精神分裂症发病机理与治疗理念

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,精神分裂症,-,发病机理与治疗理念,中南大学湘雅二医院,李乐华 教授,对病因学艰难的探索,1,、临床治疗的不满意源于我们对精神分裂症发病的本质仍然没有充分了解，精神分裂症病因学的研究进展缓慢,2,、精神分裂症病因和发病机制都还处于研究阶段， 没有公认的一致结果,提纲,神经生化病理假说,遗传因素,神经发育异常假说,精神分裂症病因学进展对治疗的启发,多巴胺假说：第一版,1,、,20,世纪,50,年代：,Carlsson&Lindqvit,，基于以下试验发 现,抗精神分裂症药物可增强实验动物的多巴胺分解代谢,利血平可以抑制多巴胺的再摄取,促进多巴胺生成的药物如苯丙胺可起幻觉妄想，刻板行为等类精神分裂症症状,2,、,20,世纪,70,年代形成第一版多巴胺假说： 抗精神分裂症药物的临床疗效是通过对,多巴胺受体抑制,实现的,多巴胺假说第一版的缺陷,1,、未区分精神分裂症复杂症状的不同维度，如阳性症状、 阴性症状，而将其混为一体。以多巴胺解释阳性症状 尚可奏效，然而对阴性症状的解释就差强人意,2,、由于当时认识水平，更没有考虑基因、神经发育缺陷 对疾病的影响,3,、缺乏活体影像学技术，无法验证多巴胺理论在人体的 真实表现,多巴胺假说：第二版,20,世纪,90,年代,Davis,发表重要文章，重建多巴胺假说,最重要的创新：由单一的多巴胺亢进解释精神分裂症 所有症状进展为不同部位多巴胺代谢解释不同症状,皮层下,多巴胺亢进,阳性症状,额叶,多巴胺减低,阴性症状,多巴胺假说第二版的缺陷,1,、该理论仍然主要来源于动物实验，没有观察到人体额叶 皮层多巴胺水平降低的直接证据,2,、皮层功能异常远比简单的高多巴胺水平、低多巴 胺水平复杂,3,、多巴胺理论无法解释精 神分裂症的前驱症状，无法解释多巴胺能的异常是如何 出现的,第二版后，新证据不断涌现,1991,年以后，有超过,6700,篇关于多巴胺理论的新文献报道,影像学,：,PET,等活体神 经化学影像证据,治疗药物与神 经化学影像的改变,遗传学,：,迄今未发现某一特定基因与之相关,许多基因的多态性与精神分裂症有关联,神经发育,：对精神分裂症发病前神经结构改变的研究,额叶皮层结构的改变与多巴胺功能异常有关,多巴胺理论：第三版,2009,1,、,最终共同通路概念,：各种因素交互作用，最终引起多巴胺水平异常， 导致发病，多巴胺是各种因素作用的最终通路,2,、多巴胺水平异常不再是受体异常所致，而是突触前多巴胺调节功能的异常,3,、猜想多巴胺调节功能异常的机制可能是反馈的失衡，引起了精神分裂症样症状,4,、认为多巴胺理论主要是解释精神症状，而不是精神分裂症，后者尚需要其他理论解释,多巴胺理论第三版的特点,1,、结合了当前最新的研究成果，将环境因素、基因、压力和创伤等囊括，最后共同作用于突触前纹状体多巴胺能神经元,2,、强调,5-HT,等其他递质与多巴胺的相互作用,3,、再次强调精神分裂症是一种复杂的多维度的疾病，希望以某一种理论完美解释疾病全貌的想法是不切实际的,5-HT,和,DA,平衡拮抗理论,1,、前额叶皮层多巴胺系统的抑制解除可以改善精 神分裂症的阴性症状和认知症状,2,、阻滞,5-HT2A,同样可以改善阴性症状,说明,D2,与,5-HT,受体可能存在相互作用,3,、,5-HT,能拮抗剂能解除多巴胺系统的受抑制状态， 从而缓解抗精神病药诱导的,EPS,多巴胺假说对复发机制的研究,1,、高复发率是精神疾病负担日益加重的主要原 因之一，这也已成为全球公共卫生难题,2,、在治疗中的患者，为何会出现复发？新的多 巴胺理论亦进行了解释,多巴胺受体随社会压力增大而上调,1,、,37,例正常志愿者,2,、以精神心理和生活事件问卷,(RLCQ),反映社会压力,3,、可见多巴胺受体随,RLCQ,评分增高而上调，,5-HT,受体随 评分增高而下调,5-HT,假说,5-HT,假说,5-HT,激动剂（,LSD,）可引起幻觉,非典型抗精神病药物,5-HT,2A,受体有很强的拮抗作用,改善阴性症状,5-HT,2A,受体与情感、行为控制及,DA,的调节有关,5-HT,2A,受体拮抗剂可使,A,10,DA,神经元放电减少，减少中脑皮层及中脑边缘系统,DA,的释放,谷氨酸假说,谷氨酸假说,认为谷氨酸功能不足,谷氨酸受体拮抗剂,PCP,拮抗谷氨酸受体亚型,NMDA,受体可引起幻觉妄想、情感淡漠及退缩等症状,DA,与谷氨酸系统不平衡假说,DA,系统功能强于谷氨酸系统功能，丘脑信息过滤作用减少，导致阳性症状,反之导致阴性症状,提纲,神经生化病理 假说,遗传因素,神经发育异常 假说,精神分裂症病因学进展对治疗的启发,遗传学研究,1)80年代以来,分子遗传学技术的进步为敏感基因定位提供了可能,但现已证实,寻找控制分裂症发病的某一特定基因几乎不太可能.,2)90年代以来,大样本,多基因同步研究证实,分裂症可能是一种多基因遗传,由若干基因的叠加所致.,3)特别是通过基因扫描技术发现,与分裂症,可能相关的阳性基因在2、4、5、6、8、10、22号染色体上.,4),分裂症已成为有代表性的多基因遗传疾病.,遗传学研究,实验遗传学研究（连锁与关联分析,/,基因组扫描）,连锁研究发现了基本涵盖所有染色体的区域,候选基因研究发现了包括,COMT,、,DISC1,、,BDNF,等数十个基因为易感基因,遗传学研究,易感基因,染色体位置,基因功能,NRG1,（神经调节1基因）,8p12,突触形成、神经迁移、突触可塑性,RGS4,（G蛋白调节体4基因）,1q23,调节,G,蛋白结合受体,DTNBP1,（营养不良性短杆菌素结合蛋白1基因）,6p22,调节突触结构和信号,COMT,(,儿茶酚-O-甲基转移酶,),22q11,涉及,DA,代谢，特别是额叶皮层,PRODH,(,脯氨酸脱氢酶,22q11,调节皮层,Ach,功能,谷氨酸神经元中谷氨酸代谢的前体,DISC1,（分裂症断裂基因）,1q42,神经迁移和神经分化,DAO,(,二胺氧化酶,),12q24,激活,NMDA,型谷氨酸受体,DAOA,(,D-氨基酸氧化酶激活剂,),13q32-34,DAO,的激活剂,遗传学研究,目前比较,前沿,的研究：,1,、表观遗传学研究,2,、全基因组扫描的关联研究,3,、遗传表型精细化（,refine),4,、遗传内表型（,endophenotype),遗传学研究,表观遗传学,：,不涉及遗传物质核苷酸序列的改变，但可以通过有丝分裂和减数分裂实现代间遗传的生物现象。,1,、,DNA,甲基化,2,、组蛋白修饰,3,、,MicorRNA,提纲,神经生化病理假说,遗传因素,神经发育异常假说,精神分裂症病因学进展对治疗的启发,“二次打击假说”（,Two-hit Hypothesis),精神分裂症的发生与神经发育异常有关,胚胎期大脑发育异常（新皮质形成期神经细胞从大脑深部向皮层迁移过程中出现紊乱，神经元转移的,错位,，神经元轴突和树突,移行异位,）,即刻效应不明显,进入“,相对静止期,”,青春期或成年早期，外界不良刺激下（,二次打击,学说）,发病,27,临床表现提示 对精神分裂症进程的最好解释,1,、从精神分裂症症状变化来看，呈发作到缓解、缓解到发作 的波动状态，但多次复发后症状趋向于逐渐加重,2,、这与观察到的神经结构的进展性异常改变相吻合,影像学的研究：大脑灰质进行性减少,动物试验的证据：早期脑损伤造成成年后的精分症状,长期随访研究的证据：,“psychosis does not emerge from a completely healthy brain”,30年的随访发现：精 神分裂症患者在儿童 时期智商即较正常儿 童显著降低,童年时的具体表现还 有注意力、记忆力下 降以及反应速度低,提纲,神经生化病理假说,遗传因素,神经发育异常假说,精神分裂症病因学进展对治疗的启发,精神分裂症病因学进展对治疗的需求,由谷氨酸系统功能异常增强假说这一理论得出几个机制可以使谷氨酸能神经元释放谷氨酸减少，从而改善精神分裂症的症状：,1,、,NMDA,受体激动剂,2,、甘氨酸转运体抑制剂,3,、代谢型谷氨酸受体激动剂,4,、谷氨酸释放抑制剂,遗传学研究与精准医疗：,任重而道远,药物名称,药物基因及位点数量,Amisulpride (,阿米舒必利,),MC4R (1),，,HTR1A (1),，,DRD2 (1),Aripiprazole (,阿立哌唑,),CYP2D6 (10),，,MC4R (1),Olanzapine (,奥氮平,),MC4R (1); ANKK1 (1),Paliperidone (,帕利哌酮,),MC4R (1),Quetiapine (,喹硫平,),MC4R (1),Risperidone (,利培酮,),MC4R (1); DRD2 (1),ANKK1 (1);,DRD3(1); HTR2C(1),Ziprasidone (,齐拉西酮,),MC4R (1),Clozapine (,氯氮平,),CYP2D6 (10); MC4R (1),，,HTR2C(1),ANKK1 (1); ABCB1(1),Haloperidol (,氟哌啶醇,),CYP2D6 (10); MC4R (1); COMT(1),Perphenazine (,奋乃静,),CYP2D6 (10),，,RGS4 (2),Chlorpromazine (,氯丙嗪,),EPM2A (1),，,DRD2 (1),，,CYP1A2 (1),维持治疗的思考,维持时间：,长期服药吗？,维持剂量：,减不减量？,感谢分享,人生苦短，没精神病就是一种幸福,人生百态，上天自有安排,