,24h7.9 mg/kg/day的早产儿只有76.3%需要其他治疗方法的介入。并且心动过速的发生无差异。,咖啡因的最优剂量问题，倍优诺中国上市后将会被不断探索,SJ Francart, et al.J Pediatr Pharmacol Ther 2021;18(1):4552,内容,使用咖啡因治疗AOP的理由,咖啡因治疗AOP的最正确剂量探讨,使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势,咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值,枸橼酸咖啡因里程碑研究,CAP,研究试验设计,体重1250g,同意出生10天内承受咖啡因治疗,N2006,枸橼酸咖啡因组,N,1006,1,：,1,抚慰剂,N1000,Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21.,Schmidt B et al. Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2007 Nov 8;357(19): 1893-902.,负荷剂量20mg/kg，维持剂量5mg/kg，如持续AOP，维持剂量增加至10mg/kg,两组用药停顿时间平均为至胎龄34周,主要研究终点为出生后18-21个月时，死亡率、脑瘫、认知功能发育缓慢、耳聋以及失明发生率；,次要研究终点为出生后5年，死亡率、1项或多项运动障碍 、认知功能障碍 、安康状况不佳、耳聋以及失明发生率,R,在10天内治疗如AOP反复,可以采用非药物治疗的手段进展干预,出生10天后进入开放试验阶段,两组主要比较10天内使用或不使用咖啡因的结果,所有患者平均第三天开场服用咖啡因或抚慰剂,咖啡因治疗组使用咖啡因时间为37天，纠正胎龄34周,入组人群分析,两组人群分组完全随机，无明显差异,Table 1.,入组基线,特征,Caffeine Group(N=1006),Placebo Group(N=1000),白种,797,（,79,）,789,（,79,）,黑种,67,（,7,）,71,（,7,）,亚裔,84,（,8,）,82,（,8,）,其他人种,58,（,6,）,58,（,6,）,产前激素一,no.(%),890,（,88,）,873,（,87,）,绒毛膜羊膜炎一,no.(%),138,（,14,）,133,（,13,）,刨妇产术一,no.(%),628,（,62,）,626,（,63,）,新生儿特征,体重一,g,964186,958181,胎龄一,wk,272,272,Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21.,Schmidt B et al. Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2007 Nov 8;357(19): 1893-902.,枸橼酸咖啡因治疗组BPD发生率显著 低于抚慰剂组,枸橼酸咖啡因组和抚慰剂组BPD发生率,Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21.,P0.001,枸橼酸咖啡因治疗组需要治疗的动脉导管未闭PDA患者比例显著低于抚慰剂组,枸橼酸咖啡因组和抚慰剂组需要治疗的动脉导管未闭患者比例5,Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21.,患儿比例%,枸橼酸咖啡因治疗组提前一周撤机,Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21.,咖啡因组,n = 963,安慰剂组,n = 954,OR,值,(95% CI),拔管时纠正胎龄,29,周,30,周,P 0.001,停用,CPAP,时纠正胎龄,30,周,31,周,P 0.001,停氧时纠正胎龄,34,周,35,周,P 0.001,枸橼酸咖啡因治疗组和抚慰剂组死亡或神经系统发育异常患儿比例6,Schmidt B et al. Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2007 Nov 8;357(19): 1893-1902.,P=0.008,与抚慰剂组相比，枸橼酸咖啡因治疗组死亡或神经系统发育异常患儿比例显著降低,患儿比例%,枸橼酸咖啡因治疗组和抚慰剂组脑瘫患儿比例6,Schmidt B et al. Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2007 Nov 8;357(19): 1893-1902.,P=0.009,患儿比例%,与抚慰剂组相比，枸橼酸咖啡因治疗组脑瘫比例显著降低,NEJM 2006; 354:2112-21,NEJM 2007; 357: 1893-1902,证实咖啡因治疗早产儿呼吸暂停有效,证实咖啡因的平安性 (短期和长期),咖啡因使用至纠正胎龄34周能减少BPD，PDA的发生率,咖啡因使用至纠正胎龄34周能减少神经发育障碍,CAP,研究小结,内容,使用咖啡因治疗AOP的理由,咖啡因治疗AOP的最正确剂量探讨,使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势,咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值,CAP研究的亚组分析,CAP研究中不同亚组：,治疗AOP、预防AOP以及帮助拔管三个不同亚组分析,正压通气ETT和非损伤性或无辅助通气的分析,早期治疗3天分析,Davis et al .The Journal of pediatrics March 2021 Vol. 156, No. 3,A,Caffeinen/N,Placebon/N,OR (fixed)95% CI,OR (fixed)95% CI,死亡或残疾,AOP,治疗,141/400,153/367,0.76 0.57, 1.02,AOP,预防,94/219,88/204,0.99 0.67, 1.46,撤机前使用,141/316,189/360,0.73 0.54, 0.99,0.80 0.66, 0.96,Test for heterogeneity: P = 0.44,认知延迟,AOP,治疗,110/374,117/341,0.80 0.58, 1.09,AOP,预防,78/207,66/189,1.13 0.75, 1.70,撤机前使用,105/285,145/327,0.73 0.53, 1.01,0.84 0.69, 1.02,Test for heterogeneity: P = 0.25,脑瘫,AOP,治疗,11/388,18/361,0.56 0.26, 1.19,AOP,预防,10/215,9/200,1.04 0.41, 2.60,撤机前使用,19/305,39/339,0.51 0.29, 0.91,0.60 0.40, 0.90,Test for heterogeneity: P = 0.43,三组不同治疗目的疗效对照,Davis et al .The Journal of pediatrics March 2021 Vol. 156, No. 3,BPD,AOP,治疗,107/413,141/392,0.62 0.46, 0.84,AOP,预防,84/226,94/211,0.74 0.50, 1.08,撤机前使用,158/322,212/350,0.63 0.46, 0.85,0.65 0.54, 0.78,Test for heterogeneity: P = 0.76,PDA,AOP,治疗,16/427,40/400,0.35 0.19, 0.64,AOP,预防,10/233,23/220,0.38 0.18, 0.83,撤机前使用,19/339,66/378,0.28 0.16, 0.48,0.32 0.23, 0.46,Test for heterogeneity: P = 0.77,但是，咖啡因预防对BPD和PDA获益显著,BPD,和,PDA,的发生率上，预防治疗仍具有临床参考价值,1,2,5,10,Favors caffeine,Favors placebo,Davis et al .The Journal of pediatrics March 2021 Vol. 156, No. 3,咖啡因预防同样可以提早撤机时间,B,N,CaffeineMean(SD),N,PlaceboMean(SD),MD (fixed)95% CI,OR (fixed)95% CI,吸氧时间,AOP,治疗,410,33.1(4.9),387,34.0(4.3),-0.84 -1.48, -0.19,AOP,预防,223,34.4(5.8),208,35.0(4.4),-0.61 -1.66, 0.37,撤机前使用,319,35.3(4.5),347,36.8(5.4),-1.53 -2.29, -0.77,-1.02 -1.45, -0.58,Test for heterogeneity: P = 0.24,插管时间,AOP,治疗,410,29.8(3.1),387,30.4(3.1),-0.61 -1.04, -0.19,AOP,预防,224,30.0(3.3),208,30.6(3.4),-0.64 -1.28, -0.09,撤机前使用,319,30.3(3.3),349,31.2(3.6),-0.88 -1.41, -0.34,-0.69 -0.99, -0.40,Test for heterogeneity: P = 0.72,正压通气时间,AOP,治疗,410,31.3(3.0),387,32.2(3.1),-0.86 -1.29, -0.43,AOP,预防,224,31.5(3.2),208,32.5(3.4),-1.02 -1.63, -0.40,撤机前使用,319,31.9(3.5),348,33.0(3.6),-1.03 -1.57, -0.49,-0.98 -1.28, -0.69,Test for heterogeneity: P = 0.86,-4,-2,0,2,4,支持咖啡因,支持抚慰剂,Davis et al .The Journal of pediatrics March 2021 Vol. 156, No. 3,早期治疗组优势明显,Davis et al .The Journal of pediatrics March 2021 Vol. 156, No. 3,早期治疗组在撤机时间上更具临床获益,B,N,CaffeineMean(SD),N,PlaceboMean(SD),MD (fixed)95% CI,OR (fixed)95% CI,吸氧,Early,413,33.5(5.2),442,35.1(4.6),-1.58 -2.24, -0.92,Late,592,34.4(5.5),556,35.0(5.4),-0.57 -1.21, 0.07,-1.06 -1.51, -0.60,Test for heterogeneity: P = 0.03, adjusted 0.10,拔管,Early,413,29.5(2.9),444,30.6(3.5),-1.08 -1.51, -0.65,Late,593,30.5(3.8),556,30.9(3.5),-0.37 -0.79, 0.05,-0.72 -1.02, -0.42,Test for heterogeneity: P = 0.02, adjusted 0.04,CPAP,Early,413,31.2(3.0),443,32.6(3.7),-1.35 -1.81, -0.90,Late,593,31.8(4.0),556,32.4(3.5),-0.55 -0.99, -0.11,-0.99 -1.30, -0.67,Test for heterogeneity: P = 0.01, adjusted 0.03,-4,-2,0,2,4,Favors caffeine,Favors placebo,Davis et al .The Journal of pediatrics March 2021 Vol. 156, No. 3,2021欧洲RDS指南对AOP治疗的药物推荐,早产儿呼吸暂停应该使用咖啡因治疗A,咖啡因有助于准备撤机的早产儿A,有机械通气高危因素,体重低于1250g,需要无创呼吸机辅助通气的早产儿，同样应使用咖啡因B,研究结论,咖啡因卓越的药代动力学以及临床获益成为AOP治疗的首选,咖啡因可以帮助拔管提高成功率，提早撤机时间,咖啡因的平安范围远优于其他甲基黄嘌呤类药物，咖啡因的剂量优化将进一步被中国专家确认，期待中国个体化治疗的探索,CAP研究证实，使用咖啡因至34周临床获益明显，降低BPD和PDA的发生率，提高生存质量，降低脑瘫的发生率,预防咖啡因能够降低BPD和PDA的发生，提早撤机时间，具有药物经济学意义。,早产儿咖啡因使用适应症-中国？湖南？,早产儿呼吸暂停,频繁发作每小时发作23次以上者,每次发作需皮囊加压呼吸才能恢复者，需 立即开场治疗,孙眉月, 极低出生体重儿并发呼吸暂停。小儿急救医学，2002；9(1)：1-2,帮助早产儿撤离呼吸机撤机前应用,早期应用生后3天内降低早产儿并发症,医学？,有时是治愈,常常是抚慰,尽力去帮助,谢谢,谢谢观赏,