百草枯的中毒机理及抢救治疗

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,百草枯中毒,基础与临床研究进展,除草剂分类,一、苯氧羧酸类,2,4-,滴；,2,4-,滴丁酯；,2,4,5-,滴；,2-,甲,-4-,氯；,2-,甲,-4,氯钠；麦草畏,(,百草敌,),；禾草灵,(,伊洛克桑,),；酚硫杀,(,芳米大,),；精噁唑禾草灵,(,膘马、威霸,),；二氯喹啉酸,(,快杀稗,),；,精喹禾灵,(,精禾草克,),；除草灵,(,高特克,),等。,世界范围内应用的除草剂有,10,余类,100,余种,除草剂分类,二、均三氮苯类,西玛津,(,田保净,),，西玛净,(,甲硫双乙嗪,),，西玛通，扑草净,(,甲氧双丙嗪,),，乙基扑草净，敌草净,(,甲扑净,),、戊草净,(,二甲丙乙净,),，嗪草酮,(,赛克、立克除、敌麦布,),，,莠去津,(,阿特拉津,),，扑灭津,(,扑草津,),，特丁净,(,麦田净,),，莠灭净,(,阿灭净,),，甲扑通等。,除草剂分类,三、取代脲类,敌草隆；,利谷隆；异丙隆；绿麦隆；灭草隆；沙草隆,(,甲基杀草隆,),；伏草隆；农梦特,(,四氟脲；莠谷隆,),；非草隆；冬播宁,(,甲基冬播宁,),，除草一号,(,南开一号,),；赛苯隆,(,脱叶灵、脱叶脲,),；氯磺隆；绿秀隆；异草完隆；甲嘧磺隆；氯嘧磺隆；甲磺隆,(,合力、甲氧嗪磺隆,),；胺苯磺隆；醚磺隆,(,莎多伏,),；烟嘧磺隆,(,玉农乐,),；苯磺隆,(,巨星、麦磺隆、阔叶净,),等。,除草剂分类,四、二苯醚类,除草醚,；,灭草醚,(,甲氧除草醚、氯硝醚）；甲酯除草醚；茅毒,(,治草醚、甲羧除草醚,),；乙氧氟草醚；草枯醚；杂草焚,(,三氟羧草醚,),；敌草腈,(,二氯苯腈,),；克阔乐等。,除草剂分类,五、氨基甲酸酯类,燕麦敌（中等毒）,燕麦灵、禾大壮、杀草丹等（低毒）,六、有机磷类,草甘膦,(,镇草宁，农达，罗达普,),；消草磷,(,胺草灵，胺草磷,),；邻甲消草磷,(,草胺磷，克蔓磷,),；双丙氨磷,(MW-801),；哌草磷,(,甲环草磷,),；草丁磷；莎稗磷等。,除草剂分类,七、酰胺类,(amides),敌稗,(,斯达姆,),；丁草胺,(,去草胺、灭草特、马歇特,),；,甲草胺,(,拉索、草不绿、杂草锁、澳特拉索,),；丙草胺,(,扫弗特,),；新燕灵；特瑞多；大惠利,(,苯丙酰草胺、敌草胺、草萘胺、萘氧丙草胺,),；氟磺胺草醚,(,氟磺草、虎威、除豆莠,),；异丙甲草胺,(,都尔、甲氧毒草胺,),；,乙草胺,(,禾耐斯,),；毒草安,(,扑草胺,),；杀草胺；乙基乙草安；丙噻安,(Select ),等。均属低毒性农药。,除草剂分类,八、吡啶类,(Pyribines),百草枯,(,对草快、克芜踪、泊拉夸特、,Paraquat),；敌草快,(,双快,),；吡氟禾草灵,(,稳杀得、氟草除、氟草灵,),；精吡氟禾草灵,(,精稳杀得,),；毒草定,(,毒莠定,),；盖草能,(,吡氟乙草灵、氯氟草除,),；高效吡氟氯草灵,(,高效盖草能）；双苯唑快,(,草吡唑、野燕枯,),；氟草定,(,使它隆、治莠灵,),；燕麦枯,(,野麦枯,),等。,除草剂分类,九、二硝基苯胺类,氟乐灵,(,茄科灵、特福力、氟特力,),；甲砜乐灵；抑芽敏；二甲戊乐灵；丁乐灵,(Butralin),；二乙氟乐胺,(,敌乐胺、,Ddinitramine),；双苯酰草胺,(,二甲二苯乙酰胺、,Diphenamid),等。,除草剂分类,十、其他类除草剂,杀草敏,(Pyrazon),；灭革松,(,苯达松、噻草平、百草克、排草丹、,Bentazone),；禾草灭,(alloxydim sodium),；嗯草酮,(,农思它、,Oxadiazon),；拿捕净,(,乙草丁、硫乙草灭、稀禾啶、,Sethoxydim),；氨氯萘醌；氟草净；烯草酮,(,乐通、,Clethodim),等。,百草枯中毒,背景,百草枯,(,克芜踪，对草快，,PQ,),联吡啶类除草剂，化学名1,1,-,二甲基-4,4,-,联吡啶,-2-,氯化物,其结构式：,1892,年人工合成；,1932,年用作氧化,-,还原反应指示剂；,1955,年发现其除草作用；,1962,年，作为除草剂应用于农业，因其除草作用强大，无环境污染，迅速在,130,多个国家推广使用。,1966,年，英国医学家,Bullivant,首先描述了,2,例百草枯意外中毒死亡事件，随后世界各地相继报道百草枯中毒病例。,1985,年，国内台湾首次报道,20,例；,1991,年，大陆中山医科大学刘金来首次报道,2,例，汕头市中心医院陈纪平医师等报道了,20,例，王海安医师等于,1993,年报道了海南岛的,2,例。以后大陆有大量的病例报告。,1,、速效触杀型，喷洒后很快发挥作用，接触土壤后迅速失活且无残留。正常使用情况下对野生动物和环境无危害。正确使用对作业人员无不良影响。,2,、使用这种除草剂可减少耕种作业，有助于防止土壤被侵蚀，保持土壤湿度，有利于 “免耕农业”或“直播农业”开展。,3,、在发达国家和发展中国家，百草枯被广泛的在多种作物上使用，促进了农业生产力提高。,百草枯作用特点,1,、,我国是个农业大国，百草枯中毒日渐普遍。,2,、,在某些地区已成为继有机磷农药中毒之后的第二位农药中毒。随着其在农业生产的广泛应用，中毒的趋势还在增强,。,3,、中毒后临床治疗效果仍然令人悲观，在亚洲的病死率通常在,75,80,。百草枯中毒总病死率为,25%,75%,，,口服,20%,原液者则高达,95%,，已引起了全球性的关注。,理化性质及药代动力学,理化性质：,纯品为白色晶体，无味，易溶于水，微溶于酒精，在酸性及中性溶液中稳定，遇碱水解。市售产品为,20,溶液,(,淡绿色液体,),。,药代动力学：,1,、,PQ,可经皮肤、呼吸道、消化道吸收。,2,、口服吸收率为,5,15,，主要吸收部位在,小肠,，大部分经粪便排泄，吸收后,30,分钟至,4,小时内达血浓度峰值，,15,20,小时血浆浓度缓慢下降。,3,、,PQ,在体内分布广泛，以肺中浓度较高，其浓度可为血液浓度的,10,90,倍,。在肌组织中存留时间较长，平均半衰期,84,小时。,4,、与血浆蛋白结合率很低，主要以原形从肾脏排出。,百草枯毒理作用,属中等毒类。大鼠经口,LD,50,为100-262,mg/kg。,急性中毒5-6天死亡的大鼠，肺部呈水肿、淤血、肺泡内出血;如存活10天以上，肺部主要呈纤维化；,人经口致死量20-40,mg/kg (20%,溶液克无踪5-15,ml)。,人经口致死量5-15,ml(20%,溶液,),。,人中毒24天死亡者可见肺泡壁弥漫性纤维化及透明膜形成，肺泡上皮细胞脱落，致肺泡腔狭小；肾、肝等脏器充血、水肿。,百草枯中毒的发病机制,百草枯,为电子受体，吸收后可分布于各组织器官，由于百草枯的结构和多胺相似而被肺泡细胞主动摄取，特别富积于肺脏的,I,型和,II,型肺泡细胞。,百草枯中毒的发病机制,一产生大量的氧自由基：,1,、,PQ,先被,NADPH,转化为,PQ+,，,PQ+,再与,O,2,作用产生,O,2-,，在,SOD,的作用下，,O,2-,转变为,H,2,O,2,，透过细胞膜，在由铁催化的,Fenton,型,Haber-Weiss,反应中，可迅速形成,羟自由基,OH-,，引起脂质过氧化等一系列链锁反应，生成更多的自由基。,2,、,PQ+H,2,O,2,，在铁存在的情况下也能产生,OH-,，通过产生自由基，使体内巯基化合物、,SOD,含量减少，影响机体的抗氧化作用，诱导脂质过氧化反应，使蛋白质交联、失活，,DNA,直接损伤以及诱导细胞凋亡，最终导致一系列病理变化。,百草枯中毒的发病机制,二胞内钙稳态失衡：,(1),大量的氧自由基可引发细胞膜的脂质过氧化，使膜通透性增高，钙通道开放，细胞外钙顺浓度梯度大量内流；,(2),膜上,Na,+,-K,+,-ATP,酶失活，可使细胞内,Na,+,升高，,Na,+,-Ca,2+,交换增强；,(3),线粒体膜流动性的降低可导致氧化磷酸化功能受损，,ATP,生成障碍，使胞膜及肌浆网膜钙泵功能障碍，不能排出和摄取细胞浆中过多的钙，致使胞浆中游离钙浓度增高。,(4)Minakata,的研究认为亦可能与,Ca,2+,-Mg,2+,失衡或,Mg,2+,缺乏有关。,百草枯中毒的发病机制,钙超载可通过以下途径加重细胞损害：,(1),抑制,ATP,的合成，加速,ATP,分解，使细胞能量缺乏；,(2),可使黄嘌呤脱氢酶转变成黄嘌呤氧化酶，促进氧自由基和其他自由基生成；,(3),改变细胞内蛋白质的功能，激活蛋白酶，破坏细胞膜及细胞骨架，使细胞膜的通透性升高，更多的钙离子内流；,(4),细胞浆中过多的钙最终形成磷酸盐沉积于线粒体，使线粒体结构及功能破坏。,曹钰等实验发现，使用金属离子螫合剂依地酸钙钠可与钙离子螯合生成可溶的络合物，从而减轻细胞内钙超载，降低细胞膜的高通透性，减轻,PQ,损伤。,百草枯中毒的发病机制,三,炎性介质释放引发,MODS,：,1,、近年来已有学者关注急性中毒与全身炎症反应综合征,(SIRS),及,MODS,的关系。,2,、,PQ,有强烈的刺激和腐蚀作用，可造成机体一系列的应激反应，刺激神经、内分泌和免疫系统释放大量炎性介质。,3,、,Venkatesan,提出,PQ,中毒早期，有大量炎性细胞和免疫细胞浸润，分泌多种递质。,4,、王伟华等报道，急性百草枯中毒伴,MODS,患者血浆内皮素,(ET),水平较正常对照组明显升高，并与反映百草枯中毒缺氧程度的敏感指标,PaO,2,呈显著负相关，与代表心、肝、肾功能的,CK-MB,、,cTnI,、,LDH,、,ALT,、,AST,、,BUN,、,SCr,呈正相关，提示,ET,可能参与了,PQ,中毒后,MODS,的发病过程，并与其损伤程度密切相关。,百草枯中毒的发病机制,四能量合成和利用障碍：,1,、,PQ,导致,NADPH,大量氧化消耗，使许多,NADPH,参与的生化反应无法进行，竞争性抑制干扰呼吸链电子传递，影响生物氧化磷酸化，使能量合成减少至停止，引起细胞衰竭。,2,、此外，有人发现重度,PQ,中毒患者其氧耗量明显增加，而心脏收缩功能受抑制导致氧运指数明显降低，加重脏器功能损害。晚期肺纤维化导致机体严重缺氧，加重脏器损害。,百草枯中毒的发病机制,五,PQ,中毒中晚期肺纤维化的机制：,1,、,PQ,体内代谢特点与肺纤维化密切相关：,肺部具有胺类物质转运系统，,PQ,的结构与多胺相似，可通过细胞膜对胺类物,质的主动转运机制，被肺泡,型和,型细胞主动摄取和蓄积，同时由于肺含氧丰,富，促进其氧化性损害，故肺脏受损最突出且严重，引起肺泡肿胀、变性和坏死，,抑制肺表面活性物质的产生。,基本病变为增殖性细支气管炎和肺泡炎。肺的形态学变化取决于摄入后生存期的,长短。在,1,周内死亡者，示肺充血、水肿，肺脏重量增加，类似于氧中毒。生存期,超过,1,周者，肺泡渗出物机化、单核细胞浸润、出血和间质成纤维细胞增生、肺泡,间质增厚，其结果发生广泛的纤维化，形成,蜂窝状肺,及,细,支气管扩张,，称为百草枯,肺,(paraquet lung),，最后,呼吸衰竭,而死亡。,百草枯中毒的发病机制,2,、炎症反应在肺纤维化中的作用：,早期发现，肺纤维化患者的支气管肺泡灌洗液内中性粒细胞和嗜酸性粒细胞增多，之后，发现这些细胞被激活，释放许多产物,(,如蛋白酶和氧化物,),，损伤肺实质细胞，纤维母细胞迁移到损伤区域，并且被激活分泌胶原蛋白和其它基质蛋白，同时释放蛋白酶降解和重塑基质蛋白。一方面破坏,I,型胶原和肺泡壁，影响病变的可逆性，另一方面诱导成纤维细胞增生最终形成肺间质纤维化。,最近，,Giulivi,提出,PQ,中毒早期肺内有中性粒细胞的浸润、积聚，并释放大量氧化物，加重氧自由基的损伤作用，引起肺水肿、胸腔积液。,百草枯中毒的发病机制,3,、基质金属蛋白酶在肺纤维化中的作用：,(1),细胞外基质合成与降解失衡是肺纤维化重要的病理生理因素。,(2)Ruiz,等研究发现，在,PQ,中毒所致肺纤维化小鼠模型中，不同阶段基质金属蛋白酶,(MMPs),有着不同的变化，,MMP-9,在炎症反应阶段增加，,MMP-2,在肺纤维化期显著上调，,MMPs,及其组织抑制物,(TIMPs),之间的不平衡，过度的凝胶分解活性,(gelatinolytic activity),和肺泡上皮凋亡共同参与了肺纤维化的产生。,(3),研究表明，多种促纤维化因子如胰岛素样生长因子,(IGFs),、转化生长因子,-(TGF-),和,TNF-a,等是肺纤维化起动和发展的重要调节因子，,MMPs,可通过介导上述促纤维化因子的激活和释放而在肺纤维化病变的进程中发挥重要作用。,百草枯中毒的发病机制,4,、,前炎症反应因子,(Preinflammation Cytokine, PIC),在急性肺损伤发病过程中起重要作用：,近年来研究表明，以巨噬细胞为主的效应细胞释放出大量,PIC,，包括,TNF-,、,ILs,以及,IFN-,、磷脂酶,A2(PLA2),、血小板活化因子,(PAF),等，引起肺组织一系列病理损害。另外，,ET,作为内皮细胞合成并释放的具有强大收缩血管作用的多功能细胞因子，能激活多形核白细胞,(PMN),，使之释放活性氧,(ROS),、,PLA2,、,PAF,、,TNF,、,IL-1,、,IL-8,等炎性介质，而具有,PIC,样作用。通过这些细胞因子对微血管内皮细胞上黏附分子的上调作用，启动炎症反应及中性粒细胞在肺间质的募集和浸润，增加血管漏出，引起肺损伤；同时这些细胞因子又可刺激,ET,的合成与释放，以上环节相互诱导，形成恶性循环，加重肺损伤。,临床表现,1、局部刺激反应：,皮 肤-接触性皮炎 、红斑、 水疱、 溃疡。,眼 睛-结膜、角膜灼伤。,呼吸道,咳嗽、出血。,消化道-口腔、咽腔烧灼感、糜烂、溃疡、消化道出血等。,2、全身中毒表现（任何途径吸收）,(1),消化系统：,恶心、呕吐、腹痛、腹泻、,便血、肝大、黄疸等。,(2),呼吸系统,(,症状最突出,),：,呼吸困难、 紫绀、肺部湿罗音等。大量口服者，24小时内肺水肿、出血，1-3天死于,ARDS。,此间经抢救存活者，部分病人在10-14天可出现迟发性肺纤维化，进行性呼吸,困难，呼衰死亡。非大量吸收者，开始肺部症状可不明显，1-2周发生肺纤维化，肺不张、炎症、渗出、肺功能异常。,(3),泌尿系：,膀胱炎、急性肾衰。,(4),循环系统：,严重者可发生心肌损害，心律失常，血压下降，循环衰竭。,(5),神经系统：,可有头痛、头晕、抽搐、幻觉等。亦有部分患者神志较清楚。近来研究表明,百草枯可以通过血脑屏障,使神经元,caspase23,酶活性增高,诱导大脑皮层神经元与黑质多巴胺能神经元凋亡,并使多巴胺受体磷酸化抑制,产生帕金森氏症状。,(6),其他：,如发热、也可发生精神症状；贫血或血小板减少这也有报道；个别病例有高铁血红蛋白症。,3,、辅助检查：,(1),肺,X,线片、,CT,可见中毒早期,(3,天,1,周,),，主要为渗出性病变：肺泡与支气管、细支气管炎性渗出，影像学表现可见点、片状阴影，肺部透亮度减低或呈毛玻璃状。中期,(1,2,周,),，出现肺实变或大片实变，同时出现部分肺纤维化。后期,(2,周后,),，出现肺纤维化及肺不张。心影扩大或显示心包积液。,(2),血,Rt,见白细胞升高，肝肾功能损害，,ECG,见心肌缺氧损伤或坏死等表现。血气分析见低氧血症、呼吸性碱中毒或呼吸性酸中毒，血液及尿液毒物分析可见不同程度百草枯成分。,百草枯中毒患者肺部,CT,临床分型,中毒程度分级目前尚无国家标准，参考分级指标为：,1.,轻度中毒,:,百草枯摄入量,40mg/kg,，有严重的消化道症状，口咽部腐蚀溃烂，伴多脏器功能衰竭，数小时至数日内死亡。,中毒的诊断,临床上依据下列证据做出迅速判断：,百草枯服用史,患者本人或其他知情者的描述。,百草枯服用的证据,(,自杀的遗书、空的百草枯包装、残留物；其中，克无踪有特殊气味和颜色,),。,临床征象：,呕吐、粘膜红肿、疼痛、糜烂或溃疡形成,(,一般于口服后数小时出现,),。特别是克无踪可出现剧烈呕吐。,实验室检测,血清百草枯定量分析,:,判断病情的严重程度和预后,1.,所采样本必须是患者摄入百草枯,4,个小时后,的血样；,2.,样本保存在塑料试管内，不可用玻璃试管。,百草枯中毒治疗,强调指出：尚无无特效解毒剂，需要综合治,疗！,百草枯中毒治疗,1,清除消化道的毒物，此为救治成功的关键措施之一，务必加以重视！,(1),催吐,特别是现场处置时，不失为紧急排毒措施。,(2),洗胃,PQ,主要在小肠吸收，若在,PQ,进入小肠前洗胃，将大大减少,PQ,入血的浓度，尽早彻底洗胃成为改善预后的因素之一。可用,2,NaHC0,3,溶液洗胃。通常洗胃液不少于,5L,。,(3),吸附,常用的吸附剂为漂白土和活性碳。每,100g,漂白土可吸附,6g PQ,，通常配成,15,漂白土悬浮液和,7,皂土悬浮液，可少量频服，而,1000 ml,顿服患者多不耐受而呕吐，影响吸附效果。我们通常让患者保持每天大便,1,2,次以上，每日,15,漂白土,500 ml,频服,3,5d,，直到绿色大便消失。,100g,活性碳可吸附,8,10g PQ,，可用活性碳悬浮液洗胃导泻。有资料显示漂白土可致高钙血症和粪石性肠梗阻，应引起注意。力争,12,小时内成功导泻。,甘露醇，硫酸镁，甚至全消化道灌洗，尽快排出含有吸附剂的大便。生大黄具有抗过氧化损伤，抑制炎性反应，又有导泻的功效，临床试用有一定效果。,当然，国外学者对洗胃和导泻的效果提出质疑，认为缺乏循证医学的证据，我们在实际工作中采用多种导泻措施，如何尽快成功导泻，有待临床研究完善。,（,4,）导泻,2,及时清除血液中的,PQ, 补液、利尿,：,有学者主张补液、利尿，开始每日尿量维持在,12,16 L,，而有些学者持反对意见，认为利尿作用有限，而且增加肺水肿和肾功能衰竭的可能，不应提倡。我们要求在无明显肾功能受损情况下，特别是中毒初期,3,天每日补液量在,2500,3000 ml,，同时，加强利尿。, 血液净化,：,目前临床广泛应用血液灌流,(HP),，血液透析,(HD),，持续动静脉过滤,(CAVH),治疗,PQ,中毒。特别是,HP,，在血中,PQ,低于时仍有清除作用。,HP,和,HD,联合应用可增加,PQ,的清除率，但对其能否改变,PQ,中毒预后有不同的看法。,我们认为,HP,和,HD,对血中,PQ,有肯定的清除作用。要求洗胃及灌服吸附剂导泻剂后立即进行血液净化,(,活性碳灌流,3,6,小时,),，连续,3,4,次。以后，根据病情需要，采取持续动静脉过滤，其目的清除炎性介质。目前进行的方法为间断,12,小时一次。,3.,抗脂质过氧化,鉴于百草枯的毒性作用是通过氧化应激导致的,维生素,E,维生素,C,过氧化氢酶,超氧化剂物歧化酶,谷胱甘肽和乙酰半胱氨酸作为抗氧化剂在百草枯中毒中使用,但是都不能明显降低百草枯的毒性作用。亦有通过联合使用两种抗氧化剂来抑制百草枯的毒性作用,其作用有待进一步验证。,在过去的十年里,大量研究发现,:,褪黑激素对自由基诱导氧化应激所致的细胞组织和器官损伤有保护作用。褪黑激素通过清除羟基、过氧化氢、过氧亚硝酸盐阴离子等发挥直接抗氧化作用。亦可通过诱使内皮细胞产生还原型谷胱甘肽发挥间接作用。,整体实验研究发现,:,在百草枯染毒大鼠,百草枯介导氧化应激损伤为褪黑激素所逆转,降低了百草枯中毒的死亡率和遗传毒性。褪黑激素抑制脂质过氧化,减少急性除草剂所致还原型谷胱甘肽的耗竭和百草枯诱导乳酸脱氢酶的释放。褪黑激素可剂量依赖性的延缓百草枯诱导的细胞内还原型谷胱甘肽耗竭,丙二醛的增加,乳酸脱氢酶的渗漏。,Steve Ting-Yuan Yeh,等研究,N-,乙酰半胱氨酸,(NAC),对百草枯中毒后炎症和氧化应激所致肺损伤的影响，发现：,NAC,治疗组明显增加中毒大鼠的存活几率，抑制血清中丙二醛表达和超氧负离子的产生，与此同时增加谷胱甘肽的浓度。,NAC,治疗组肺组织损伤程度明显减轻；间质炎症细胞浸润减少和轻微肺血管充血。,石汉文等给大鼠以百草枯灌胃建立中毒大鼠肺损伤模型，观察异丙酚对大鼠百草枯中毒的干预效果。结果显示：异丙酚明显可减轻大鼠中毒表现及早期肺病理改变，抑制了体内丙二醛及肺泡灌洗液中细胞计数升高。有报道应用抗氧化剂茶多酚、银杏叶制剂治疗百草枯中毒大鼠，结果均显示可有效抑制百草枯引起的过氧化反应，从而减轻肺损伤。,4,、促进炎症缓解和减少炎症细胞浸润,一项报告发现：环磷酰胺和甲泼尼龙冲击疗法可能有效抑制呼吸衰竭和降低中重度病人死亡率。,甲泼尼龙冲击疗法抑制炎症，减少粒细胞诱导的活性氧生成。早期大量使用糖皮质激素，通过减少粒细胞和巨噬细胞募集到炎症损伤区，减少渗出，减低胶原活性，抑制肺组织重构，改善呼吸功能。,另外，糖皮质激素诱导产生的,P,蛋白使百草枯在肺脏积聚减少和粪便尿液排泄毒物增加。,环磷酰胺具有广泛的免疫调制作用，抑制几乎所有的细胞和体液免疫，缓解炎症的反应强度。环磷酰胺诱导的持续,12,周的白细胞减少可减缓炎症进程。,Ja-Liang Lin,等研究发现，通过早期联合应用甲泼尼龙,(1 g/d,连续,3,天,),和环磷酰胺,(15mgkg-1d-1,连续,2,天,),，随后,20 mg/d,地塞米松直至重度中毒病例血氧分压大于,80 mmHg,；如果血氧分压低于,60 mmHg,，继续采用甲泼尼龙联合环磷酰胺冲击疗法。最终结果发现：常规治疗组,(85.7%),的死亡率高于新方法治疗组,(31.3%),。初步研究结果表明：抗炎治疗明显降低重度百草枯中毒病例的死亡率。,我们对激素和环磷酰胺联合应用治疗,PQ,中毒持肯定看法，关于激素和环磷酰胺在,PQ,中毒的应用适应证及方法，目前临床还在完善阶段。,5,中医中药,当归、川芎提取物的治疗,阿魏酸钠,(SF),是中药当归、川芎提取物，实验表明,SF,从受体水平上拮抗,ET,效应，并能降低血浆及肺组织,ET,水平，其苯烯结构能拮抗内皮素引起的血管收缩，并能增加,NO,合成，降低肺动脉压，扩张气道，肺组织损伤亦较中毒组明显减轻，提示,SF,作用效果显著。该实验还显示，,SF,作用后肿瘤坏死因子,(TNF-),含量明显降低，表明,SF,对,TNF-,有显著的抑制作用。,此外，还有抗自由基作用。, 贯叶连翘提取物,贯叶连翘提取物具有抗脂质过氧化的作用。动物实验证明，贯叶连翘提取物能通过改变机体丙二醛,(MDA),、谷胱甘肽过氧化物酶,(GSH-PX),和,/,或谷胱甘肽,(GSH),水平和活性而产生抗氧化效应。, 银杏叶提取物,康小刚等实验表明,PQ,对,PC12,细胞有严重的损伤作用，而银杏叶提取物可明显减轻,PQ,对,PC12,细胞,(,大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞株,),的细胞毒性，可使细胞活性增强，降低凋亡百分率，减少细胞凋亡数目，抑制细胞线粒体膜电位的下降。对,PQ,诱导的,PC12,细胞凋亡具有保护作用，其机制可能与抑制,PQ,引起的细胞线粒体膜电位下降有关。, 姜黄提取物,Venkatesan N,等实验表明百草枯大鼠的支气管肺泡灌洗液中血管紧张素转换酶,(ACE),、碱性磷酸酶,(AKP),、硫代巴比妥酸反应物、中性粒细胞等浓度显著增高而谷胱甘肽水平显著下降。而使用姜黄素,治疗,后上述改变得到逆转，百草枯大鼠的死亡率也降低。这些发现也提示姜黄素在治疗百草枯中毒，减轻中毒后肺纤维化可能起到积极作用。, 绿茶提取物,刘丽娜等报道茶多酚能减轻百草枯引起的肺泡壁毛细血管充血、出血；大鼠在灌注百草枯后,1,小时再灌入茶多酚，则血浆及肺泡灌洗液中的丙二醛含量下降，谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶活性均升高。机理为：茶多酚具有直接清除活性氧自由基的作用，因其结构中含酚羟基，可提供活泼氢使自由基灭活，并可螯合金属铁离子，减轻,Fe2+,介导的脂质过氧化作用。, 黄芩提取物,(baicalin, Bai),黄芩苷是传统中药黄芩的主要成分之一，其具有抗炎、鳌合金属离子和清除超氧阴离子等药理作用。且黄芩苷也可抑制在大鼠感染性脑水肿时,TNF-,的过度产生。刘建辉等用黄芩苷处理,PQ,中毒大鼠后肺损伤症状有所减轻，其机制可能是黄芩苷抑制了,TNF-,活性，减轻了肺组织的炎性损伤。, 大黄,生大黄具有抗过氧化损伤，抑制炎性反应，又有导泻的功效，临床试用有一定效果。, 丹参，川芎等有抗纤维化作用,我国学者应用复方丹参液,(30,40mg/d),、东莨菪碱,10mg/d),和地塞米松,(25mg/d),改善微循环，清除氧自由基，维护器官功能，降低病死率，取得了较好疗效；尽管所有这些研究均未经大样本有说服力的临床资料证实，在不对机体造成损害的前提下，仍不失为抗毒措施。, 血必净,抑制多种炎性因子的合成与释放，防治多脏器功能衰竭有一定作用。,6,其它疗法, 普萘洛尔,可与,PQ,竞争，阻滞,PQ,与肺的,型和,型细胞结合，但应早期应用。,乙醇,对,PQ,中毒的影响尚有争议，不断有报道显示饮酒后,PQ,中毒程度较轻，认为乙醇可能通过改变,PQ,活性基团而影响其毒性，还可诱导合成金属硫蛋白及,SOD,，加强自由基清除。, 赖诺普利,研究表明，,PQ,中毒动物模型中，在动物肺泡灌洗液中，血管紧张素转化酶活性增高；参与胶原合成的氨基酸主要是羟脯氨酸，赖诺普利能抑制血管紧张素转化酶活性及羟脯氨酸的合成，对防治肺纤维化有一定作用，故对血压及肾功能正常，而且对,ACEI,类药物不过敏的患者可使用。, 钙离子拮抗剂,钙超载导致细胞损伤，,PQ,中毒患者存在钙超载，可试用尼莫地平等钙离子拮抗剂。,(5),长托宁,抗胆碱药物通过抑制中性粒细胞聚集和炎症介质的产生,保护,SOD,、抑制氧自由基和,MDA,的生成,减少肺泡表面活性物质的失活,稳定细胞膜和溶酶体膜结构等作用机制。作为新型抗胆碱药物,对,PQ,引起的急性肺损伤的保护作用有望成为新的治疗方向之一。,(6),益赛普,肿瘤坏死因子拮抗剂，对防治,MODS,有一定作用。,(7),波生坦,对改善肺微循环，防治肺纤维化有一定作用。,(8),阿奇霉素,对防治肺纤维化或许有益。一旦有感染的确切证据，即应针对性地应用强力抗生素。,(9),放射治疗,使用此法能控制肺纤维原细胞的数量，同时降低纤维蛋白产生。,1985,年台湾省专家曾用此法对,321,例病人胸部进行了放射治疗，但仅有,1,例肺纤维化得到治愈。,(10),百草枯双价抗体,仍在试验阶段。,(11),氨溴索,研究发现氨溴索能明显增加肺泡表面活性物质 合成和分泌,减轻,PQ,导致的急性肺损伤。具体作用机制需要进一步研究。,(12),肺移植,成功的报道仅此,1,例,(LICKEK,，,1998),手术是在接触,PQ5,周后进行的。这个患者在肺移植后起之,20,个月仍存活。但多数肺移植病人仅延续了数个月的生命，而后又出现了肺纤维化导致呼吸衰竭。,(13) PaO,2,40mmHg,是氧疗指征,PQ,中毒一旦出现呼吸衰竭病情很难逆转，当不具备肺移植条件，我们通常不推荐机械通气治疗，但要征得家属理解和同意。,PQ,中毒由于肺损伤严重，发生气压伤的机会更多，而且不能改善患者预后，建议持慎重态度。,(14),使用大量,B,1,最近的报道,B,1,可以竟争拮抗，汕头市中心医院用,B1,约,20,30,克成功地救治了,3,例重症病人。用法为：肌注,Q4H,，口服,Q6H,，可用,20,天左右。,(15),乌司他丁,不仅能明显抑制中性粒细胞激活，而且能间接抑制其他炎性介质的产生，如,C3a,和白细胞介素,-6(IL-6),等。,(16),阿司匹林,机制不详。,(17),他汀类调制药物,此类药物能抑制,MMP,，对治疗肺纤维化有待实验研究证实。,7,、对症支持治疗,(1),防治继发感染 根据临床表现，选用适当的抗 生素,.,(2),针对脏器损伤给予相应的保护剂，并维持其生理功能。,(3),加强营养支持治疗。消化道腐蚀性损伤严重，胃肠道功能衰竭时应禁食，可给予深静脉高营养。,(5),必要时，呼吸机辅助呼吸。,8,、,展望,尽管有以上治疗手段，如果患者服用超过,3.0 g,以上的百草枯，死亡率近,100%,。,目前的众多的治疗方法，是在没有特效解毒剂的情况下进行的有益探索。,作为医护人员，一方面加强基础研究，继续努力寻找治疗百草枯中毒的更有效的解毒剂、更经济的治疗办法，增加患者的存活率。另一方面呼吁国家对百草枯的生产、销售和使用进行严格的限制，在产品中强制加入催吐剂、臭味剂、警示色等。同时在广大农村地区宣传百草枯的毒性危害,(,目前厂家多标识为中等毒性,),，以及没有解药的现状。呼吁国家有关部门广泛调研，尽快建立我国百草枯中毒的评估方法及规范治疗指南，来指导基层医院临床用药，因为他们最先接触到百草枯中毒的患者，也是最好的宣传队。,凡治愈者均得益于早期处理,百草枯是当前农药中毒性较大的品种，且无特效解毒剂，中毒死亡率较高据报道目前国内救治成功率仍很低，口服中毒者死亡率仍然在以上,及时彻底清除消化道中的百草枯，用的漂白土或活性碳混悬液，催吐、洗胃。同时给予导泻或灌肠,。,及时血液净化，尽量赶在大量百草枯离子进入组织之前进行。可以应用血液透析(,HD)、,血液灌流(,HP)、,透析滤过（,CRRT）、,血浆置换。清除效果最好的是血浆置换（,PE），,置换达血浆总量后，尿液检测为阴性。,拮抗与促排组织中的百草枯，应用大量激素、自由基清除剂、拮抗剂、抗纤维化剂及利尿剂，减轻或消除百草枯的毒性作用并促进排泄。,支持营养，对症处理，最大限度地保护重要脏器，利用多种措施维持脏器功能，帮助机体渡过难关，才有可能治愈病人。,存在的问题,1、各级医院对百草枯中毒的防治知识仍然不足，且重视度不够。开始不以为然，严重时又束手无策，久之死亡率高，又丧失信心。,2、需加强百草枯中毒防治知识的宣传教育，尤其是基层首诊医师，因及时处理非常重要，一旦延误将失去救治机会,3、需加强对百草枯农药正确使用方法的宣传，尤其是喷雾器的正确使用是防止中毒的关键,4、百草枯中毒的救治效果仍然不够理想，尚需深入研究。,谢谢大家,