第六章药物对肾脏毒性作用

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释放细胞因子,肾病综合征：,典型表现为大量蛋白尿、低白蛋白血症、水肿伴或不伴有高脂血症,上皮细胞下,基,膜内,内皮细胞下,系膜区,免疫复合物沉积部位,(,模式图,),IgA,呈团块沉积于系膜区，,+,，异硫氰荧光素显绿色,IgA,肾病，,IgA,呈团块状沉积于系膜区,(ABC,，,DAB,显色,),如青霉胺、巯甲丙脯酸、苯氧苯丙酸、消炎痛、双氯灭痛、三甲双酮等通过免疫介导引起肾小球肾炎。,引起间质性肾炎的药物包括青霉素、头孢菌素类抗生素、氨基苷类抗生素、非甾体抗炎药,(,如苯氧苯丙酸、布洛芬、消炎痛、萘普生等,),、磺胺药、二甲胺四环素、苯妥英钠、巯甲丙脯酸、环胞霉素,A,、甲氰咪胍、呋塞米、干扰素、普萘洛尔等。,2,、肾小管的损害,急性肾小管坏死,许多抗生素能在近曲小管分泌 ，并引起近曲小管功能的改变。,如链霉素、新霉素、卡那霉素、先锋霉素,、两性霉素,B,和四环素,肾小管管腔阻塞,A,、结石,:,噻嗪类利尿药,可引起尿酸结石,乙二醇,转变为草酸钙，可堵塞肾小管，,B,、结晶：白血病和恶性肿瘤化疗时,，引起尿酸浓度增高，形成结晶。,磺胺类的磺胺嘧啶和磺胺噻唑,，由于它们溶解度低，排泄时容易在肾小管中析出结晶,D,、直接损伤：右旋糖酐,E,、钙化性肾功能不全：乙酰唑胺、维生素,D,和,A,F,、堵塞：砷化氢,逆向渗透,肾小管坏死通透性，使滤过物通过小管基底膜逆向扩散渗漏人空隙并进入循环，使得肾小球滤过率减少。,有些药物可降低小管细胞相互粘连，导致它们妨碍滤液重吸收，因此增加小管内压力，滤液进入小管的阻力增大。,3,、血流动力学改变,去甲肾上腺素和肾上腺素,长期过量使用水杨酸盐类镇痛剂，如水杨酸类、保泰松、消炎痛、非那西汀等，可导致慢性间质性肾炎一镇痛剂肾炎,4,、慢性肾功能衰竭,是以肾小球滤过率,(GFR),渐进性和一般不可逆性下降为特征,三、肾脏毒性药物,(,一,),非甾体抗炎药,(,二,),氨基苷类抗生素,(,三,),第一代头孢菌素,(,四,),其他药物,(,一,),非甾体抗炎药,第一种,急性肾功能衰竭：,停药后通常可逆转。,机制可涉及在正常情况下具有血管扩张作用的前列腺素被,NSAIDs,抑制后，体内的儿茶酚胺和血管紧张素占优势，导致肾血流量减少和肾局部缺血。,第二种,镇痛剂肾病：,NSAIDs,尤其是对乙酰氨基酚使用,3,年以上，则可导致,不可逆的肾毒性，称为镇痛剂肾病,。,该肾病的原发性损害是乳头坏死伴慢性间质性肾炎,。,使用,NSAIDs,产生镇痛剂肾病的机制尚未阐明，可能与髓襻或乳头部慢性缺血继发肾血管收缩有关。也可能为细胞内反应性介质形成，继而激发氧化应激机制或与关键性细胞大分子共价结合。,对乙酰氨基酚,产生肾毒性的原因已较明确，主要在肾皮质被微粒体细胞色素,P450,氧化酶系统氧化为有毒的代谢物,乙酰对苯醌,所致。,第三种,肾间质肾炎，,表现为弥漫性间质水肿伴炎症细胞浸润。,(,二,),氨基苷类抗生素,经肾排泄并在肾皮质内蓄积所致。,发生率依次为新霉素,卡那霉素,庆大霉素,链霉素。,奈替米星的肾毒性虽是氨基苷类抗生素中最低者，但仍需引起注意。当这类药物与头孢噻吩、头孢唑啉、两性霉素,B,、多粘菌素,B,或万古霉素合用时，可增加肾毒性发生。,(,三,),第一代头孢菌素,头孢噻吩、头孢唑啉可出现肾小管坏死,其,机制,为近曲小管有机离子转运系统将其分泌进入肾小管，达到具有毒性的高浓度所致。,和丙磺舒合用毒性减弱,(,四,),其他药物,长期大剂量使用四环素类药物，可加剧原有的肾功能不全，影响氨基酸代谢，从而增加氮血症,过期、受潮或受热的四环素，发生范可尼氏综合征,两性霉素,B,可直接引起肾小球入球小动脉收缩，导致肾小球血液灌注量降低。,继发反应：钾、镁、碳酸氢根的丢失，促红细胞生成素生成减少。,永久性肾功能损害和两性霉素,B,累积剂量相关，剂量累计约时可以造成永久损害。,造成永久性肾损害的原因：,肾小管细胞被破坏；肾小管基底膜被破坏；肾单位的丢失。,环孢素,A,的临床肾毒性可表现在：,急性可逆性肾损伤；,急性血管损伤；,尚可见血管病变和血栓性微血管病，可影响静脉和肾小球毛细血管，但不伴有炎症介质。,慢性肾间质纤维化。,