胃癌辅助化疗选择与规范化

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,胃癌辅助化疗选择与规范化,胃癌辅助化疗选择与规范化胃癌辅助化疗选择与规范化可手术胃癌患者,（N3838）单纯手术(N=1885）手术术后辅助化疗(N=1953）The GASTRIC Group (Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research international Collaboration) 综合了17个可手术胃癌患者术后辅助治疗的临床试验Meta分析显示：胃癌术后辅助化疗对OS，DFS获益明显荟萃分析显示胃癌术后辅助化疗可显著提高患者生存期JAMA,2010,303(17):1729-1737,可手术胃癌患者,（,N,3838,）,单纯手术,(N=1885,）,手术术后辅助化疗,(N=1953,）,The GASTRIC Group,(Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research international Collaboration),综合了,17,个,可手术胃癌患者术后辅助治疗的,临床试验,Meta,分析显示：胃癌术后辅助化疗对,OS,，,DFS,获益明显,死亡,HR,0.82,95%CI (0.760.90),90,100,0,80,70,50,60,40,30,20,10,术后化疗,单纯手术,生存率，,%,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,化疗后随机,年,荟萃分析显示胃癌术后辅助化疗可显著提高患者生存期,JAMA,2010,303(17):1729-1737,单纯手术,化疗组,风险比,95% CI5-yr OS49.6% 55.3% 0.82 0.76-0.905-yr DFS48.7% 54.0% 0.82 0.75-0.9010-yr OS37.5% 44.9% NAM OS4.9 yr 7.8 yr NA,17,项研究共,3,838,例患者,辅助化疗,5,年和,10,年的绝对获益为,5.8%,和,7.4%,这,17,项研究包含了不同的手术方式（,D0,，,D1,）与辅助化疗方案，因此选择方案有诸多因素需要考虑,JAMA,2010,303(17):1729-1737,单药化疗（日,1,，欧,1,）,5-year OS 53.9% vs. 71.4%,氟尿嘧啶，丝裂霉素,C,联合非蒽环类药物（日,3,）,5-year OS 76.6% vs. 82.8%,氟尿嘧啶，丝裂霉素,C,联合蒽环类药物（欧,4,，美,1,）,5-year OS 31.9% vs. 39.3%,其他联合化疗方案（,7,）,5-year OS 41.5% vs. 41.5%,入组截止于,2004,年前,(GLOBOCAN 2002, 2004),我国是胃癌大国，其特殊性对胃癌治疗规范化、标准化有着相当迫切的需要,n=933,937,北欧,2%,北美,3%,中美洲,1%,其他地区,4%,西亚,1%,西欧,4%,东南亚,3%,南欧,4%,南美,6%,中亚和南亚,6%,日本,11%,中国,41%,中欧及东欧,10%,韩国,3%,朝鲜,1%,蒙古,0%,东亚,56%,2002,年世界胃癌的病例分布,术后辅助化疗方案的选择以及影响因素,术后化疗的选择：,化放疗结合,单药化疗,联合化疗,术后化疗需要考虑如下因素,手术；分期；年龄；其它。,Dutch,研究,15,年随访显示，,D2,手术的复发率小于,D1,Songun I et al. Lancet Oncol 2010,同为术后化放疗，复发率可能受到不同手术方式的影响,INT 0116,ARTIST,术后放化疗,术后放化疗,D0,54%,0,D1,36%,0,D2,10%,100%,复发率,43%,25.2%,对于手术质量不高的患者，应该采用较强的术后化疗方案,N Engl J Med, Vol. 345, No. 10,，,2001,；,D2,淋巴结清扫范围达成共识,胃癌根治术应在大规模的肿瘤中心由有经验的外科医生完成，同时需包括区域淋巴结,胃周淋巴结清扫（,D1,），以及伴随腹腔干具名血管的淋巴结（,D2,）。,NCCN,胃癌指南,v201,2,.2,Recommended in Europe and US.,现在：,术后辅助化疗疗效可能随着分期的增加而逐渐下降,GOIRC,研究亚组分析显示：,ECF,方案辅助化疗，随着分期增加疗效逐渐下降,Francesco Di CostanzoJ Natl Cancer Inst 2008;100: 388 398,单药辅助化疗,1,2,3,HR,n,HR,95% CI,538,318,106,II,IIIA,IIIB,ACT-GC,研究,5,年,OS(AJCC6,版分期,),Stage,：,72,IV,1. N Engl J Med 357;1810-20,5-year OS, 84.2% vs. 71.3%,A 67.1% vs. 57.3%,B 50.2% vs. 44.1%,ARTIST,试验,(III,期,):,可切除胃癌术后辅助,XP,与,XP +,放疗的,III,期试验,XP:,希罗达,2000 mg/m,2,/day d1-14,顺铂,60 mg/m,2,d1 q3w,最多,6,疗程,D2,根治胃癌,主要终点,: 3,年无病生存率,次要终点,:,总生存,毒性,生物标记分析,458,例患者随机化,随,机,化,XP:2,疗程,希罗达,1625 mg/m,2,/day +,放疗,45 Gy5,周,XP:2,疗程,Lee, et al. ASCO GI 2009,总体而言，增加放疗（,XRT,）并没有显著延长无病生存,(DFS; P=0.0862),亚组分析显示：加放疗后,显著延长淋巴结阳性患者,DFS,（,IB , II vs III, IV; P=0.0471 HR, 0.6865; 95% CI, 0.4735-0.9952;,）,相比术后化疗，联合化放疗对,N+,的患者可能有更多获益,类别,亚组,n,HR,HR (95% CI),术后辅助化疗,疗效,95% CI,1.5,1,0.6,0.4,0.2,年龄组,(,岁,),60,60-69,70-80,383,404,247,0.550,0.678,0.779,ACTS-GC,研究亚组分析显示：随着年龄增加疗效逐渐下降,1. N Engl J Med 357;1810-20,其他也应该重视的临床因素,胃癌侵犯部位：近端胃癌分期晚，食管易受累导致总体预后差于远端胃癌,回顾性研究分析,近端胃癌,远端胃癌,P,值,分期,1,I,21.4%,26.6%,P0.01,II,14.6,16.9,NS,III,25.5,20.9,P0.01,IV,38.5,35.6,NS,淋巴结转移,2,64.1,54.8,P0.05,全胃切除比率,3,34.7,6.5,P0.05,5,年生存率,4,28.0%,47.6%,P0.05,Ann. Surg. Oncol. Vol. 15, No. 6, 2008,Aikou T,，,To Kagaku Ryoho,，,1998,，,25:498-503.,Piso D Annals of Surgleal Oneology,，,2000,，,7(7):520-552.,普外基础与临床，,2002,，,9(3):151-153,规范的中国胃癌辅助化疗应符合哪些条件？,中国患者胃癌术后,5年生存率,介于日韩和欧美之间,临床分期,6,th,AJCC Staging,MSKCC,(美国),DGCC,(德国),NCCH,(日本),SNUH,(韩国),BCH,(中国),病例数,752,331,6,730,6,314,1,518,Ia,95%,81%,91.5%,92.6%,96.0%,Ib,85%,61%,84.6%,84.0%,81.0%,II,54%,42%,69.3%,67.4%,60.0%,IIIa,37%,28%,50.4%,50.0%,39.0%,IIIb,11%,13%,30.6%,30.6%,27.0%,IV,2%,8%,5.4%,13.1%,17.0%,Karpeh MS et al. Ann Surg 2000;232:362-71. Bonenkamp JJ et al. NEJM 1999;340:908-14,Sasako et al. Gastric Cancer 1997:223-48. Lee HK et al. Br J Surg 2001;88:1408-12,中国患者远处转移较普遍，局部复发其次,复发部位,美国,欧洲,日本,中国,Schwarz et,al,Marrelli et al,Takashi,et al,Local,40%,42-48%,25.9%,35.4%,Peritoneal,54%,21-52%,50.4%,21.4%,Distant,40%,25-46%,19.1%,43.9%,Kimmie Ng et al, The Cancer journal, June 2007,中国患者的手术待规范,为提高分期的准确性，淋巴结的检查应超过,15,个，以更精确的定义,N,分期,1,淋巴结检出大于,15,枚组与小于,15,枚组患者生存率有显著差异,2,，,3,大量手术的淋巴结清扫低于,15,枚,提示在中国胃癌诊疗中，分期的准确性还有待提高,1. Annals of surgery Vol. 232, No. 3, 362371,2. Chin J Gastrointest Surg May2010.Vol.13.No5,3. Annals of Surgical Oncology 14(2):317328,中国胃癌围手术期化疗缺乏高级别的临床证据,研究,级别,病人数,参与国家,ACTS-GC,Phase III,1059,日本,INT0116,Phase III,556,美国,MAGIC,Phase III,503,英国,ARTIST,Phase III,458,韩国,CRITICS,Phase III,788,欧洲,1.Okines AF, et al. Ann Oncol.2009 2.Y-K Kang, et al Annals of Oncology, 2009;20:666-673 3.N Engl J Med 2008;358:36-46 4.Y. H. Kim et al. ASCO-GI 2011, Abst#7 5.Jaffer A.Ajani et al, J Clin Oncol 28:1547-1553.2010 6.Wasaburo Koizumii et al Lancet Oncol 2008;9:215-21,；,Yung-Jue BangDOI:10.1016/S0140-6736(11)61873-4,胃癌辅助化疗的“中国特色”,分期较晚，生存率低,复发转移以,远处转移,为主,手术淋巴结清扫不充分，分期不准确,缺高,级别临床证据，辅助化疗方案混乱,可切除的胃癌,II, IIIa,或,IIIb,分期,.,先前未接受过放化疗,1035,例,XELOX,希罗达,: 1000mg/m,2,bid, d115 q3w,奥沙利铂,: 130mg/m,2,d1 q3w,8,周期,术后观察,CLASSIC,:,中国参与的国际,III,期研究,随,机,化,主要终点,: 3,年,DFS,次要终点：,OS,及安全性,Bang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21.,XELOX,组,3,年,DFS,，,3,年,OS,显著高于观察组,观察组,(n=515),59,%,DFS,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,3,年绝对差值,: 1,5,.0%,XELOX (n=520),74%,HR=0.56 (0.440.72),3,年,DFS,Time,（,months,),ITT,人群,采用,XELOX,方案辅助化疗显著减少胃癌复发风险,44%,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,6,12,18,24,30,36,42,48,Time (months),XELOX (n=520),83%,HR=0.72 (95% CI 0.521.00),P,=0.0493,观察组,(n=515),78%,3,年,OS,Bang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21.,XELOX,联合化疗,1,2,3,HR,II,IIIA,IIIB,515,377,143,n,HR,95% CI,Stage,：,All,1,035,65,n,HR,年龄组,岁,1% patients),Antrum (lower 1/3),Body (mid 1/3),Body and antrum,Fundus (upper 1/3),Fundus and body,Gastro-oesophageal junction,217 (46),158 (33),26 (5),37 (8),13 (3),9 (2),222 (45),161 (32),30 (6),44 (9),9 (2),15 (3),26 (54%),8 (17%),5 (10%),6 (13%),1 (2%),1 (2%),29(56%),9(17%),2(4%),4(8%),2(4%),5(10%),中国人群显示了更高的有效性,ITT,中国,观察组,N=515,XELOX,N=520,观察,N = 48,XELOX,N = 52,3年DFS率,59%,74%,59%,81%,p 值 (cox 回归分析)*,2h,，,d1,（,3w,重复）,建议,3,周随访一次,4,个周期左右达到奥沙利铂累积毒性剂量（,800mg/m,2,）须格外注意,一些问题,8,个,cycle,是否足够？,如果不能耐受,8,个,cycle,，该怎么办？,不良反应时剂量调整总则,如果观察到药物独有的不良反应（如，奥沙利铂独有的外周神经毒性），另外一个药物不需要进行剂量调整。,如永久停用奥沙利铂，允许在,2 4,级毒性事件消失后的,2,个周期后上调卡培他滨的给药剂量。,当发生奥沙利铂相关的神经毒性事件时，可继续给与卡培他滨单药治疗。但停用卡培他滨后不推荐奥沙利铂单药治疗,Ref:,卫生部诊疗规范；,Nccn,中国版,2011;,Bang YJ, etc Lancet. 2012 ; 379(9813):315-21.,小 结,胃癌治疗总体是以手术治疗为主的综合,治疗，,荟萃,分析显示胃癌术后辅助化疗可显著提高患者生存期,我国是胃癌大国，,其分期,/,复发,/,手术方面的特殊性,对,胃癌术后辅助治疗,规范化有着相当迫切的,需要,XELOX,方案使患者的,3,年复发风险下降,44,%,，死亡风险下降,38%,，,获得,2012,年,NCCN,指南推荐：,是迄今为止降低术后复发风险最多的大型临床,研究,，使,胃癌术后各类人群全面获益，所有年龄组或分期患者,3,年,DFS,均显著延长,中国人群疗效优于总体结果（复发风险下降,60%,），且对降低远处转移的效果更加显著，无需考虑精确分期，对于,中国胃癌治疗具有,重要的应用意义。,谢,谢,人有了知识，就会具备各种分析能力，,明辨是非的能力。,所以我们要勤恳读书，广泛阅读，,古人说“书中自有黄金屋。,”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，,培养逻辑思维能力；,通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，,培养文学情趣；,通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。,有许多书籍还能培养我们的道德情操，,给我们巨大的精神力量，,鼓舞我们前进,。,