药源性神经系统疾病

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药源性神经系统疾病,杭州市第一人民医院,金 石,一、脑脊髓疾病,属于这一类疾病的临床表现：,常有头痛、意识障碍、癫痫样发作和各种局灶性体征。,引起的原因可能有两种：,（,1,）弥散性出血，可以是药物直接中毒引起；,（,2,）脱髓鞘病变，可能与免疫机制有关。,能引起这类病变的主要药物有下列几种：,疫苗和抗血清制剂,主要引起脱髓鞘性脑脊髓膜炎。,发生于初次接种后,9,13,天。,常见的有牛痘疫苗、百日咳疫苗、脊灰疫苗、狂犬疫苗以及流感、伤寒、麻疹疫苗等。,抗血清制剂如白喉、破伤风等。,疫苗和抗血清制剂,据报道牛痘疫苗接种后脑炎的发病率为,68,百万，死亡率高达,25,50%,。,狂犬病疫苗所致脑病发生率为,0.3,。,Mesud,等报告流感疫苗的注射可引起,格林,巴利综合征的复发，其中,1,例,在痛后,9,年，接种一种流感疫苗后,4,天即见复发，作者认为可能与周围神,经抗原的细胞,媒介性过敏反应有关。,疫苗和抗血清制剂,目前应用的麻疹、腮腺炎、风疹活病毒疫苗，有记载在接种后,5,12,天可出现皮疹、红肿、肌痛、关节痛、视神经炎，儿童可出现惊,厥,、癫痫、罕见亚急性硬化性全脑炎（,SSPE,）及多发性神经炎。,近些年来应用的流感疫苗亦有记载可引起烦躁、嗜睡、癫痫样发作等反应。,二、,H1N1,接种付反应,24,小时内发生的：过敏性休克，不伴休克的过敏反应（如荨麻疹、斑丘疹、喉头水肿等）。,5,天内发生的：发热 （腋温,37.6),，血管性水肿，接种部位发生的红肿（直径,）、硬结（直径,）。,15,天内发生的：过敏性紫癜，血小板减少性紫癜，,局部过敏坏死反应,(,Arthus,反应,),，热性惊厥，,癫痫，多发性神经炎。,4,、,3,个月内发生的：格林巴利综合征（,GBS,）。,其他怀疑与接种有关的死亡、严重残疾或组织,器官损伤、群体性反应等。,【,格林巴利综合征病因及发病机制,】,GBS,的病因还不清楚。,GBS,患者病前多有非特异性病毒感染或疫苗接种史，最常见为肠弯曲菌（,CJ,），约占,30%,，此外还有巨细胞病毒（,CMV,）、,EB,病毒、,肺炎支原体、乙型肝炎病毒（,HBV,）和,人类免疫缺陷病毒等。,以腹泻为前驱感染的,GBS,患者,CJ,感,染率可高达,85%,，,CJ,感染常与急性运,动轴索型神经病（,AMAN,）有关。,CJ,是一种革兰氏阴性微需氧弯曲菌，有多种血清型，,GBS,常见的血清型为,2,、,4,和,19,型，我国以,Penner19,型最,常见；,CJ,感染潜伏期为,24,72,小时，最初为水样便，,后变为脓血便，高峰期为,24,48,小时，,1,周,左右恢复。,GBS,发病常在腹泻停止之后，故分离,CJ,较困难。,也有白血病、淋巴瘤和器官移植后应用免疫,抑制剂出现,GBS,的报告，系统性红斑狼疮,和桥本甲状腺炎等自身免疫病可合并,GBS,。,【,格林巴利综合征病因及发病机制,】,分子模拟机制认为，,GBS,的发病是由于病原体某些组分与周围神经组分相似，机体免疫系统发生错误的识别，产生自身免疫性,T,细胞和自身抗体，并针对周围神经组分发生免疫应答，引起周围神经髓鞘脱失。,【,格林巴利综合征病因及发病机制,】,P2,蛋白：是分子量,15kD,的碱性蛋白，因其致神经炎的作用最强，常作为诱发实验性自身免疫性神经炎的抗原（,EAN,）；,P1,蛋白：是分子量,18.5kD,的碱性蛋,白，它相当于,CNS,的髓鞘素碱性蛋白，,用,P1,免疫动物可同时诱发,EAN,和实,验性自身免疫脑脊髓炎（,EAE,）；,周围神经髓鞘抗原包括：,P0,蛋白：是分子量,30kD,的糖蛋白，是周围神经中含量最多的髓鞘蛋白，致神经炎作用较弱；,髓鞘结合糖蛋白（,MAG,）：是分子量,110kD,的糖蛋白，,CNS,也存在。而神经节,苷脂是一组酸性糖脂，由酰基鞘氨,醇和寡糖链构成，分布于神经元和,轴索的质膜上，尤其在,Ranvier,结,及其周围的髓鞘，抗原性较弱。,周围神经髓鞘抗原包括：,GBS,的实验动物模型,EAN,可用牛,P2,蛋白免疫,Lewis,大鼠诱发，病理可见神经根、神经节、周围神经节段性脱髓鞘及炎性反应，严重者可累及轴索；,用,EAN,大鼠的,P2,蛋白抗原特异性,T,细胞被动转移给健康,Lewis,大鼠，,经,4,5,天潜伏期也可出现,EAN,，与,脱髓鞘为主的急性炎症性脱髓鞘性多,发性神经病（,AIDP,）相似。,一、,GBS,的临床表现,多数患者可追溯到,1,4,周有胃肠道或呼吸道感染症状，或有疫苗接种史。,多为急性或亚急性起病，部分患者在,1,2,天内迅速加重，,出现四肢完全性瘫痪及呼吸肌麻痹，瘫痪可,始于下肢、上肢或四肢同时发生，下肢常较,早出现，可自肢体近端或远端开始，多于数,日至,2,周达到高峰；肢体呈驰缓性瘫痪，腱,反射减低或消失，发病第,1,周可仅有踝径反,射消失；如对称性肢体无力,10,14,天内从,下肢上升到躯干、上肢或累及脑神经，称为,Landey,上升性麻痹。,一、,GBS,的临床表现,发病时多有肢体感觉异常如烧灼感、麻木、刺痛和不适感，可先于瘫痪或与之同时出现；感觉缺失较少见，呈手套袜子样分布，震动觉和关节运动觉障碍更少见，约,30%,患者有肌肉痛。也可始终无感觉异常，有的患者出现,Kernig,和,Lasegue,征等神经根刺激症状。,有的患者以脑神经麻痹为首发症状，双侧,周围性面瘫最常见，其次是延髓麻痹、眼,肌及舌肌瘫痪较少见，因数日内必然要出,现肢体瘫痪，故易于鉴别。,一、,GBS,的临床表现,自主神经症状常见皮肤潮红、出汗增多、手足肿胀及营养障碍，严重患者可见窦性心动过速、体位性低血压、高血压和暂时性尿潴留。,所有类型,GBS,均为单相病程，多于,发病,4,周时肌力开始恢复，恢复中,可有短暂波动，但无复发,-,缓解。,GBS,的临床分型,Griffin,等（,1966,）根据,GBS,的临床、病理及电生理表现分成以下类型：,经典格林,-,巴利综合征：即,AIDP,。,急性运动轴索型神经病（,AMAN,）：,为纯运动型。主要特点是病情重，多,有呼吸肌受累，,24,48,小时内迅速出,现四肢瘫，肌萎缩出现早，病残率高，,预后差。国外学者将中国发现的这种,急性软瘫称作“中国瘫痪综合征”。,GBS,的临床分型,急性运动感觉轴索型神经病（,AMSAN,）：发病与,AMAN,相似，病情常较其严重，预后差。,Fisher,综合症：被认为是,GBS,的变异型，表现眼外肌麻痹、共济失调和腱反射,消失三联症。,不能分类的,GBS,：包括“全自主神经,功能不全”和复发型,GBS,等变异型。,三、周围神经痛,由于药物损害雪旺氏细胞、髓磷脂、轴索或周围神经的远端引起。常见药物为：,异烟肼：,损害髓磷脂，由于吡多辛减少发生缓慢乙酰化过程引起。表现为感觉、运动神经病变及精神症状，皮肤类糙皮样损害。有人报告，肼苯达嗪也可引起类似病变。,呋喃妥英类：,可造成运动和感觉神经,阻滞和节段性脱髓鞘性改变，导致反,应性对称性混合性神经炎。常见如呋,喃唑酮等。,三、周围神经痛,长春花生物碱：,其神经毒性反应为髓鞘变性脱失和局灶性肌纤维坏死，产生运动感觉性多发性神经炎，还可影响自主神经引起便秘，甚至肠梗阻；如果鞘内注射可有广泛神经损伤、惊厥、眼肌麻痹。,灭滴录（硝唑类）：,可产生远端感觉,性多发性神经炎，严重者常难以忍受，,其原因可能系阻断氧化酶的作用，造,成氧化过程障碍，影响能量产生，而,这些能量是正常神经结构和功能所必,要的。,三、周围神经痛,抗癫痫药：,长期应用中有人发现至少,20%,的患者有周围神经炎，年龄越大病程越长，并发生率越高，包括苯妥英钠、巴比妥类、安定类及普鲁吗嗪类等，且肌电图研究证实近,1/5,有异常改变。,抗生素类：,氨基糖甙类、磺胺类、氯霉素、二性霉素、粘菌素、乙胺丁醇、利福平均可引起周围神,经炎，包括视神经炎、前庭神经损害、神经,传导障碍、听神经病变。,此外引起神经炎发生的药还有消炎止痛药、,避孕药、环丝氨酸、他巴唑、有机砷、多,粘菌素、依米丁等。,四、锥体外系综合征,酚噻嗪类和丁酰苯类：,如三氟拉嗪、奋乃静及氟哌啶醇，应用后易发生迟发性运动障碍，男性占,12%,，女性占,20%,，发生类似反应的还有三环抗忧郁药及氟丙嗪类。,胃复安：,在儿童一次剂量即可引起,急性肌张力障碍或类似急性脑病样,反应。,Toshikats,的,Kazuya,报告,10,例引起震颤麻痹，年龄在,44,71,岁，应用剂量,30mg,日。在,2,周至,10,个月内出现症状。,四、锥体外系综合征,苯二氮卓类：,能出现兴奋或抑制，甚至依赖。一旦停药出现惊厥发作，与其他抗惊厥药合用，可发生肌张力降低、共济失调、行为异常、嗜睡等。此外尚有静坐不能即腿综合征，以女性中年多见。,药物与多动症：,药物引起多动症并不少见。在长期应用安定剂者发生率达,15,45%,。,主要见于下列药物：,L-,多巴类、苯丙胺类、,苯海拉明类、抗组织胺药、苯妥因类抗癫痫,药，抗忧郁药、避孕药等。,以老年多见。,30%,可转为持久性，,1/3,停药,一年后可恢复，以儿童恢复为快。,总之，药物引起的神经系统疾病（症状或体征）是较多而复杂的。临床医师必须了解它的作用和副作用，才能更合理的准确的治疗疾病。,