药物制剂的稳定性

,单击此处编辑母版标题样式,*,*,*,15 药物制剂的稳定性,1,教学要求：,1、掌握药物制剂的稳定性及影响稳定性因素及稳定化方法,2、了解制剂中药物的化学降解途径,2,一、 概述,（一）意义,药物制剂基本要求：,安全、有效、稳定。,稳定是指药物在体外的稳定性。,药物制剂稳定性：是指药物制剂从制备到使用期间保持质量稳定的程度。,3,药物制剂在贮存期间若不稳定，药物分解变质，不仅药效降低，甚至产生有毒物质，由此会造成在经济上的巨大损失。,一个制剂产品，从原料合成、剂型设计到制剂生产，稳定性研究始终是贯穿其中的重要内容，我国规定新药申报必须呈报有关稳定性资料。,4,（二）药物制剂稳定性包括,三方面,1、,化学稳定性：,药物,水解、氧化化学反应，,使药物含量(或效价）、色泽产生变化。,2、物理稳定性：,物理性能发生变化，如,混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，片剂裂片以及崩解度、溶出速度改变,5,3、生物学稳定性：,药物制剂受微生物的污染，而产生霉变、腐败、酸败等,。,6,二、制剂中药物化学降解途径,（一）水解反应,1酯类药物 含有酯键药物的水溶液，可在H+或OH或广义酸碱催化下发生水解反应，乙酰水杨酸水解后可产生醋酸的臭味。,2酰胺类药物 酰胺及内酰胺类药物水解以后生成酸与胺。青霉素类、头孢菌素类、利多卡因、对乙酰氨基酚等也属此类药物。,7,酯类（包括内酯）,盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸,酯类水解产生酸性物质，,灭菌后pH下降，有水解,8,如巴比妥类药物，也是酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解，其水解过程如下：,9,（二）氧化反应（自由基）,1酚类药物 酚类药物分子中含有酚羟基，极易被氧化，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠等。左旋多巴氧化后生成有色物质，最后产物为黑色素。肾上腺素的氧化生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。,2烯醇类药物 维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，色泽变黄。,10,碳-碳双键的药物（维生素A或D）；,芳胺类（如磺胺嘧啶钠）,11,吡唑酮类（如氨基比林、安乃近）,噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）,注意：光、氧、金属离子的影响，,易氧化药物可加入抗氧剂、金属螯合剂，棕色瓶包装,以保证产品质量。,12,三、 影响药物制剂稳定性的因素 和稳定化方法,处方因素,pH与广义的酸碱、溶剂、离子强度、表面活性剂、辅料。,外界因素,（环境）,温度、光线、空气、湿度与水分、,金属离子、包装材料等,13,（一）处方因素的影响及解决措施,1、pH的影响,水解和氧化反应,，都易受溶液H,+,或OH,-,的催化，,反应速度常数为,lgK=lgK,H+,- pH,以lgk对pH作图,，,14,确定最稳定的pH值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题，pH值调节要同时考虑,稳定性、溶解度和药效,三个方面。,15,2溶剂的影响,溶剂作为化学反应的介质，对药物的水解反应影响很大。,溶剂对水解反应的影响是溶剂的极性，衡量极性大小用介电常数。,对于易水解药物，可在水中加入乙醇、丙二醇等非水溶剂，使溶剂介电常数降低，从而易水解药物稳定性提高。,如巴比妥注射液常用60丙二醇作溶剂，可降低水解速度。,16,3、表面活性剂的影响,一些易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性增加,非极性药物,(如苯、甲苯),极性药物,(如对羟基苯甲酸),两亲性药物,(如水杨酸),17,如苯佐卡因应用在5十二烷基硫酸钠溶液中，这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束，胶束具有屏障作用，阻止OH-进入胶束，因而增加苯佐卡因的稳定性。,表面活性剂也有使某些药物分解速度加快的情况，如聚山梨酯80使微生素D稳定性下降。,18,（二） 环境因素,（非处方因素,）,温度对各种降解途径（如水解、氧化等）均有影响,光线、空气（氧）、金属离子对易氧化药物影响较大,湿度、水分主要影响固体药物的稳定性,包装材料是各种产品都必须考虑的问题,19,1、温度,温度,，反应速度,，,根据Vant Hoff规则，温度每升高10,C，反应速度约增加24倍。,稳定化方法：,降低生产、灭菌与贮存温度；改进生产工艺,对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制品，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如,冷冻干燥，无菌操作,等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。,20,2、光 线,稳定化方法：,避光操作、包装与贮存,对光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择棕色玻璃瓶包装甚为重要。,21,3、空气（氧气）,溶液中、容器中（氧化药物）,稳定化方法：,除氧,加入抗氧剂,（1）排除氧气,溶液中：煮沸（100水中不含氧气），,充惰性气体饱和溶液。,容器中：,充惰性气体（注射剂充CO,2,、N,2,），,抽真空（固体制剂）。,22,（2）加入抗氧剂,水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、,硫代硫酸钠、半胱氨酸、VitC等,油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、,二丁甲苯酚（BHT）、VitE等,使用抗氧剂时，还应注意与主药是否发生相互作用。,23,4、金属离子,制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。,微量金属离子催化氧化反应速度,；,的Cu,2+,可使维生素C氧化反应加快10000倍。,24,稳定化方法：,选用高纯度原辅料;,避免使用金属器具;,加金属离子螯合剂,依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，,有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。,25,5、湿度与水分,对易吸潮的固体制剂,稳定性的影响特别重要,水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在固体表面液膜中进行。,稳定化方法：,控制原料水分含量；,控制生产环境中的相对湿度，,采用包衣技术或防潮的包装材料。,26,6包装材料的影响,药物制剂在环境中，要受到热、光、水蒸气及空气(氧)的影响，包装设计就是要排除这些因素的干扰，保证药物制剂的稳定性。,27,（三）药物制剂的包装及贮存,药物制剂的贮存条件主要考虑光、热、湿、卫生条件等的影响，一般置阴凉(20以下)、通风、干燥处贮存,受潮后易分解变质的药物，可在包装容器内放入干燥剂(,如干燥硅胶,等),散剂易吸湿，吸湿后可出现潮解、结块、变色、分解、霉变等一系列不稳定现象，因此散剂的包装与贮藏的重点在防湿；,28,高湿度(RH60)不仅使胶囊易吸湿变粘、膨胀、溶出性质发生变化，而且利于微生物滋生,一般应选用密封性能好的玻璃容器或透湿系数小的特制铝塑容器，密封贮藏于干燥、阴凉处。,29,（四）药物制剂稳定化的其它方法,1、改进剂型及生产工艺,（1）制成固体制剂,在水溶液中是不稳定的药物，一般可制成固体制剂。,供,口服,的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。,供,注射,的则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。青霉素类、头孢菌素类药物目前基本上都是固体剂型。,此外也可将药物制成膜剂。,30,（2）制成微囊或包合物,维生素A-微囊；薄荷油-包合物,（3）直接压片或包衣,一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。,包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一，如氯丙嗪、非那根、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。,31,32,（四）药物制剂稳定化的其他方法,2制成难溶性的盐,容易发生水解的药物制成难溶性盐可增加其稳定性，如青霉素G钾盐制成溶解更小的普鲁卡因青霉素G，稳定性显著增加,32,稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。,影响因素试验适用原料药的考察，用一批原料药进行。药物制剂影响因素试验则在处方筛选与工艺研究中进行加速试验与长期试验，适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行,原料药供试品应是一定规模生产的，供试验品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。,药物制剂的供试品应是一定规模生产的，如片剂（或胶囊剂）至少在12万片（或粒），其处方与生产工艺应与大生产一致。特殊剂型特殊品种所需数量根据具体情况灵活掌握。,四 药物稳定性试验方法,33,供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致；,加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致；,研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物和其他变化所生成的产物）检查方法，并对方法进行确证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视有关物质的检查。,34,（一）影响因素试验,影响因素试验（强化试验stress testing）是在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成,5mm厚的薄层，疏松原料药摊成,10mm厚薄层，进行以下实验。,35,供试品开口置适宜的洁净容器中，60,C温度下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40,C条件下同法进行试验。若60,C无明显变化，不再进行40,C试验。,1. 高温试验,36,供试品开口置恒湿密闭容器中，在25,C分别于相对湿度（90,5）%条件下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%,5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度75,1%，15.560,C），KNO,3,饱和溶液（相对湿度92.5%, 25,C）。,2. 高湿度试验,37,供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于照度为4500,500Lx的条件下放置十天（总照度量为120万Lxh），于五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用紫外光照射（200whr/m,2,）。,3. 强光照射试验,38,加速试验(Accelerated testing)是在超常的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。,原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供试品要求三批，按市售包装，在温度40,2,C，相对湿度75,5%的条件下放置六个月。,所用设备应能控制温度,2,C，相对湿度,5%，并能对真实温度与湿度进行监测。,（二）加速试验,39,在试验期间每一个月取样一次，按稳定性重点考察项目检测，3个月资料可用于新药申报临床试验，6个月资料可用于申报生产。在上述条件下，如六个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度30,2,C，相对湿度60,5%的情况下（可用NaNO,2,饱和溶液，2540,C相对湿度64%61.5%）进行加速试验，时间仍为六个月。,40,对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（48,C）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度25,2,C，相对湿度60,5%的条件下进行，时间为六个月。,乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30,2,C、相对湿度60,5%的条件进行试验，其它要求与上述相同。,41,对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度20,2%的条件（可用CH,32,O饱和溶液，25,C，相对湿度22.5%）进行试验。,光加速试验：其目的是为药物制剂包装贮存条件提供依据。,42,长期试验(Long-term testing)是在接近药品的实际贮存条件25,2下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。,原料药与药物制剂均需进行长期试验，供试品三批，市售包装，在温度25,2,C，相对湿度60,10%的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。,12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。,若未取得足够数据，应进行统计分析。,（三）长期试验,43,对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6,2,C的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。,此种方式确定的药品有效期，在药品标签及说明书中均应指明在什么温度下保存，不得使用“室温”之类的名词。,原料药进行加速试验与长期试验所用包装、应装模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。,44,（四）稳定性重点考查项目,剂型,稳定性重点考察项目,原料药,性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目。,片 剂,性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。,胶 囊,性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀。,注射液,外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。,栓 剂,性状、含量、软化、融变时限、有关物质。,软 膏,性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。,眼 膏,性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。,45,滴眼剂,如为澄清液，应考察：,性状、澄明度、含量、pH值、有关物质、,如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度。,丸剂,性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。,糖浆剂,性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、PH值,口服溶液剂,性状 、含量、色泽、澄清度、有关物质。,乳 剂,性状、含量、分层速度、有关物质。,混悬剂,性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。,46,酊 剂,性状、含量、有关物质、含醇量。,散 剂,性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。,计量吸入气雾剂,容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量，有效部位药物沉积量。,膜 剂,性状、含量、溶化时限、有关物质。,颗粒剂,性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。,透皮贴片,性状、含量、有关物质、释放度。,搽 剂,性状、含量、有关物质。,47,一般选择可以定量的指标进行处理，通常根据药物含量变化计算，按照长期试验测定数值，以标示量%对时间进行直线回归，得回归方程，求出各时间点标示量的计算值（y），然后计算标示量（y） 95%单侧可信限的置信区间为yz 。,用时间与y、y、y+z、y-z 作图，得图，从标示量90%处划一条直线与置信区间下界线相交，自交点作垂线于时间轴相交处，即为有效期。,（五）有效期统计分析,48,（六）,经典恒温法,原理：,lgC=-kt/2.303+lgC,0,步骤：,3.以同一温度的lgC对时间t作图，求出斜率，算出各温度下的反应速率常数k,T,。,4.以k对（绝对）温度的倒数1/T作图，求出回归方程。,5.将T=298代入回归方程，求出室温下的反应速率常数 t，求得药物的有效期,K=A,e,-E/RT,lgK=-E/2.303RT + lgA,49,由于水分对固体药物稳定性影响较大，每个样品必须测定水分，加速实验过程中也要测定。,样品必须密封容器。但为了考察材料的影响，可以用开口容器与密封容器同时进行，以便比较。,（七）固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法,50,测定含量和水分的样品，都要分别单次包装。,固体剂型要使样品含量尽量均匀，以避免测定结果的分散性。,药物颗粒的大小，对结果也有影响，故样品要用一定规格的筛号过筛，并测定其粒度，固体的表面是微粉的重要性质，必要时可用BET方法测定。,实验温度不宜过高，以60,C以下为宜。,51,此外还需注意赋形剂对药物稳定性的影响。通常可用下述方法设计实验：,药物与赋形剂按1:5配料，药物与润滑剂按20:1配料。常用赋形剂和润滑剂有淀粉、糊精、蔗糖、磷酸氢钙、硫酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸等。配好料后，其中一半用小瓶密封，另一半吸入或加入5%水，也用小瓶密封。然后在5,C、25,C、50,C、60,C温度和4000LX（,1流明的光通量均匀分布在1平方米面积上的照度，就是一勒克斯。,）光照下进行加速实验，定期取样测含量或薄层分析，并观察外观、色泽等变化，以判断赋形剂是否影响药物的稳定性。,药物与赋形剂有无相互作用，比较适用的实验方法有热分析法、漫反射光谱法和薄层层析法。,52,热分析法以差示热分析法(Differential Thermal Analysis, DTA)和差示扫描量热法(Differential Scanning Calorimetry, DSC)为常用。,DTA是在程序控制温度下，测量试样与参比物之温差随温度而变化的一种技术。,DSC是指在过程控制温度下测量输入到参比物和样品的能量随温度变化的一种分析方法。它比DTA反应灵敏、重现性好、分辨率高而较准确。,53,