药物制剂稳定性PPT课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,中国药科大学药剂学教研室,第三章 药物制剂的稳定性,教学内容,第一节 概述,第二节 药物稳定性的化学动力学基础,第三节 制剂中药物的化学降解途径,第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法,第五节 固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学,第六节 药物稳定性试验方法,第七节 新药开发过程中药物系统稳定性研究,第一节 概 述,一、研究药物制剂稳定性的意义,药物制剂的稳定性对保证药品的安全有效是非常重要的。,药物制剂稳定性是制剂开发与机械化大生产中的一个重要问题。,某些抗生素和生化制剂、蛋白类及液体制剂的稳定性问题甚为突出。因此，合理地进行剂型设计，提高制剂的稳定性是十分必要的。,二、研究药物制剂稳定性的任务,药物制剂的稳定性,:,化学、物理、生物学、药效学和毒理学稳定性,.,化学稳定性,:,化学反应,-,药物降解,-,含量(或效价）,物理稳定性,:,物理性能发生变化，混悬剂沉淀； 乳剂的分层，片剂的崩解度、溶出度的改变等。,生物学稳定性,:,药物制剂由于受微生物的污染，而发生变质、腐败等。,探讨影响稳定性的因素、寻求提高制剂稳定性的措施，从而保证药物制剂的质量，为新产品提供稳定性的依据,。,第二节药物稳定性化学动力学基础,20世纪50年代初期,Higuchi,等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。,一、反应级数,反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间关系的参数。反应级数类别多种。,多数药物及其制剂可按零级、一级或伪一级反应进行处理。,（一）零级反应,凡反应速率与反应物浓度无关的反应。零级微分速率方程为：,积分式为：,C,0,-C=k,0,t,或,C=C,0,-k,0,t,k,0,量纲为浓度 .时间,-1,（三）二级反应和伪一级反应,反应速率与两种反应物浓度,C,A 、,C,B,的乘积成正比的反应，称为二级反应。,当,C,A, ,C,B,时或,C,B,保持恒定不变，则反应表现出一级反应的特征(反应速率仅与,C,A,有关）,，,故称为,伪一级反应,。例如：在酸或碱的催化下所发生的酯的水解，可用伪一级反应处理。,级数,微分式,积分式,半衰期,有效期,k,的单位,零级,浓度,时间,-1,一级,时间,-1,二级,浓度,-1,时间,-1,n,级,(,n,1),浓度,n,-1,时间,-1,反应速率的方程极其特征,特征,例题：,1,一个药物的水溶液浓度为，其降解速率常数为年,1,，则其有效期为多少？,2,例：某,800,IU/ml,抗生素溶液，,25,放置一个月其含量变为,600,IU/ml,。若此抗生素的降解服从一级反应,问：降解半衰期为多少？,第,40,天的含量变为多少？,求此溶液的有效期。,二、温度的影响与稳定性预测,（一）阿仑尼乌斯（,Arrhenius）,方程,大多数反应，温度对反应速率的影响比浓度更为显著，当温度升高时，绝大多数的化学反应速率增大。,反应速率常数与温度之间的关系式,，即著名的,Arrhenius,经验公式：,式中,A,频率因子；,E,活化能；,R,气体常数。将上式取对数，则公式的形式变为：,或,（二）药物稳定性预测,药物稳定性预测的基本方法仍是经典恒温法,，根据,Arrhenius,方程以,lg,k,对1/,T,作图得一直线，此图称,Arrhenius,图，直线斜率=-,E/（2.303R）,由此可计算出活化能,E。,若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（,k,25,）。,由,k,25,可求出分解10%所需的时间（即,t）,或室温贮藏若干时间后剩余药物浓度。,第三节 制剂中药物化学降解途径,水解和氧化是药物降解二个主要途径, 其他如异构化、聚合、脱羧等反应。,一、水解,水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（含内酯）、酰胺类（含内酰胺）等。,（一）酯类药物的水解,含有酯键的药物水溶液，在,H,+,或,OH,-,或广义酸碱的催化下, 水解反应加速，特别在碱性溶液中。,盐酸普鲁卡因的水解可作为酯类药物的代表，水解后失效：,酯类水解，往往使溶液的,pH,下降，有些酯类药物灭菌后,pH,下降，即提示可能发生了水解。,内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以发生水解。,（二）酰胺类药物的水解,酰胺类药物水解以后生成酸与胺。药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类等。利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。,氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸,在,pH27,范围内，,pH,对水解速度影响不大，其最稳定,pH,是6。,pH8时水解作用加速,且在,pH8,时还有脱氯的水解作用。,青霉素和头孢类含不稳定,-内酰胺环，易裂环失效。,如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为,-,氨苄青霉酰胺酸，其水溶液最稳定的,pH,为5.8（在时，,t,1/2,为39天）,故宜制成注射用无菌粉末（粉针剂）-注射用氨苄青霉素钠。,在临用前，用0.9%氯化钠注射液溶解后输液，10%葡萄糖注射液对本品有一定的影响，乳酸钠注射液对氨苄青霉素钠的水解有着显著的催化作用，二者不能配合。,（三）其它药物的水解,阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷(在碱性溶液中,嘧啶环破裂,水解速度加快)。,阿糖胞苷的最稳定,pH,为6.9，其水溶液经稳定性预测,t,约为11个月左右，也需制成注射用粉针剂。,二、氧化,氧化也是药物变质最常见的反应（失去电子或脱氢称为氧化）。药物氧化分解常是自动氧化。自氧化反应常为链式反应，以,RH,代表药物，一般链反应分以下三步：,第一步 链形成：,第二步 链传播：,RO,+ O,2,ROO,过氧化根,ROO,从有机物中夺取,H,形成氢过氧化物，即：,ROO,+ RH,ROOH + R, ，,金属离子能催化此链传播过程。,第三步 链终止: 游离基,ROO,与,游离基抑制剂,X，,或二个游离基结合形成一个非游离基，链反应终止：,许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。,（一）酚类药物的氧化,这类药物分子中具有酚羟基，如左旋多巴、肾上腺素、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。,左旋多巴（用于治疗震颤麻痹症）氧化后形成有色物质（最后产物为黑色素）。,肾上腺素的氧化与左旋多巴类似，先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。,（二）烯醇类药物的氧化,维生素,C,是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化。,（三）其它类药物的氧化,芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等，都易氧化。,含有碳-碳双键的药物如维生素,A,或,D,的氧化，是典型的游离基链式反应。,三、其它反应,（一）异构化作用,通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。异构化一般分光学异构化和几何异构化二种。,1. 光学异构化,光学异构化可分为外消旋化作用和差向异构化作用,。,外消旋化作用：,左旋莨菪碱也可能发生外消旋化作用而失效。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。,差向异构化作用：是指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。四环素。毛果芸香碱。麦角新碱,。,2.,几何异构化,药物的反式异构体与顺式几何异构体的生理活性具有差别。例如，维生素,A,的活性形式是全反式(,all-trans)。,在多种维生素制剂中，维生素,A,除了发生能发生氧化外，还可发生几何异构化作用（在2, 6位形成顺式异构体），活性降低。,（二）聚合作用,聚合(,polymerization),是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。氨苄青霉素浓的水溶液聚合反应：,-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物，高聚物，过敏反应。,（三）脱羧作用,对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在下很易脱羧，生成间氨基酚，还可进一步氧化变色。,普鲁卡因水解产生对氨基苯甲酸以外，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质,-,盐酸普鲁卡因注射液易变黄的原因。,碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳（实质上是脱羧作用），故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳抑制脱羧作用。,第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法,一处方因素对稳定性的影响及解决方法,处方因素对制剂稳定性影响很大，主要包括,pH、,广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素。,（一）,pH,的影响,许多酯类、酰胺类药物常,受,H,+,或,OH,-,催化水解，这种催化作用也叫专属酸碱催化,(,specific acid-base catalysis),或特殊酸碱催化,。此类药物的水解速度，主要由,pH,决定。,pH,对速度常数,k,的影响可用下式表示：,k = k,0,+ k,H,+,H,+, + k,OH,-,OH,-,式中，,k,0,参与反应的溶剂分子的催化速度常数；,k,H,+,，k,OH,-,酸催化速度常数和碱催化速度常数。,在,pH,很低时,H,+,OH,-,主要是酸催化,lgk,=,pH+,lgk,H,+,以,lgk,对,pH,作图得一直线，斜率为-1。,设,K,w,为水的离子积,即,K,w,=H,+,OH,-,， OH,-,=,K,w,/H,+,，,故在,pH,较高时,H,+,OH,-,得：,lgk,= pH +,lgk,OH,- +,lgK,w,以,lgk,对,pH,作图得一直线，斜率为+1，在此范围内主要由,OH,-,催化。,反应速度常数,k,与,pH,关系的曲线：,pH-,速度图。,最低点所对应的,pH,值，即为最稳定,pH，,常以,pH,m,表示。,pH-,速度图有各种形状，典型的,V,型图不多见。,硫酸阿托品、青霉素,G,在一定,pH,范围内的,pH-,速度图呈,V,型（硫酸阿托品水溶液最稳定,pHm,为3.7）。,某些药物水解的,pH-,速度图呈,S,型，如乙酰水杨酸；盐酸普鲁卡因,pH-,速度图有一部分呈,S,型。,pHm,（二）广义酸碱催化的影响,按照,Bronsted-Lowry,酸碱理论，给出质子,H,+,的物质为广义的酸，接受质子的物质为广义的碱。这种催化作用即为广义的酸碱催化(,General acid-base catalysis),或一般酸碱催化。,广义的酸碱：如醋酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液(,NaH,2,PO,4,),、枸橼酸盐、硼酸盐等。,增加缓冲液浓度的方法（,pH,恒定），来观察观察缓冲液对药物的催化作用。,在实际生产中，尽可能选用低浓度或没有催化的缓冲系统。,（三）溶剂的影响,溶剂对稳定性的影响比较复杂。对于易水解的药物，,采用介电常数较低的非水溶剂（如乙醇、丙二醇等）而使其稳定,。,下式可以说明介电常数,对药物稳定性的影响。,lgk =,k*,Z,A,Z,B,/,+,lgk,式中：,k,降解速度常数；,k,溶剂的,=,时的降解速度常数，,介电常数；,K*,固定温度下的常数；,Z,A,和,Z,B,溶液中药物,A,和溶剂,B,所带的电荷。,当,Z,A,Z,B,= （+）,时，,，,k, ；,当,Z,A,Z,B,= （,）,时，,，,k, 。,（四）离子强度的影响,电解质调节等渗，盐（如某些抗氧剂）防止氧化，缓冲剂调节,pH。,因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：,lgk = lgk,o,+ 1.02 Z,A,Z,B,式中，,k,降解速度常数；,k,o,溶液无限稀时(,=0)的降解速度常数；,离子强度；,Z,A,Z,B,溶液中离子所带的电荷,.,当,Z,A,Z,B,= （+）,时，,，,k, ；,当,Z,A,Z,B,= （,）,时，,，,k, ；,当,Z,A,Z,B,= 0,时，,，,k,不变,（,药物是中性分子）,（五）表面活性剂的影响,一般来说，加入表面活性剂后，由于形成胶束（胶团）可使药物的稳定性增加，如苯佐卡因易受碱催化水解，但在5%的十二烷基硫酸钠溶液中，30,C,时的,t,1/2,增加到1150分钟（不加十二烷基硫酸钠时仅为64分钟）。,胶束（胶团），形成了一层,“,屏障,”,阻止了,OH,进入胶束对其酯键的攻击。,但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80（聚山梨酯80）可使维生素,D,稳定性下降。故须通过实验，正确选用表面活性剂。,（六）处方中基质或赋形剂的影响,一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。聚乙二醇能促进软膏中的氢化可的松的分解，有效期只有6个月。基质聚乙二醇也可使栓剂中的乙酰水杨酸分解,产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。,某些的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性影响较大。如硬酯酸镁（或钙）可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸镁（或钙），使系统的,pH,提高,，,从而加快乙酰水杨酸的分解。因此，生产乙酰水杨酸片时，不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用滑石粉或硬脂酸等。,二、外界因素对稳定性的影响及解决方法,外界因素包括温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等。,（一）温度的影响,一般来说，温度升高，反应速度加快。根据,Van,t Hoff,规则：温度每升高10,C，,反应速度约增加24倍。然而不同反应增加的倍数可能不同，故上述规则只是一个粗略的估计。,Arrhenius,提出的方程，定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。,（二）光线的影响,光是一种辐射能，光线波长越短，能量越大，故紫外线更易激发化学反应，加速分解。,有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解,，,其速度与系统的温度无关。,。,光敏感的药物硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸等，药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，,（三）空气（氧）的影响,大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大气中的氧进入制剂的主要途径：,一方面是氧在水中有一定的溶解度，在平衡时，0,Cml/L，25,Cml/L，50,Cml/L，100,C,水中几乎就没有氧存在；,一般在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的氧。,加抗氧剂,强还原剂；阻化剂（链反应）；协同剂（增加抗氧）,油溶性：,BHA,BHT,水溶性：弱酸性,:,焦亚硫酸钠，亚硫酸氢钠,弱碱性：亚硫酸钠，硫代硫酸钠,（四）金属离子的影响,来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用。,选用纯度较高的原辅料；,操作过程中不要使用金属器具；,加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。,依地酸二钠常用量为0.005%0.05%。,（五）湿度和水分的影响,湿度与水分对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要。,药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（,CRH%）,的大小。,这些原料药物的水分含量，一般水分控制在1%左右，水分含量越高分解越快。,（六）包装材料的影响,药物贮藏于室温环境中，主要受热、光、水汽及空气（氧）的影响。包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。,玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的容器。但可能释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。,塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、等一类高分子聚合物的总称。药用包装塑料应选用无毒塑料制品。一般片剂, 胶囊剂的包装, 可采用高密度聚乙烯容器：,三、药物制剂稳定化的其它方法,（一）改进药物剂型或生产工艺,1.制成固体剂型,凡是在水溶液不稳定的制成固体制剂。供口服的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。供注射的则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。青霉素类、头孢菌素类药物目前基本上都是固体剂型。,2. 制成微囊或包合物,某些药物制成微囊可增加药物的稳定性。如维生素,A,制成微囊稳定性有很大提高。也有将维生素,C、,硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。有些药物可以用环糊精制成包合物。,橡胶广泛用作塞子、垫圈、滴头等，它可吸附溶液中的主药和抑菌剂，特别对于抑菌剂的吸附可使抑菌效能降低，此点不能忽视。,3. 采用直接压片或包衣工艺,一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一。,（二）制成难溶性盐,可将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。青霉素还可与,N, N-,双苄乙二胺生成青霉素,G（,长效西林），其溶解度进一步减小（1:6000），故稳定性更佳，可以口服。,第五节 稳定性特点及降解动力学,一、固体药物制剂稳定性特点,（一）与系统的不均匀性、多相性有关,固体剂型的系统是不均匀的；,固体剂型又是多相的（常包括气相、液相和固相），这些相的组成和状态可能发生较复杂的变化。,固体剂型的稳定性研究，是一件十分复杂的工作。,（二）与药物的晶型有关,固体药物有时具有不同的晶型，其理化性质如溶解度、熔点、密度、蒸气压、光学和电学性质也就不同，故稳定性出现差异。,如利福平、氨苄青霉素钠、维生素,B,1,等的稳定性与晶型有很大关系。利福平有无定型,(,mb.172180,C),、晶型,A,(mb.,183190,C),和晶型,B,(mb.,240,C),。无定型在70,C,加速实验15天，含量下降10%以上，而晶型,A,和晶型,B,的含量仅下降1.5%4%，在室温下贮藏3年，含量仍在90%以上。,（,三）固体药物之间有相互作用,固体剂型中不同组份之间的相互作用会加速某组分的分解，加有1%滑石粉与加有0.5%硬脂酸镁的处方相比，后者使片剂中的乙酰水杨酸分解显著加速。,（四）固体药物分解有平衡现象,温度对于反应速度的影响，一般：,Arrhenius,，平衡现象：,Van,t Hoff,方程来处理。,Van,t Hoff,方程的形式是：,lnK = +,a,式中，,H,反应热；,常数。以平衡常数的对数对1/,T,作图，得一直线，将其外推到室温，也可求出室温时的平衡常数及平衡浓度，从而估计出药物在室温时的分解限度。在此类问题中，如果最后达到平衡，速度常数对预测稳定性没有什么重要意义。,二、固体剂型化学降解动力学,（一）成核作用理论,成核作用理论认为：在无水条件下，纯固体药物（如对氨基水杨酸钠）的热分解曲线分为的三个阶段（此种,S,型分解曲线，一般在较高温度下出现）：,典型的,S,型分解曲线,时间/,min,分,解,摩,尔,分,数,1、初始为诱导期：结晶表面和内部活性核的形成和生长在晶体上出现一些裂隙，产生这种裂隙需要一定的时间，诱导期长短与结晶粉末的大小及温度有关，大的结晶诱导期短 ；,2、中间为加速期：结晶在破裂过程中，产生大量的不规则凹口，从而提供了许多新的降解部位，形成足够多的活性核，使反应速度大大加速，这样就出现了加速期；,3、最后为衰变期：此后，颗粒大小比较均匀，形状也比较一致，不再产生进一步的变化，这就进入衰变期。,（二）液层理论,基本假设：固体药物分解反应是在固体表面的液膜相进行的。,Guillory,等用维生素,A,衍生物来验证这个假设。,（三）局部化学反应原理,局部化学分解的原理模型为圆柱体模型(,cylinder model)，,它假设化学物质的半径随时间而线性下降，其变化过程也可用一级反应来处理。,第六节 药物稳定性的试验方法,稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，建立药品的有效期。,包括：影响因素实验，加速实验和长期实验。,一、影响因素试验,影响因素试验（强化试验,stress testing）,在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验，。,供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成,5,mm,厚的薄层，疏松原料药摊成,10,mm,厚薄层，进行以下实验。,（一）高温试验,供试品开口置适宜的洁净容器中，60,C,温度下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目（含量、降解%)等进行检测。明显变化时（,5,）进行40,C,试验。,（二）高湿度试验,供试品开口置恒湿密闭容器中，在25,C,分别于相对湿度（90,5）%条件下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目（含量、降解%)要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。,若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%,5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。,（,三）强光照射试验,供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于照度为5000,500,Lx,的条件下放置十天（总照度量为120万,Lx,h），,于五、十天取样，按稳定性重点考察项目（含量、降解%)进行检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用紫外光照射（200,whr/m,2,）。,二、加速试验,加速试验(,Accelerated testing),的目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。,原料药物与药物制剂均需进行此项试验,，,供试品要求三批，按市售包装，在温度40,2,C，,相对湿度75,5%的条件下放置六个月。,在试验期间第1 、2、3、6个月取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如六个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度30,2,C，,相对湿度60,5%的情况下（可用,NaNO,2,饱和溶液，2540,C,相对湿度64%61.5%）进行加速试验，时间仍为六个月。,对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（48,C）,内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度25,2,C，,相对湿度60,5%的条件下进行，时间为六个月。溶液、混悬剂、乳剂、注射液可不要求相对湿度。,乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30,2,C、,相对湿度60,5%的条件进行试验，其它要求与上述相同。,对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度20,2%的条件（可用,CH,3,2,O,饱和溶液，25,C，,相对湿度22.5%）进行试验。,三、长期试验,长期试验(,Long-term testing),是在接近药品的实际贮存条件25,2下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。取市售包装的原料药或制剂三批，在温度25,2,C，,相对湿度60,10%的条件下放置，分别于0、3、6、9、12、18、24、36个月取样，按稳定性重点考察项目检测，将结果与0月比较以确定药品的有效期。,对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6,2,C,的条件下进行检测。,由此种方式最终确定药品的有效期，在药品标签及说明书中均应指明在控制温度下保存，即1530之间。,四、稳定性重点考察项目,五 经典恒温法（不用于新药申请）,(1),理论依据：,Arrhenius,的指数定律,K=Ae,-E/RT,其对数形式为,logK=-E/2.303RT+logA,。,(2),方法,将样品放入各种不同温度下，以药物浓度,C,对时间,t,作图，以判断反应级数。,若为一级，则可通过,logC-t,图的斜率求出各温度的速度常数,K,。,以,logK,对,1/T,作图，通过斜率求出活化能,E,，再将直线外推至室温求出速度常数,K,25,。然后由,K,25,求出分解,10%,所需时间,t,。,