肿瘤标志物在肺癌应用改版

,Mastertextformat bearbeiten,Dfdffdadafdf,Fdsfdds,Ffsdfsdf,fdadadf,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,Mastertextformat bearbeiten,Dfdffdadafdf,Fdsfdds,Ffsdfsdf,fdadadf,肺癌定义,肺癌是最常见的肺部原发性恶性肿瘤，绝大多数起源于支气管粘膜上皮，或起源于腺体或肺泡上皮。,流行病学,发达国家肺癌发病率，在男性占常见恶性肿瘤首位，女性占第二、三位甚至首位,WHO,报告：肺癌居癌症死因第一位,我国肺癌居癌症死因第三位，城市居第一，农村居第四位,肺癌的,5,年生存率低于,15%,，在,8,14%,确诊时,85%,已为晚期,CA CANCER J CLIN 2011;61:212,236,.,肺癌的流行病学,CA CANCER J CLIN 2011;61:212,236.,肺癌的流行病学,男性死亡率,CA CANCER J CLIN 2011;61:212236.,肺癌的流行病学,女性死亡率,危险因素,吸烟,benzopyrene,吸烟指数,主动与被动吸烟,职业危害,石棉,石棉与吸烟有协同致癌作用,空气污染,outdoor pollution indoor pollution,电离辐射,既往肺部疾病,结核病尤其结核瘢痕者 肺梗塞 支扩 结节病 硬皮病 肺间质纤维化 慢性脓肿,遗传因素,其它,饮食与营养 维生素,A,肺癌,主要的肺癌类型：,小细胞肺癌（,SCLC,）：,25%,浸润性高，生长迅速，疾病早期通过淋巴结转移到远处脏器,非小细胞肺癌（,NSCLC,）：,75%,组织学亚型：腺癌、鳞癌和大细胞肺癌（,LCLC,）；手术是唯一,治愈方案,治疗取决于肺癌的组织学分型：,非小细胞肺癌早期和其他肺转移瘤（单一病灶）大部分手术切除,晚期,NSCLC,，小细胞肺癌和多处肺转移癌选择放疗或（和）化疗,肺癌诊断方法：,胸部,X,线检查,CT,仿真内窥镜成像,MRI,PET,（正电子发射计算机体层扫描技术）,ECT (,单点子发射计算机断层显像）,痰脱落细胞检查,痰标本,4-6,次为宜,SCLC,细胞学与组织病理学符合率最高，鳞癌次之，腺癌最低,支气管镜检查,诊断 治疗,经胸壁细针穿刺活检,纵隔镜 胸腔镜,其他细胞或病理检查,开胸肺活检,免疫及血清学检查,肺癌的诊断,常用诊断,胸部影像学检查：,鉴别,NSCLC,和,SCLC,非常必要,鉴别诊断可疑肺部肿块和性质不明的肺结节对选择治疗方案非常重要,*病情不稳定或条件不允许、无法开展病理检查，可辅助明确组织学类型,CYFRA21-1,、,NSE,、和,proGRP,辅助明确肺癌的组织学类型并指导治疗方案的选择,肺癌的肿瘤标志物,肺癌可产生多种肿瘤标志物：,癌胚抗原（,CEA,）,神经元特异性烯醇化酶（,NSE,）,细胞角蛋白片段,19,（,CYFRA 21-1,）,胃泌素释放肽前体（,ProGRP,）,鳞状细胞癌抗原（,SCC,）,NSE,和,ProGRP,仅由,SCLC,产生，具有鉴别诊断作用，因临床原因或医疗条件限制不能活检时更具特别意义。,肺癌常用的肿瘤标志物（EGTM/NACB）,肿瘤标志,生物学特性,分子量,临床应用,NSE,烯醇化酶的二聚体,87KD,小细胞肺癌、神经母细胞瘤、神经内分泌肿瘤,CEA,糖蛋白,180KD,肺癌、胃肠肿瘤及其他腺癌,CYFRA21-1,细胞角蛋白片段,19,30KD,肺癌和膀胱癌,SCC,肿瘤抗原,T4,的糖蛋白片段,48KD,鳞癌,CA125,糖蛋白,200KD,肺癌、卵巢癌,ProGRP,胃泌素释放肽前体,30KD,小细胞肺癌,细胞角蛋白片段,19,（,CYFRA21-1,）,生理学和生物化学,特点,细胞角蛋白是上皮中间纤维丝亚基的结构蛋白,;,广泛分布在正常组织表面,如层状或鳞状上皮中,在恶性上皮细胞中,激活的蛋白酶加速了细胞降解，使得大量角蛋白片段,释放入血,已明确,20,种不同的细胞角蛋白多肽，可用于肿瘤病理的分化,完整的细胞角蛋白多肽几乎不溶，片段可溶，因此可在血清中检测,细胞角蛋白片段,-19,，,Cytokeratin,19 Fragment,(,分子质量约为,30KD,）,能与两株单克隆抗体和特异结合故称为,CYFRA21-1,（由于癌症分泌入血，非小细胞肺癌常见）,细胞角蛋白,19,片段（,CYFRA21-1,）,适应症和临床应用,非小细胞肺癌,(NSCLC,）,肺部病灶性质不明，,CYFRA21-1,水平,30,ng/mL,提示原发性支气管肺癌,对早期和晚期,NSCLC,均有明确的预后预测价值，血清水平高提示肿瘤处于进展期,且预后差,初治的阶段，,CYFRA 21-1,可预测治疗反应,监测,NSCLC,，可早期发现初治的复发病例,治疗有效，血清水平迅速回落并恢复至正常范围,水平升高则提示疾病进展，通常早于临床症状或影像学检查,其他癌,肝癌或其他转移性肝癌：监测化疗的疗效（如选择性的内照射（,SIRT,）或化学栓塞（,TACE,）,在泌尿系统、胃肠道和妇科肿瘤中也可见其水平升高,神经元特异性烯醇化酶（,NSE,）,生理学和生物化学,性质,烯醇糖酵解神经元特异性同工酶，分子量约为,80 kD,3,个免疫源性不同的,，,和,亚基形成不同的二聚体异构体，亚型,和,，也被称为神经元特异性烯醇化酶（,NSE,）或,-,烯醇。,主要在神经元以及神经内分泌细胞来源的肿瘤中出现高表达，如,-,小细胞肺癌（,SCLC,）,-,神经母细胞瘤,透析患者，白血病可导致,NSE,水平升高,神经元特异性烯醇化酶（,NSE,）,适应症和临床应用,小细胞,(SCLC),80%,的,SCLC,出现高浓度（,100ng/mL),结合可疑肺部包块，提示,SCLC,的高度可能,辅助,SCLC,的鉴别诊断：,NSCLC,：,CYFRA 21-1,优于,NSE,监测,SCLC,进展，早期发现首次治疗后复发的病例；,用于化疗的疗效监测：,第一个治疗周期后，肿瘤细胞坏死可导致,NSE,水平暂时升高,第一个治疗周期末期其血清水平在,1,周内快速下降,水平升高提示复发,用于,SCLC,的治疗监测：,诊断灵敏度：,93%,；阳性预测值：,92%,神经母细胞瘤,62%,的患儿血清水平,30ng/mL,，,NSE,的升高程度与疾病分期和生存期密切相关,其他癌,脱羧细胞瘤、胰腺癌、胃癌、结直肠癌或乳腺癌出现中度升高,有报道,14%,的局限期癌和,46%,的转移性肾癌水平升高,胃泌素释放肽前体（,ProGRP,）,生理学和生物化学,特点,胃泌素释放肽（,GRP,）是一个重要的调节因子,胃肠激素和哺乳动物对应的两栖类蛙皮素,调节胃粘膜释放胃泌素,GRP,受体在,SCLC,中高表达并广泛分布在哺乳动物的神经系统、胃肠道和呼吸道,前蛋白原裂解出一个信号肽之后，经过呈递形成含有,27,个氨基酸的,GRP,和含有,68,个氨基酸的,proGRP,GRP,在血清中的半衰期短，仅为,2,分钟,血浆中难以检测,GRP,使用免疫检测法检测,proGRP,，其在血液中半衰期较长,胃泌素释放肽前体（,ProGRP,）,适应症和临床应用,SCLC,高特异性的肿瘤标志物（少数,NSCLC,也出现浓度异常，但其浓度 明显低于,SCLC,）,血清浓度与肿瘤侵润范围相关,浓度,150 pg/,mL,提示,SCLC,的可能性高达,93%,ProGRP,和,NSE,联合应用，,SCLC,检出的灵敏度提高至,60-70%,建议在以下临床实践中应用：,-,疑似支气管肿瘤,-SCLC,的鉴别诊断,-,肺结节的鉴别诊断,-,怀疑肿瘤诱发的多神经病变,-SCLC,和神经内分泌癌的随访和治疗监测,对于,SCLC,，,ProGRP,不能代替,NSE,，约,15-20%,的肺癌仅表达,ProGRP,或,NSE,肿瘤标志物在肺,癌的应用,肺癌的诊断与鉴别诊断,肺癌组织学分型与分期,肺癌治疗疗效的监测,肺癌的预后评估,肺癌的诊断与鉴别诊断,合理的选择肿瘤标志物,组织学类型,发生频率,治疗前,治疗和复发监测,未知,CYFRA21-1,、,NSE,、,ProGRP,、,CEA,根据组织学类型而定,非小细胞肺癌,-,腺癌,-,鳞状细胞癌,-,大细胞癌,约占,75%,30-40%20%15%,CYFRA21-1,和,CEASCCCYFRA21-1,和,CEA,CYFRA21-1,和,/,或,CEASCCCYFRA21-1,和,/,或,CEA,小细胞肺癌,约占,25%,ProGRP,、,NSE,ProGRP,和,/,或,NSE,肿瘤标志物与肺癌的诊断,NSCLC,肺癌的诊断和鉴别诊断,肺癌、肺部良性疾病和健康人,CYFRA21-1,的水平有显著性差异,肺部不能明确诊断的病灶，如果伴有检测结果的增高（大于,30ng/mL,），预示患原发性支气管肺癌的可能相当高,CYFRA21-1,的水平还可以反应病灶内部是否形成,空洞,Satoh H, et al. Lung Cancer. 2005;48(1):151-2.,肿瘤标志物与肺癌的组织分型,CYFRA21-1,与肺癌鳞癌相关性最高,Zaeska M, et al. Pneumonol Alergol Pol. 2010;78(1):14-20.,肿瘤标志物与肺癌的分期,CYFRA21-1,与肺癌的,TNM,分期相关,Karnak D, et al. Lung. 2001;179(1):57-65.,肿瘤标志物与肺癌的诊断,NSE,用于小细胞肺癌的诊断,小细胞未分化肺癌的,NSE,水平最高，,NSE,对,SCLC,的诊断具有较高的特异性和灵敏度，灵敏度高达,93%,，阳性预测值高于,92%,NSE,水平随着肿瘤分期的升高而增高，广泛期肺癌患者,NSE,水平明显高于局限期患者的水平,1.Fizazi K, et al. J Cancer, 1998, 82,(6): 2161-2168,2.,蔡燕燕,等,.,中国肿瘤,. 2007,肿瘤标志物与肺癌的鉴别诊断,ProGRP,与,SCLC,ProGRP,特异性,=95%,鉴别非恶性肺疾病的敏感性,=86.5%,鉴别其他类型的肺癌的敏感性,=83.8%,广泛期,ProGRP,的水平高于局限期,有转移的,proGRP,的水平高于无转移肺癌,Hye-Ran Kim et al J Korean Med Sci 2011; 26: 625-630,ProGRP,在非恶性肺疾病、非小细胞肺癌和小细胞肺癌的水平分布,ProGRP,对,SCLC,诊断有很好的特异性,M Takadal., et al.,British Journal of Cancer (1996) 73, 1227-1232,肿瘤标志物与肺癌的鉴别诊断,ProGRP,与,SCLC,肺癌治疗的监测,肿瘤标志物的意义,用于疗效监测的肿瘤标志物：,肿瘤标志物的初始水平,可作为治疗监测的相关标志，并可作为肿瘤治疗后监测的基础水平,治疗完成后的肿瘤标志物浓度下降可用于初步评估残留肿瘤组织和肿瘤完全消除的程度,治疗前升高而于治疗后,明显下降,：,是一个重要的预后良好的指标,治疗后肿瘤标志物的浓度,不下降或下降很少,：,预示着肿瘤治疗不完全或存在多发性肿瘤,肺癌治疗的监测,理想的变化,月,初始浓度高,.,治疗响应，减少,缓解，低浓度,复发，浓度逐渐增加,.,化学治疗,肿瘤标志物的水平,经治疗缓解的病人,肿瘤标志物与肺癌治疗的监测,CYFRA21-1,反映肺癌手术的效果,复发患者,未复发患者,手术完全切除的患者，,CYFRA21-1,迅速下降至正常水平，且维持在一个较低的水平（虚线,),术后出现,CYFRA21-1,水平的持续升高，则提示肿瘤的复发，并且这种改变在临床症状出现数月前,Yeh JJ, et al. Lung. 2002;180(5):273-9.,CYFRA21-1,早期发现肺癌远处转移,IV,期,NSCLC,Pavievi R, et al. Coll Antropol. 2008 Jun;32(2):485-98.,接受综合治疗,IV,期,NSCLC,患者（鳞癌），局部复发后患者血清的,CYFRA21-1,水平升高早于临床诊断,肿瘤标志物与肺癌治疗的监测,NSE,指导肺癌的临床治疗,小细胞肺癌对放化疗比较敏感，但缓解时间短，易出现化疗的耐药,化疗有明显反应的患者,NSE,水平在,3,个周期的化疗后平均下降,对化疗无反应者，血清,NSE,不下降或下降幅度不大,NSE,水平在治疗后会出现一过性升高,出现复发或转移的患者,NSE,水平会持续升高,张丽君,等,.,国外医学分册,. 2001,（,28):2, 136-138,Ebert W, et al. J Anticancer,Res, 1997,17(4B):2875-2878.,肿瘤标志物与肺癌治疗的监测,NSE,监测小细胞肺癌的复发和转移,血清,NSE,在复发前,12,周出现持续升高，且早于临床影像学检查,NSE,水平与肺癌转移程度相关，但与转移的部位无关,复发前出现,NSE,升高，复发部位临床一般不易探查，如肾上腺、肝脏、深部淋巴结的转移,复发出现,NSE,升高，进行补救化疗的敏感性要远高于,NSE,不升高的,NitaT, et al. Br J Cancer,1996,74(3):463-467,肿瘤标志物与肺癌预后的评估,肺癌的预后与治疗前肿瘤标志物的,基础水平,存在关系：,基础水平越,高,可能处于癌症晚期,通常预后较差,基础水平,正常,或仅轻微升高：,可能是不表达或者表达受到抑制,提示肿瘤无疾病复发时间的延长,提示生存期延长,肿瘤标志物与肺癌预后评估,CYFRA21-1,早期预测,NSCLC,的生存,I,期,NSCLC,患者术后血清,CYFRA21-1,和,CEA,水平升高，提示这部分患者存在较高的早期死亡风险,肿瘤指数（,TMI,）评估,I,期,NSCLC,患者生存率的研究发现,TMI,与患者生存率呈反比,A,：，,B,：，,C,：,A vs B,， ，,A vs C,，,p=0.0008,B vs C,，,p=0.077.,Muley T, et al. Anticancer Res. 2004 :24(3b):1953-6.,肿瘤标志物与肺癌预后评估,NSE,治疗前的水平与患者中位生存时间相关,治疗前,SCLC,患者的,NSE,血清水平反映肿瘤负荷的大小,治疗前血清,NSE,水平特别高的患者预后一般不佳,W,jcik E, et al . Anticancer Res. 2008 Sep-Oct;28(5B):3027-33.,Zaeska M, et al . Pneumonol Alergol Pol. 2010;78(1):14-20.,肿瘤标志学术组织,美国临床生化学会,欧洲肿瘤标志专家组,美国临床肿瘤学会,EGTM /NACB,指南,肺癌类型与标志物选择,组织类型,EGTM,治疗前,EGTM,治疗后随访,NACB,（,2005,）,腺癌,CYFRA 21-1,、,CEA,CYFRA 21-1,、,CEA,CYFRA 21-1,、,CEA,鳞癌,CYFRA 21-1,CYFRA 21-1,CYFRA 21-1,、,CEA,、,SCC,小细胞肺癌,NSE,、,CYFRA 21-1,NSE,、,CYFRA 21-1,NSE,、,ProGRP,大细胞肺癌,CYFRA 21-1,、,CEA,CYFRA 21-1,、,CEA,CYFRA 21-1,、,CEA,不明原因,CYFRA 21-1,、,NSE,、,CEA,术后：依据组织类型选择,无手术：选择首选的标志物,CYFRA 21-1,、,NSE,、,CEA,、,ProGRP,