新辅助内分泌治疗

書式設定, 書式設定,第 2 ,第 3 ,第 4 ,第 5 ,*,前列腺癌的新辅助内分泌治疗,Neoadjuvant Hormone Therapy (NHT),北京大学泌尿外科研究所,周利群,泌尿外科,研究所,北,京,大,学,1978,NHT,的提出,NHT,即根治性前列腺切除术前或放疗前给予辅助性的内分泌治疗,1,。,1989年,Monfette,等首先报告联合内分泌治疗作为根治性术前的辅助治疗，结果显示前列腺体积及肿瘤体积明显减小，术中失血减少，手术时间缩短，且发现病理标本中存在29%的,T0,期肿瘤。推测术前内分泌治疗可使前列腺癌降期。,Garnick MB, FairWR. Ann Intern Med,1996, 125:206-212.,NHT,的治疗模式,CAB,或,MAB,LHRHa,(,药物去势,):,Goserelin, Leuprolide, Buserelin,高效抗雄激素：,非甾体类：,Bicalutamide,150mg,甾体类：CP,A,NHT,治疗对前列腺体积的影响(1),根治术前经过3-6个月的,NHT,治疗后，37-100%的,PCa,患者可出现前列腺体积缩小。,前列腺体积平均缩小20%-50%。,前列腺体积的变化和治疗时间、治疗模式、前列腺组织的性质、分区、病理分期相关。,1.,Van der Kwast TH, et al. Urology, 1999, 53(3): 523-529 .,2. Brandstedt S, et al. Urol Res ,1997, 25(1): 43-47.,3. Chen M, et al. Am J Roentgenol ,1996, 166(5): 1157-1163.,4. Gleave ME, et al. J Urol. 1996, 155(1): 213-9,NHT,治疗对前列腺体积的影响(2),NHT,治疗时间愈长，前列腺体积缩小的绝对值愈高。,在一定治疗时间范围内体积缩小值和治疗剂量呈正相关。,良性组织较恶性组织对,NHT,治疗更敏感。,分期越高，体积缩小越明显。,移行区体积缩小的比例显著低于周围区。,1.,Brandstedt S, et al. Urol Res ,1997, 25(1): 43-47.,2. Tunn UW, et al. Urol Int, 1996, 56Suppl 1: 6-12.,3. Chen M, et al. Am J Roentgenol ,1996, 166(5): 1157-1163.,NHT,治疗对前列腺体积的影响(3),Brandstedt,9,等对92例患者的术后标本进行分析，其中38例接受3月,NHT,治疗，发现,NHT,治疗组较单纯手术组前列腺体积显著缩小，而肿瘤的体积两组无显著差异。,Tunn,等,12,报告，201例,PT2,期患者前列腺体积缩小,14%，,而157例,PT3,期缩小,34%。,CHEN,10,等研究了22例患者NHT治疗前后的体积变化，前列腺总体积平均缩小33.5% 19.6%,，,移行区体积平均缩小 29.2% 22%,，,而周围区体积平均缩小 55.8% 25.8%。,NHT,治疗对,PSA,的影响,(1),NHT,治疗后80-100%的患者外周血中,PSA,水平降低。,降低程度和,NHT,治疗时间有关。,PSA,降低可分为两个阶段，起始的速降阶段和随后的缓降阶段。,PSA,值降低的程度可能和病理分期有关,1.,Homma Y, et al. Int J Urol,1999, 6(5): 229-37.,2.Schulman CC, et al. Eur Urol, 1993, 24(4): 450-5.,3. McLeod DG, et al. Urology,1997, 49(3A Suppl): 70-73.,NHT,治疗对,PSA,的影响,(2),Gleave,11,等观察了50例临床局限性,PCaNHT,治疗后的效果。3个月后22%的患者,PSAng/ml，,5个月后为42%，而8个月后则为84% 。,PSA,降低的两个阶段，起始的速降阶段反映了雄激素调节的,PSA,合成的阻断；随后的缓降阶段反映了肿瘤体积的缩小，肿瘤分泌,PSA,的降低；两阶段分别为3个月及5个月。,Schalman,14,等(40例, 3月,NHT,)，发现59%的患者,PSA,值4,ng/ml,者都是,PT3-T4,患者。,PT2,和,PT3-4,期患者间,PSA,值的降低存在显著差异。,NHT,治疗对,PCa,分期的影响,(1),临床,T2,期患者术后病理常提示有30-50%属于临床分期过低。,临床,T3,期的患者中17-28%的患者属于临床分期过高。,T2,期可降期，,T,3,期不肯定。,1.,Labrie F, et al. Clin Invest Med,1993,16(6): 499.,2. Labrie F, et al. Cancer Surv ,1995,231:49-56.,3. Montironi R, Pathol Res Pract, 1999,195(4): 201-208.,NHT,治疗对,PCa,分期的影响,(2),1997年欧洲,PCaNHT,研究组报告，,NHT,组治疗3月后32%出现临床降期，16%出现病理降期，而单纯手术组仅6%出现病理降期，两组之间有显著差异。,1999年,Montini,23,等报道，58例,NHT,治疗3月，31例6月，64例采取单纯手术治疗。对临床,B,期患者，治疗3月后术后病理仍为,B,期者占57% ，治疗6月后病理分期仍为,B,期者占67%，而对照组仅占36%，,NHT,治疗组病理,B,期者显著高于对照组，而且,NHT,治疗6个月组显著高于治疗3个月组。,1.,Labrie F, et al. Clin Invest Med,1993,16(6): 499.,2. Labrie F, et al. Cancer Surv ,1995,231:49-56.,3. Montironi R, Pathol Res Pract, 1999,195(4): 201-208.,NHT,治疗对,PCa Gleason,分级的影响(1),NHT,治疗后，,Gleason,评分有增高趋势。,PCa,组织分化程度越高时，,NHT,治疗所引起的组织学变化越明显，,Gleason,分级也相应增高。,Gleason,评分增高可能是一种人为“假象”。,1.,Vailancourt L, et al. Am J Surg Pathol ,1996,20(1): 86-93.,2. Bentley G, et al. Mol Urol, 2000,4(3): 125-, discussion 131.,3. Ito T, et al. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi, 1999, 90(9): 779-783.,NHT,治疗对,PCa Gleason,分级的影响(2),Vaillancourt,等发现术后,Gleason,评分增高者在对照组49例中有3例(6%)，而,NHT,治疗组45例中有36例(76%)，两组之间有显著差异,。,Victor,34,等对比了,NHT,治疗组和单纯手术组的增殖能力和倍体型，结果显示,NHT,治疗后癌性前列腺组织的增殖能力降低。,Murphy,等认为,NHT,治疗后前列腺组织发生明显变性，变性的组织很难和分化较差的癌相区分，从而造成一种人为的 “假象”。,NHT,治疗对术后切缘阳性率的影响(1),术后切缘阳性定义：在切除前列腺的表面可见到肿瘤细胞。,切缘阳性分为三种：1.超过切除标本边缘外发现肿瘤细胞；2.在切除标本边缘发现肿瘤细胞; 3.肿瘤侵及膀胱颈或尿道，术后在膀胱颈和尿道处发现肿瘤细胞。,据统计，临床,T1,患者术后切缘阳性率达10-20%，临床,T2,期达10-30%，临床,T2b,期达30-60%。,NHT,治疗对,T2,期术后切缘阳性率的影响,有明显降期作用,n NHT,组(月) 单纯手术组,Fair,8%(3) 34%,37,Labrie,18,13%(3) 38%,Soloway,38,138 18% (3) 48%,Montironi,23,259,31%(3) 58%,8% (6),Meyer,39,680,25% (3) 47%,Van,PH40,19.4% 45.9% (后外侧),27% 13.9%(尖部),NHT,治疗对,T3,期术后切缘阳性率的影响,没有明显降期作用，有的反而增高。,n NHT,组(月) 单纯手术组,Witjes,20,155 43%(3) 59%(,P0.05),Van,PH40,48.3% (3) 40.0% (后外侧),51.7% (3) 28.0% ( 尖部),31.0% (3) 8.0% (基底部),1. Witjes WP, Urology, 1997, 49(3A Suppl): 65-69.,2.,Van PH, et al. J Urol,1995, 154:429-434.,NHT,治疗使,T3,期术后切缘阳性率,增高,的原因,NHT,治疗后淋巴细胞明显浸润，使间质成分增加，引起前列腺与周围组织粘连和纤维化，从而使前列腺尖部和基底部切除不彻底，使切缘阳性率增高,40,。,Van PH, et al. J Urol,1995, 154:429-434.,NHT,治疗后的,PCa,组织的病理改变,(1),NHT,治疗后前列腺良性组织主要表现为腺体的萎缩、基底细胞突起、腺腔细胞空泡变、鳞状及移行上皮化生等,41,。,腺癌细胞萎缩和纤维基质相对增加，腺体的密度减小，表现为腺体缩小和被基质分隔，见于90%的病例,34,41,42,。,1.,Reuter,VE: Urology,1997,49 (Suppl 3A): 16-22.,2. Civantos F, et al. Cancer, 1995, 75:1636 1641.,3. Armas OA, et al. Am J Surg Pathol,1994, 18:979-991.,NHT,治疗后的,PCa,组织的病理改变,(2),癌组织内出现大的透明细胞，主要表现为细胞质的空泡变、核固缩，以侵袭性癌细胞失去粘连和间质的或淋巴细胞反应为特征。,癌腺体明显扩大，内衬的上皮细胞层严重缺乏和消失，类似良性萎缩腺体，无癌细胞粘液池，或癌位于前列腺包膜附近时类似脂肪细胞。,1.,Reuter,VE: Urology,1997,49 (Suppl 3A): 16-22.,2. Civantos F, et al. Cancer, 1995, 75:1636 1641.,3. Armas OA, et al. Am J Surg Pathol,1994, 18:979-991.,NHT,治疗对,PCa,复发率及生存率的影响(1),NHT,治疗对,T2,期患者可能有益，但须长于3个月。对,T3,期患者作用有限。,随访时间足够长(至少4年或5年)，,NHT,治疗有可能延长根治术后患者生化复发时间，提高局部控制率，从而提高患者的生存率。,NHT,治疗对,PCa,生化,复发的影响(2),作者,n,分期,NHT,时间 随访时间 P值,Witjes,20,354,T2-3N0M0,3,Fair,25,141 T2 3,Meyer,39,680 T2,3,Gleave,43,156,T2 8,月 5年 生化复发率,Debruyne,22,402,T2-T3 4,年,P=0.18,T2,期局部控制率,NHT,治疗组较高(,P=0.03)，,但,T3,期两组间无差异，提示,NHT,治疗有可能提高,T2,期患者生存率,22,。,1. Witjes WP, et al. Urology, 1997, 49(3A Suppl): 65-69.,NHT,治疗小 结,使前列腺体积缩小,降低血清,PSA,值,使T2期降期，T3期不肯定。,使T2期根治术后标本切缘阳性率降低，但对T3期不肯定。,病理改变以细胞空泡变性为特征的退行性改变。,Gleason,评分有增高趋势，有争议。,对,T2,期患者，可能延长根治术后的生化复发时间，提高局部控制率，降低复发率，提高患者生存率。但对,T3,期患者，不确定。,