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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,概论,1,2,大脑是人体的,最高级部分。分为左右两个半球，二者由神经纤维相连。被覆在大脑半球表面的灰质叫大脑皮层。其中含有许多锥体形神经细胞和其它各,种,神经细胞及神经纤维。皮质的深面是髓质，髓质内含有神经纤维束与核团。成人的大脑皮质表面积约为1/4平方米，约含有140亿个神经元胞体。,中枢神经系统（CNS）在机体生理活动中发挥着主导和协调作用。,通过神经体液性调节维持内环境稳定，并对外环境及时作出反应，在人类，它还主宰着高度的智能及复杂行为，其结构和功能远比外周神经复杂。,3,中枢神经系统药物,镇静催眠药,抗癫痫药及抗惊厥药,抗帕金森病药,抗精神失常药,镇痛药,中枢兴奋药,解热镇痛抗炎药,1,2,3,4,5,6,7,4,睡眠,与,觉醒,是中枢神经系统内一种主动的节律过程，这一节律独立于自然界的昼夜交替，被形象化称为,生物钟,。,20,世纪初，人们一直以为睡眠是一种被动过程，而到,20,世纪下半期，人们才发现在觉醒和睡眠过程中，在脑干和前脑基底部有特异的活性细胞存在。,5,生理睡眠,non-rapid-eye,movemet sleep;NREMS,1,2,3,4,rapid-eye movemet sleep; REMS,slow wave sleep; SWS,夜惊、夜游,梦境,NREMS,6,睡眠的时相分为,:,慢波睡眠,（,slow wave sleep,SWS),脑电图表现为同步化慢波的时相,.,与生长和体力恢复有关,快波睡眠,(fast wave sleep,FWS),脑电图呈现同步化快波。又称为,异相睡眠,（,paradoxical sleep,PS) or,快速眼球运动睡眠,（,rapid eye movemen- ts,REM),。与神经系统发育和学习记忆活动有关。还与某些疾病在夜间发作有关。,FWS,是必需的生理活动过程，有研究认为该时间可能为一个常量。,7,与睡眠有关的神经结构包括：视交叉上核；丘脑、下丘脑；脑干中缝核、孤束核；网状结构；大脑皮层。在内环境的影响下，通过生物钟周期性地开启通向睡眠诱导区的通道，他们分别经上行激活系统和抑制系统实现对皮质的易化和抑制，产生觉醒和睡眠。,8,失眠,9,失眠的发病机理,失眠,insomnia,是指患者自诉的睡眠发生和,(,或,),维持的障碍，致使睡眠短失，睡眠的质和量不能满足个体的生理需要；加之对失眠所持心态的影响，导致白日产生瞌睡、萎靡和一系列大脑功能失调症状，使白日工作能力减退,它是除疼痛以外最常见的临床症状,。据美国调查，估计失眠人数占人口的,30,50,，我国调查研究显示约为,45.4%.,10,失眠的发病机理,失眠,的原因繁多，总的说来，一方面与本身的易感素质包括个性、性别、年龄和遗传素质等有关，另一方面则与外界的特定条件如生活质量、经济条件、人际关系，睡眠环境、睡眠习惯、精神因素和躯体疾患等有关。发生机理总的说来，是由于脑部产生正常睡眠的部位和功能发生异常，导致睡眠的结构和进程出现紊乱。,11,失眠,通过分析找到可能的原因，可以得到控制而不需要服药；有些通过,饮食和锻炼，避免睡眠前刺激，保证一个舒适的睡眠环境,和,按时睡眠,是有效的。然而某些情况下病人需要在一段时间内服用镇静催眠物。,12,镇静催眠药,13,概念,是指对中枢神经系统具有选择性,抑制,能够引起镇静催眠的药物。,镇静药,(,Sedatives),：,能缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪的药物。,催眠药,（,hypnotics)：,能促进和维持近似生理睡眠的药物,。,它们对中枢神经系统具有选择性抑制作用：小剂量起镇静作用，在较大剂量时则起催眠作用。因此，统称为镇静催眠药,。,14,终极目标,：理想药物：吸收快、作用短、消除快、无蓄积等特点。,早晨醒来起作用恰好消失；清醒后不遗留药物的延续作用，使患者异常的睡眠时相恢复正常，并能保持近似生理状态的睡眠。但很遥远。,15,镇静催眠药的分类及特点,1.,苯二氮类,安全性较高，即使大剂量也不会出现麻醉和中枢麻痹,2.,巴比妥类,与苯二,类相比安全性较差。,3.,其它类,水合氯醛目前虽仍应用，但较少应用。新型药物,;,佐匹克隆,扎来普隆,剂量,:,小,中较大大中毒,药物作用特点,作用,:,镇静 睡眠 抗惊厥 麻醉 呼吸肌麻痹, 长期 、反复使用,耐受性和依赖性,16,第一节苯二氮类,苯二氮类是20世纪60年代开始问世的一类具有镇静催眠及抗焦虑等作用的药物，临床常用的有20余种。,各药的药理作用相似，但作用强度、起效速度等选择性有不同，有的镇静催眠作用较强，有的则有较强的抗焦虑作用等。,benzodiazepines, Bz,17,如地西泮(,diazepam，,安定)、,氟西泮,(,flurazepam，,氟安定),、,氯氮,(,chlordiazepoxide)、,奥沙西泮 (,oxazepam)、,三唑仑,(,triazolam),等,苯二氮,是最常用的镇静药和抗焦虑药。此类化合物是苯并二氮环上的氢被不同基团取代后的产物。此类化合物的基本药理作用类似。,安定,1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂,-2-酮,18,药物,R,1,R,2,R,3,R,7,R,2,t,1/2,口服剂量（,mg/,日）,镇静,催眠,长,效,类,地西泮,-CH,3,=O,-H,-Cl,-H,3060,510,34,次,/,日,氟西泮,-(CH,2,),2,N(C,2,H,5,),2,=O,-H,-Cl,-F,50100*,1530,中,效,类,氯氮,#,(,),-NHCH,3,-H,-Cl,-H,515,510,，,13,次,/,日,奥沙西泮,(,),=O,-OH,-Cl,-H,515,1530,，,34,次,/,日,短,效,类,三唑仑,-H,-Cl,-H,24,0.1250.5,苯二氮,类的结构、半衰期和剂量比较表,*包括活性代谢产物的半衰期；,#,氯氮,R,4,为,O,，其他药,R,4,无取代,19,药理作用,1.,抗焦虑,2.,镇静催眠,安定,.,缩短睡眠诱导时间,延长睡眠持续时间。,治疗破伤风,小儿高热惊厥,药物中毒性抽风,.,癫痫持续状态首选。,对去大脑僵直有肌松作用,.,可缓解人大脑损伤致肌肉僵直,3.,抗惊厥,4.,中枢性肌肉松弛作用,20,作用机制,（,增强,氨基丁酸作用，抑制中枢,）,-,氨基丁酸,(GABA),是中枢抑制性递质,.,当,GABA,与,GABA,A,受体结合,Cl,-,通道开放, Cl,-,内流,神经细胞超极化,产生中枢抑制,.,苯二,氮,与,苯二,氮受,体结合,促进,GABA,与,GABA,A,受体结合,使,Cl,-,通道开放频率增加,更多,Cl,-,内流,.,苯二氮,受体分布,（,与GABA,A,受体分布相似,）,：,皮层（最多）边缘系统、中脑（次之）脑干、脊髓（最少）,21,GABA,A,受体结构：,14,个不同的亚单位，分为,7,个亚家族。,5,个亚单位,、组成的氯离子通道,亚单位：有苯二氮,位点（受体）,亚单位：存在,GABA,受点，构成,Cl,-,通道。,苯二氮药物,+,受体（,亚单位）促使,GABA,与受点结合（,亚单位），,Cl,-,通道开放频率,Cl,-,内流细胞超极化抑制效应。,药物作用于：边缘系统的受体,抗焦虑,中脑（网状结构）,镇静、催眠,大脑皮层受体,抗癫痫,脊髓受体,肌松作用,22,体内过程,1、,脂溶性高，口服吸收快而完全，易进入脑组织,；,2、,肌注吸收慢且不规则，静注能迅速进入脑组织,；,3、,血浆蛋白结合率高，地西泮达99%,；,4、,中间代谢产物都具药理活性,；,5、,连续用药注意蓄积,；,6、,代谢产物与葡萄糖醛酸结合经肾排泄,；,7、,可通过乳汁排泄,。,23,氯氮,（,）,去甲氯氮*,地莫西泮,*,地西泮,去甲地西泮,*,奥沙西泮,*,三唑仑,氟西泮,羟乙基氟西泮,去烷基氟西泮,-,羟代谢物,肾排泄,结合物,苯二氮类的代谢,普拉西泮,*活性代谢产物,24,作为镇静催眠药有以下优点,：,（1）,治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围大,；,（2）,对快动眼睡眠,(,REM),的影响较小,，,停药后反跳性快动眼睡眠延长较巴比妥类轻，故不易引起多梦、恶梦而致停药困难，依赖性，戒断症状亦较轻；使,NREMA,的2期延长，4期缩短，可减少发生于4期的夜惊和夜游症，巴比妥类则无此作用；,（3）,后遗作用、耐受性、依赖性、成瘾性等均较低,；,（4）,对肝药酶诱导作用小,，,较少影响药物的代谢,。,基于以上优点目前此类药物基本上已取代巴比妥类药物用于,镇静催眠。(注意催眠药的滥用问题,),25,【,不良反应,】,安全范围大，不良反应较轻。,有耐受性现象和成瘾现象。,治疗量连续用药可出现嗜睡、乏力、头痛等。长效类尤易发生。大剂量偶致共济失调、震颤等。,过量可致急性中毒，出现运动失调、言语不清，甚至昏迷和呼吸抑制。饮酒及同服其他中枢抑制剂容易出现。,静脉注射对呼吸及心血管有抑制作用，如心动过缓、低血压。,26,第二节 巴比妥类,巴比妥酸本身无催眠作用，第五位碳原子上的两个氢被取代后，才有镇静催眠作用,。,取代基长而有分支（如异戊巴比妥）或双键（如司可巴比妥），则作用强而短；以苯环取代（如苯巴比妥）则有较强的抗惊厥作用；,C,2,位的,O,被,S,取代（如硫喷妥），则脂溶性增高，静脉注射立即生效，但维持时间很短,barbiturates,是巴比妥酸在,C,5,位上进行取代,而得的一组中枢抑制药,.,分为,长效,中效,短效和超短效,.,27,分类,药物,显效时间（小时）,作用维持时间（小时）,主要用途,长效,苯巴比妥,0.51,68,抗惊厥,巴比妥,0.51,68,镇静催眠,中效,戊巴比妥,0.250.5,36,抗惊厥,异戊巴比妥,0.250.5,36,镇静催眠,短效,司可巴比妥,0.25,23,抗惊厥、镇静催眠,超短效,硫喷妥,Iv,立即,0.25,静脉麻醉,巴比妥类作用与用途比较表,28,药理作用和临床应用,对神经系统的作用,巴比妥类没有选择性抗焦虑作用，镇静剂量才有抗焦虑效果。,作为普遍性中枢抑制药，随着剂量由小到大，相继出现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用。10倍催眠剂量则能抑制呼吸，甚至死亡。,29,药理作用和临床应用,临床用于焦虑不安、烦躁、甲状腺功能亢进、高血压、高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎及中枢兴奋药引起的惊厥，麻醉、麻醉前给药。由于本类药物的安全性远不及苯二氮,类，且易发生反跳现象和依赖性。因此，几乎被苯二氮,类取代。,其中只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癫痫持续状态，硫喷妥偶用于小手术或内窥镜检查时作静脉麻醉。,30,药理作用和临床应用,对呼吸的影响,催眠剂量的巴比妥对正常人呼吸影响不大，但对有明显呼吸功能不全者（肺气肿、哮喘），可降低每分钟呼吸量及动脉血氧饱和度。大剂量巴比妥类对呼吸中枢有明显抑制作用，抑制程度与剂量成正比，若静注速度快，治疗量也可引起呼吸抑制。,31,药理作用和临床应用,肝药酶诱导作用,苯巴比妥为肝药酶诱导剂，提高酶的活性，不但加速自身代谢，还可加速其它药物代谢，如双香豆素、皮质激素、性激素、口服避孕药、强心甙、苯妥英钠、氯霉素及四环素等。苯巴比妥与其合用时，可加速代谢，减弱其作用，缩短作用时间。往往需要加大剂量才能奏效。,32,药理作用和临床应用,大脑保护作用,近年来发现，巴比妥类药物对大脑有保护作用，临床可用于脑梗塞所致的缺血性病变、多种原因引起的颅内压升高及心脏骤停恢复后的脑复苏等。,可能与其降低颅内压、抑制脑代谢、改善脑缺血后的再灌注损伤及保护脑细胞膜等有关。,33,巴比妥类的,作用机理,曾证明巴比妥类对脑干网状结构上行激动系统有选择性抑制作用，从而使大脑皮层细胞兴奋性降低，进而转入抑制。,34,巴比妥类的,作用机理,近年证明催眠剂量的药物首先抑制中枢神经系统的多突触反应，减弱易化，抑制加强。这种作用主要见于,GABA,能神经传递的突触。它增强,GABA,介导的,CI,-,内流，减弱谷氨酸介导的除极。但与苯二氮类不同，它是通过延长,CI,-,通道开放时间而增加,CI,-,内流引起超级化,。,较高浓度时，则抑制,Ca2+,依赖性动作电位，抑制,Ca2+,依赖性递质释放，并且呈现拟,GABA,作用，即在无,GABA,时也能直接增加,CI-,内流。,35,不良反应,、,后遗作用：,服用催眠剂量的药物后，次晨可出现头晕、困倦、思睡、精细运动不协调等。可能是消除缓慢、作用延缓至次日所致。,、,耐受性：,短期内反复用巴比妥类可产生，表现为药效降低，需要加大剂量才能产生原来的作用。其原因主要是神经组织产生适应，也与诱导肝药酶，加速自身代谢有关。但是毒性作用并不耐受，过量仍中毒。,36,、,成瘾性：,长期连续用药后患者对该药产生精神依赖和躯体依赖，,导致对该药的习惯和成瘾，突然停药易发生“反跳”现象，使快动眼睡眠时间延长，梦魇增多，迫使病人继续用药。终致成瘾，成瘾后停药戒断症状明显，表现为激动、失眠、焦虑、震颤、肌肉痉挛甚至惊厥发作。应严格控制，避免长期应用。,、,过敏反应：,荨麻疹、血管神经性水肿、多型性红斑及哮喘等。偶致剥脱性皮炎。,、,其它：,呼吸抑制、肝功能损害等。,不良反应,37,急性中毒及解救,一次吞服大量或静脉注射过快均可引起急性中毒，表现为深度昏迷、反射消失、呼吸抑制，患者多死于呼吸衰竭。,抢救措施,：支持疗法，维持呼吸及循环功能；排除毒物，洗胃、碱化尿液、强迫利尿及血液透析等。,38,第三节其他镇静催眠药,水合氯醛,（,Chloral hydrate),，,三氯乙醛的水合物。其特点：,（）,口服吸收快，催眠作用强而确实可靠，入睡快（15,min）,维持6-8,h。,（）,不缩短,REM,睡眠，能引起近似生理性睡眠，无后遗效应，较巴比妥为优。大剂量有抗惊厥作用。,可用于,顽固性失眠和其他催眠药无效的患者，也可用于子痫、破伤风以及小儿高热惊厥,39,本药对胃由刺激性，须稀释后口服，久服也可引起耐受性、依赖性和成瘾性。,甲丙氨酯,(,Meprobamate.,眠尔通）、,格鲁米特,Glutethimide.,导眠能）、,甲喹酮,（,Methaqualone.,安眠酮）也都有镇静催眠作用，久服可成瘾。,40,丁螺环酮：,新型非苯二氮类，,5-HT,1A,受体部分激动剂,无镇静作用，无明显生理依赖和成瘾性。,41,进展与展望：,1,、约,20,年前京都大学,Hayaishi,教授和同事们发现,PGD,2,可诱导生理性睡眠；,2,、,5,HT,、,Ach,和组胺；,3,、免疫,IL-2,、,IL-6,；,4,、激素：氢化可的松，,MT(melatonin),。,5,、中草药、针灸、按摩等。,42,
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