肾小球疾病免疫治疗新进展

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肾小球疾病免疫治疗新进展,2011-KDIGO指南解读,K,idney,D,isease,I,mproving,G,lobal,O,utcomes,改善全球肾脏疾病预后,KDIGO,现任主席（由上至下）：,Kai-Uwe Eckardt, MD,Garabed Eknoyan, MD,Norbert Lameire, MD,As a Global Leader:,已颁布,KDIGO,国际指南,2011,年,肾小球性肾炎指南,KDIGO,指南推荐等级,&,循征依据等级,推荐等级,含义,患者,临床医生,政府部门,1,级,“推荐”,recommend,绝大多数患者将按照推荐的要求,绝大多数患者给予推荐的治疗方案,推荐意见可用作制定政策参考,2,级,“建议”,suggest”,多数患者可按照建议来做，但还有很多人不需要,有多种不同的方案可供不同患者选择。强调根据患者的要求和意愿制定治疗方案,需要与相关利益方在进行进一步的协商,分级,证据标准,A,级,（高质量）试验结果和真实情况非常接近,B,级,（中等质量）：试验结果与真实情况可能较接近，不排除存在偏差之可能,C,级,（低质量）：试验结果与真实情况之间可能存在较大偏差,D,级,（极低质量）：试验结果本身多属推测，与实际情况相差甚远,内 容,肾小球疾病与免疫抑制剂,狼疮性肾炎,膜性肾病,KDIGO,指南循证讨论,IgA,肾病,膜性肾病,微小病变肾病,局灶节段性肾小球硬化,狼疮性肾炎,他克莫司在肾小球疾病应用中的新进展,基础研究,临床应用研究,肾小球疾病与免疫抑制剂,狼疮性肾炎,(LN),与免疫抑制剂,膜性肾病,(MN),与免疫抑制剂,-,吗替麦考酚酯,(MMF),-,利妥昔单抗,(RTX),-,吗替麦考酚酯,-,利妥昔单抗,-,他克莫司,(TAC),序贯利妥昔单抗,狼疮性肾炎能否“缓解”对患者存活率有重要影响,*完全缓解：肌酐；蛋白尿天,#,部分缓解：相对于基线，肌酐增加25%，蛋白尿降低50%即天,&,无缓解,Chen, YE. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008 Jan;3:46-53.,Presented by Gabriel Contreras.,University of Miami, USA,狼疮性肾炎,CR*,PR,#,NR,&,存活率,(%),时间,(,月,),总,p0.0001,；,CR vs. NR,，,p0.0001,；,CR vs. PR,，,p=0.01,；,PR vs. NR,，,p=0.03,针对,86,例重型,LN,患者近,17,年的回顾性研究,“肾病复发”严重影响狼疮性肾炎患者长期预后,Moroni G et al. Kidney Int. 1996 Dec;50(6):2047-53.,Presented by Gabriel Contreras.,University of Miami. USA,针对,70,例,LN,患者为期,30,年的回顾性研究,肌酐未翻倍的可能性,(%),p=0.00001,时间,(,年,),无肾病及蛋白尿复发,肾病复发,49*,4,#,27*,5*,10,#,21,#,*,无肾病及蛋白尿复发患者数；,#,肾病复发患者数,狼疮性肾炎,MMF用于狼疮性肾炎,诱导,治疗疗效与环磷酰胺相当，感染发生率更低,Presented by Gabriel Contreras.,University of Miami, USA,作者,来源,类型,给药方案,疗效,安全性,Chan TM,et al,New Engl J Med 2000,IV型,42例,MMF(n=21): 2gx6M +1gx6M,CR: 81%；PR: 14%,感染：19%；,死亡：0,POCY(n=21): 2.5mg/kg/dx6M)，,AZA: 1.5-2.0mg/kg/dx6M,CR：76%；PR：14%,感染：33%,；,死亡：10%,Weixin Hu,et al,Chin Med J,2002,IV型,46例,MMF(n=23): 1-1.5g/d, 3-6M后0.5-1g/d)+强的松10-30mg/d,尿蛋白50%： 69.6%,胃肠道反应： 26.1%；感染： 17.4%,IVCY (n=23): MP 0.5-1.0mg/d, 继以IVCY 0.75g/m,2,+强的松0.8mg/kg/d,尿蛋白50%： 47.8%,胃肠道反应：43.5%；感染： 30.4%,Ong LM,et al,Nephrol,2005,III/IV型,44例,MMF(n=19): 2gx6M+激素,总缓解率：58%；CR：26%,感染：31%,IVCY(n=25): 0.75-1.0mg/m,2,x6M+激素,总缓解率：52%；CR：12%,感染：24%,Ginzler EM,et al,NEJM,2005,III/IV/V/型,140例,MMF(n=71): 初始1.0g/天，增至3.0g/天+激素,总缓解率：52.1% P=0.009,严重感染：1.2%,淋巴细胞减少：21.7%,IVCY(n=69): 0.5g/m,2,，增至1.0g/m,2,+激素，6M,总缓解率：30.4%,严重感染：8%,淋巴细胞减少：37.6%,Sinclair A,et al,Lupus,2007,III-V型,358例,MMF(n=179): 1.0g bidx1W, 2.0g bidx1W，之后3.0mg bid +激素,总缓解率：85%,CY(n=179): 0.75g/m,2,x1-4W, 之后0.5-1.0g/m,2,x24W,总缓解率：70%,狼疮性肾炎,MMF,Chan TM et al. N Engl J Med. 2000 Oct 19;343(16):1156-62.,Weixin H, et al. ChinMed J 2002; 115:705-9.,Ong LM et al, Nephrology (Carlton). 2005 Oct;10(5):504-10.,Ginzler E, et al. N Engl J Med. 2005 Nov 24;353(21):2219-28.,Sinclair A et al. Lupus. 2007;16(12):972-80.,MMF用于LN,维持,治疗，疗效与硫唑嘌呤相当，优于环磷酰胺，感染发生率更低,Presented by Gabriel Contreras.,University of Miami. USA,作者,来源,类型,给药方案,疗效,安全性,Contreras G et al,NEJM 2004,增生性(III/IV/Vb型) LN,MMF(n=20): 0.5-3.0g/dx72M,无复发生存率,MMF vs. IVCY p=0.021,AZA vs. IVCY p=0.124,MMF vs. AZA p=0.222,无死亡或CRF事件生存率,MMF vs. IVCY p=0.049,AZA vs. IVCY p=0.009,MMF vs. AZA p=0.503,闭经：6%,感染：32(100人/年),AZA(n=19): 1-3mg/kg/d x72M,闭经：8%,感染：29(100人/年),IVCY(n=20): 0.5-1.0g/m,2,x72M,闭经：32%,感染：77(100人/年),(p0.05 vs. AZA/MMF),Sinclair A,et al,Lupus,2007,III-V型LN,MMF(n=139): 经MMF诱导治疗者MMF 2.0g/d+安慰剂+激素(最大量60mg/d) x24W；经IVC诱导治疗者MMF1.0g/d x1W, 继而2.0g/d x23W,3年治疗失败率：40.7%,AZA(n=139): 2mg/kg/d+安慰剂+激素,x24W,3年治疗失败率：59.5%,Contreras G et al. N Engl J Med. 2004 Mar 4;350(10):971-80.,Sinclair A et al. Lupus. 2007;16(12):972-80.,狼疮性肾炎,MMF,利妥昔单抗-抗CD20单克隆抗体,FDA,已批准,RTX,用于：,CD20,阳性,B,细胞非霍奇金淋巴瘤,类风湿关节炎,RTX,已应用于：,肾小球疾病的非对照研究,SLE,和,LN,的,(,非,),随机对照研究,狼疮性肾炎,RTX,Presented by Gerald B,Columbia University. USA,凋亡,CD20,MAC,细胞裂解,CD20,补体依赖性细胞毒作用,抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用,补体激活,(C1qC1rC1s),抗,CD20,抗体,细胞裂解,巨噬细胞，,单核细胞或,自然杀伤细胞,FcRI, FcRII, FcRIII,B,细胞,RTX单药治疗系统性红斑狼疮总有效率为71%,Presented by Gerald B,Columbia University. USA,Arthritis Rheum. 2010 Aug;62(8):2458-66.,136,例,SLE,患者,RTX,治疗,63,个月时的疗效结果,71,72,74,88,0,20,40,60,80,100,有效率,%,总体 关节 皮肤 肾脏 血液,70,狼疮性肾炎,RTX,52周肾脏反应,LUNAR,研究：,MMF+RTX vs. MMF,对,LN,疗效无差异,LUNAR,研究是评估,RTX,对,LN,疗效的最大的随机、安慰剂对照临床研究,52,周研究终点无统计学差异，尽管,RTX,组获得反应的患者数更多,(57% vs. 46%),两组不良反应和严重不良反应事件发生率相似,Presented by Gerald .,Columbia University. USA,平均,MMF,剂量：安慰剂组，；,RTX,组，,MMF+,安慰剂,(n=72),MMF,+,RTX(n=72),80,30.6,26.4,15.3,30.6,54.1,43.0,0,20,40,60,患者比例,(%),PR,CR,NR,狼疮性肾炎,RTX,小 结,狼疮性肾炎能否缓解，以及是否复发严重影响患者长期存活率。,MMF,用于狼疮性肾炎诱导治疗疗效与环磷酰胺相当，感染发生率更低； 用于维持治疗，疗效与硫唑嘌呤相当，但优于环磷酰胺，感染发生率更低；但仍需要大型,RCT,研究加以验证。,RTX,单药治疗复发或难治性狼疮性肾炎，总有效率为,60%-70%,。,LUNAR,研究显示，,MMF,联合,RTX vs. MMF,联合安慰剂对狼疮性肾炎疗效无差异,狼疮性肾炎,肾小球疾病与免疫抑制剂,狼疮性肾炎,(LN),与免疫抑制剂,膜性肾病,(MN),与免疫抑制剂,-,吗替麦考酚酯,(MMF),-,利妥昔单抗,(RTX),-,吗替麦考酚酯,-,利妥昔单抗,-,他克莫司,(TAC),序贯利妥昔单抗,膜性肾病的治疗原则,膜性肾病,Presented by Daniel Cattran,*,降低风险措施,*考虑药物风险,ACTH,：促肾上腺皮质激素,重度蛋白尿,8g/,天，,RFT,中度蛋白尿,48g/,天，,RFT(,肾功能,),正常,BP125/75,ACEI/ARB,饮食监测,3/12,*,持续,4g/,天,*,持续,8g/,天,RFT,BP125/75,ACEI/ARB,饮食监测,6/12,细胞毒药物,+,激素,或*,CNI,CNI*,或,细胞毒药物,+,激素,MMF,*ACTH,*RTX,Eculizumab,轻度蛋白尿,4g/,天，,RFT,正常,BP125/75,ACEI/ARB,监测,Eculizumab,：人源型抗,C5,单克隆抗体,MMF单药对膜性肾病缓解率低，联合激素疗效与氮芥相当,Presented by Daniel Cattran,作者,来源,给药方案,疗效,安全性,Dussol B et al,Am J Kidney Dis 2008,MMF(n=15)：2.0g/d+ACEI,CR： 6M：6.7% 12M：6.7%,PR： 6M：26.7% 12M： 40%,贫血：13.3%,对照组(n=17)：ACEI,CR： 6M： 0 12M：13.3%,PR： 6M： 18.4% 12M： 30.5%,贫血：6.7%,Chan TM et al,Nephrology (Carlton),2007,MMF(n=11)：2.0g/d+激素,总缓解率：63.6%,复发：28.6%,对照组(n=9)：激素1M后+苯丁酸氮芥0.2mg/kg/d1M,总缓解率：66.7%,复发：16.7%,MMF,单药治疗似乎是无效的；,小样本研究提示与,MMF+,激素联合用药其疗效与氮芥,+,激素相当；,膜性肾病,MMF,Chan TM et al. Nephrology (Carlton). 2007 Dec;12(6):576-81.,Dussol B et al. Am J Kidney Dis. 2008 Oct;52(4):699-705.,MMF,联合糖皮质激素治疗膜性肾病缓解率与环磷酰胺相当，但复发率更高,膜性肾病,MMF,18,个月内复发率接近,100%,；短期毒性小于环磷酰胺；,Presented by Daniel Cattran,利妥昔单抗长期治疗可有效缓解膜性肾病,Fervenza FC et J Am Soc Nephrol. 2010 Dec;5(12):2188-98.,Presented by Daniel Cattran,RTX,375mg/m,2,4,*,P0.05,*P1g/d,时，,推荐,长期使用,ACEi,或,ARB,治疗,(,1B,),当蛋白尿为,时，,建议,ACEi,或,ARB,治疗,(,儿童：,2,) (,2D,),若可耐受，,建议,ACEi,或,ARB,逐渐加量，直至尿蛋白,1g/d (,2C,),蛋白尿,1g/d,的,IgAN,患者，血压达标值应为,1g/d,者，血压达标值应为,50mL/min,患者接受,6,个月的激素治疗,(,2B,),IgA,肾病,KDIGO,指南推荐意见,不建议,IgAN,患者使用激素联合,CTX,或,AZA,，除非有新月体,IgAN,且肾功能迅速恶化,(,2D,),不建议,GFR30mL/min,的患者使用免疫抑制治疗，除非有新月体,IgAN,且肾功能迅速恶化,(,2C,),不建议,IgAN,患者使用,MMF (,2C,),Presented by Philip K.T. Li,免疫抑制剂,IgA,肾病,KDIGO,指南推荐意见,IgA,肾病（,IgAN,）,膜性肾病 （,MN,）,微小病变肾病 （,MCD,）,局灶节段肾小球硬化,( FSGS ),狼疮性肾炎,( LN ),KDIGO,指南,-,肾小球肾炎,讨论版,苯丁酸氮芥联合激素有效提高MN患者生存率，稳定肌酐水平,Ponticelli C et al,，,Kidney Int. 1995 Nov;48(5):1600-4.,2010 ASN,Presented by Vivekanand Jha,时间,(,月,),肌酐,(mg/dl),时间,(,月,),治疗的患者,42 42 41 40 40 39 37 37 36 35 34 34 34 33 32 30 30 30 30,未治疗的患者,39 38 36 35 32 29 29 28 28 27 26 25 23 22 20 20 20 20 17,生存率,(%),O,p0.05 p0.01,92%,60%,p=0.0038,苯丁酸氮芥,+,激素,对照组,苯丁酸氮芥,+,激素,对照组,81,例患者为期,10,年的随机对照研究,CTX联合激素显著提高膜性肾病患者缓解率及存活可能性,Jha et al. J Am Soc Nephrol. 2007 Jun;18(6):1899-904.,p=0.016,p=0.0006,无透析存活可能性,(%),未达终点的存活可能性,(%),p=0.0007,p20%),现象，,建议,对,CNI,血药浓度进行监测,(,未分级,),Presented by Vivekanand Jha,Postgraduate Medical Institute.,INDIA,膜性肾病,KDIGO,指南推荐意见,对初始治疗抵抗及复发性膜性肾病,建议,对烷化剂初始治疗抵抗者使用,CNI,类药物,(,2C,),，,建议,对,CNI,类药物初始治疗抵抗者使用烷化剂类药物,(,2C,),建议,复发性肾病蛋白尿患者使用与初始缓解相同的治疗方案,(,2D,),；,如果初始治疗使用激素,-,烷化剂,(6,个月方案,),，,建议,复发时该方案仅重复使用,1,次,(,2B,),Presented by Vivekanand Jha,Postgraduate Medical Institute.,INDIA,膜性肾病,KDIGO,指南推荐意见,KDIGO,指南,-,肾小球肾炎,讨论版,IgA,肾病（,IgAN,）,膜性肾病 （,MN,）,微小病变肾病 （,MCD,）,局灶节段肾小球硬化,( FSGS ),狼疮性肾炎,( LN ),微小病变肾病,推荐,激素用于肾病综合征的初始治疗,(,1C,),，,建议,剂量为,1mg/kg/d(,最大剂量,80mg),或隔日,2mg/kg(,最大剂量,120mg) (,2C,),建议,高剂量激素维持治疗；如获得,CR,，则治疗不少于,4,周；,如未获得,CR,，治疗不超过,16,周,(,2C,),建议,获得,CR,后，,逐步,撤除激素并至少持续,24周 (,2D,),建议,对高剂量激素有使用禁忌或不耐受者口服,CTX,或,CNI,类药物,(,2D,),建议,对非反复复发的复发患者重复使用初始疗程的激素类药物,(,2D,),建议,有急性肾损伤的患者使用激素类药物治疗,(,2D,),Presented by Vivekanand Jha,Postgraduate Medical Institute.,INDIA,微小病变肾病,KDIGO,指南推荐意见,反复复发/激素依赖或激素抵抗的微小病变肾病,反复复发,/,激素依赖,MCD,激素抵抗,MCD,Presented by Jai Radhakrishnan,建议,口服,CTX,，,8-12,周,(,2C,),对于使用,CTX,后复发患者和育龄期患者，,建议,使用,CNI,类药物：,CsA,剂量为,3-5mg/kg/d,，,TAC,剂量为,0.05-0.1mg/kg/d (,2C,),建议,不能耐受激素、,CTX,和,CNI,类药物者使用,MMF 0.75-1.0mg bid,(,2D,),对患者进行再评估，是否有其他引起肾病综合征的原因,(,未分级,),考虑进行重复肾活检（警惕,FSGS,）,微小病变肾病,KDIGO,指南推荐意见,IgA,肾病（,IgAN,）,膜性肾病 （,MN,）,微小病变肾病 （,MCD,）,局灶节段肾小球硬化,( FSGS ),狼疮性肾炎,( LN ),KDIGO,指南,-,肾小球肾炎,讨论版,推荐,激素和免疫抑制剂仅用于以下,FSGS,患者：,特发性,FSGS,和肾病综合征,(,1C,),局灶节段性肾小球硬化,Presented by Jai Radhakrishnan,局灶节段性肾小球硬化,KDIGO,指南推荐意见,FSGS初始治疗,建议,泼尼松或泼尼松龙每日单剂量为1mg/kg (最大剂量为80mg)或隔天2mg/kg(最大剂量为120mg) (,2C,),建议,使用高剂量激素：至少4 周；若耐受最长16周，或直至获得CR(以较早 时间为准) (,2D,),获得完全缓解后，,建议,在3-6个月内激素逐渐减量 (,2D,),对高激素有使用禁忌或不耐受者(如不能控制的糖尿病、精神疾病、重症骨质疏松)，,建议,CNI作为一线药物 (,2D,),局灶节段性肾小球硬化,激素抵抗性FSGS,建议,CsA 3-5mg/kg/d，分次服药，至少使用4-6个月 (,2B,),如果获得缓解，,建议,继续使用CsA治疗至少12个月，之后逐渐减量(,2D,),局灶节段性肾小球硬化,IgA,肾病（,IgAN,）,膜性肾病 （,MN,）,微小病变肾病 （,MCD,）,局灶节段肾小球硬化,( FSGS ),狼疮性肾炎,( LN ),KDIGO指南-肾小球肾炎讨论版,狼疮性肾炎,Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guideline,Presented by Prof Brad H Rovin -USA,I, II,型狼疮性肾炎,激素和免疫抑制剂治疗只用于有肾外损害的,SLE,（,未分级,）,如果患者尿蛋白,3g/d,我们,建议,使用激素或者钙调磷酸酶抑制剂治疗微小病变或局灶节段肾小球硬化 （,2D,）,足细胞病，特征为广泛的足突融合，不伴有肾小球毛细血管壁免疫复合物沉积和毛细血管内增生，在,SLE,患者中更普遍,VI,型狼疮性肾炎,激素和免疫抑制剂治疗只用于有肾外损害的,SLE,（,2D,）,作为,CKD,，病因治疗，降蛋白尿，降压以及肾脏保护治疗旨在保护残存肾功能尽可能延缓,ESRD,进程,增殖性狼疮性肾炎的治疗策略,初始治疗,恶 化,选择其他初始治疗,稳定,好转,部分缓解,完全缓解,维持治疗,完全缓解,部分缓解,继续,考虑逐渐停止治疗,3-6M,6-24M,12M,随时,Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guideline,Presented by Prof Brad H Rovin -USA,III/IV型狼疮性肾炎的初始治疗方案,Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guideline,Presented by Prof Brad H Rovin -USA,III/IV,型狼疮性肾炎其他初始治疗方案,硫唑嘌呤,欧洲,RCT,：,AZA +,激素,vs. IV-CYC +,激素,2,年结果：治疗反应率无差异；,AZA,的副作用更少,长期随访：,AZA,组复发率更高,肌酐翻倍的风险更高，肾活检慢性病变更多,环孢素,A,小型开放性,RCT(N=40),：,CSA (9 M) vs.,静脉,&,口服,CYC (,非经典方案）,9,个月，,18,个月的治疗反应率无差异,他克莫司,+MMF,中国小型,RCT,比较他克莫司,(4 mg/d) + MMF (1,g/d,) +,激素,vs. IV-CYC +,激素,用于,Class IV + V LN,6,个月缓解率多靶点治疗,90%,vs,CYC,组,45% (P=0.002),尚未评估其他人种,Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guideline,Presented by Prof Brad H Rovin -USA,维持治疗方案,激素 （,10 mg/d,强的松 及相当的激素）,+,MMF,（,1-3g/d) (,1B,),或,+,AZA,（,1.5-2.5mg/kg/d) (,1B,),或,+,CNI,（若不耐受,MMF,或,AZA,） （,2C,）,维持治疗时间,达到完全缓解后，,建议,维持治疗至少,1,年后再减量,(,2D,),如果维持治疗减量期间出现肾功能恶化或蛋白尿恶化，,建议,将免疫抑制剂增加到之前控制,LN,的水平,(,2D,),如果,12,个月的维持治疗不能达到完全缓解，应在改变免疫治疗方案之前进行肾活检,(,未分级,),Austin, et al, NEJM, 1986; Boumpas, et al, Lancet, 1992; Contreras, et al, NEJM, 2004; Houssiau, et al,Ann Rheum Dis; Grootscholten, et al, Kidney Int, 2006; Chan, et al, JASN, 2005; Mok, et al, AJKD, 2001,7,个,RCT,统计：,平均治疗：年,中位治疗：,2,年,范围：年,Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guideline,Presented by Prof Brad H Rovin -USA,Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guideline,Presented by Prof Brad H Rovin -USA,RCT,显示：,*,40%,达到完全缓解的患者，肾脏复发的中位时间为缓解后,41,个月,63%,达到部分缓解的患者，肾脏复发的中位时间为缓解后,个月,预示复发的最有力的因素为是否达到完全缓解，风险指数（,HR,）为,狼疮性肾炎复发的治疗,LN,在达到完全缓解或者部分缓解后复发，,建议,给予初始的诱导治疗方案（,2B,）,如果重复初始治疗导致环磷酰胺累计治疗量超过限制，,建议,采用非环磷酰胺的初始治疗（,2B,）,如果怀疑,LN,的病理类型有改变，或者,LN,活动性,VS,慢性病变有不确定性，可考虑在复发时做重复肾活检,(,未分级,),Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guideline,Presented by Prof Brad H Rovin -USA,难治性狼疮性肾炎的治疗,对于经过一种初始治疗后出现肌酐和,/,或蛋白尿恶化的患者，可考虑重复肾活检以明确狼疮性肾炎是否活动或者结瘢,(,未分级,),如果患者采用初始治疗仍有活动性狼疮性肾炎（,未分级,）,对于一种以上推荐的初始治疗无反应的患者可考虑：,静脉免疫球蛋白 （,2D,）,环孢素或者他克莫司 （,2D,）,利妥昔单抗 （,2D,）,Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guideline,Presented by Prof Brad H Rovin -USA,狼疮性肾炎和妊娠,在达到完全缓解之前应避免妊娠,(,2D,),妊娠期间不应用,CYC, MMF,ACEi,和,ARB,治疗,(,1A,),妊娠期间应该继续使用羟氯喹,(,2B,),患者在应用,MMF,治疗期间妊娠，应该转为硫唑嘌呤治疗,(,1B,),妊娠期间如果狼疮性肾炎复发，应给予激素和硫唑嘌呤（根据严重性）治疗,如果妊娠的患者正在接受激素或硫唑嘌呤治疗，不要减量，继续治疗至产后至少,3,个月,(,未分级,),妊娠期间给予低剂量的硫唑嘌呤可减少胎儿丢失的风险,(,2C,),Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guideline,Presented by Prof Brad H Rovin -USA,狼疮性肾炎和妊娠,缓解期的狼疮性肾炎患者，胎儿丢失率为,8-13%,活动性狼疮性肾炎患者，胎儿丢失率为,35%,低补体血症致胎儿丢失的相关风险系数为,19,低剂量的硫唑嘌呤致胎儿丢失的相关风险系数为,妊娠期间或妊娠后有,10-69%,的患者会复发,部分缓解，受损肾功能或蛋白尿大于,1g/d,的患者，复发更多,Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guideline,Presented by Prof Brad H Rovin -USA,内 容,肾小球疾病与免疫抑制剂,狼疮性肾炎,膜性肾病,KDIGO,指南循证讨论,IgA,肾病,膜性肾病,微小病变肾病,局灶节段性肾小球硬化,狼疮性肾炎,他克莫司在肾小球疾病应用中的新进展,基础研究,临床应用研究,他克莫司在肾小球疾病应用中的新进展,基础研究,临床应用研究,-,膜性肾病患者足细胞表达的检测,-,体内外钙调磷酸酶激活均能促进肾小球足细胞凋亡,-,他克莫司稳定足细胞骨架蛋白降低,IgAN,患者肾病性蛋白尿,-,低剂量他克莫司有效用于狼疮性肾炎诱导治疗,-,他克莫司单药长期可有效缓解特发性膜性肾病,-,他克莫司与,IVCY,用于成人激素抵抗微小病变肾病综合征比较,-,他克莫司对出现急性肾衰的激素抵抗微小病变肾病患者的补救治疗,膜性肾病患者足细胞钙调磷酸酶表达的检测,研究对象：,49,例,MN,患者,研究结果：,20,例患者足细胞,CnA,表达增加，伴,synaptopodin,（突触足蛋白）,表达下降及分布异常,TAC,显著降低,CnA,表达，增加足细胞,synaptopodin,表达,研究结论：,MN,患者中,TAC,降低钙调磷酸酶（,CN,）表达，增加,synaptopodin,表达；,维持足细胞正常形态，缓解蛋白尿。,Detection of Calcineurin Expression in Podocytes of Patients with Membranous Nephropathy,Abstract F-PO1188,Zhao-Hong Chen, et al.,Nanjing University, China,基础研究,体内外钙调磷酸酶激活均可促进肾小球足细胞凋亡,Calcineurin (CN) Activation Promotes Apoptosis of Glomerular Podocytes Both In Vitro and In Vivo,研究方法：,体外：使用血管紧张素,II(ANGII),或内皮素,-1(ET-1),处理足细胞，观察,TAC,对足细胞凋亡的影响,体内，使用,TAC,或溶剂处理,1,型糖尿病模型鼠,1,周，观察,TAC,对足细胞凋亡的影响,研究结果：,研究结论：无论体内或体外，,TAC,均可抑制足细胞凋亡，从而发挥治疗肾小球疾病的作用,Abstract SA-PO2167,Liming Wang, et al.,Chung-ang University. Korea,体外,TAC,能够阻止,ANGII,或,ET-1,诱导的足细胞凋亡,体内,TAC,能够显著降低,1,型糖尿病模型鼠的,足细胞凋亡,基础研究,他克莫司稳定足细胞骨架蛋白降低IgA肾病蛋白尿,研究对象：,12,例持续性蛋白尿,IgA,肾病患者,研究结果：,IgA,肾病患者,CN,表达增加伴随足细胞,synaptopodin,表达下降；,TAC,治疗后重复肾活检证实蛋白尿获得,CR,的患者，,CN,表达下降而,synaptopodin,表达增加,研究结论：,IgAN,患者中,TAC,降低钙调磷酸酶（,CN,）表达，增加,synaptopodin,表达；,TAC,可以维护足细胞骨架蛋白完整性，从而降低,IgA,肾病蛋白尿,Tacrolimus Reduces Nephrotic-Range Proteinuria of IgA Nephropathy Via Podocyte Actin Cytoskeleton Maintenance,Abstract PUB619,Qingxian Zhang, et al.,Peking University. China,基础研究,低剂量他克莫司有效用于狼疮性肾炎的诱导治疗,研究方法：,低剂量,TAC,用于活动性,LN,诱导治疗的回顾性分析,研究对象：,13,例使用,TAC,进行诱导治疗的成人患者,平均给药剂量：强的松 ：,；,TAC,：,研究结果：除,2,例停用他克莫司的患者外，其余,均获得,CR(100%),研究结论：低剂量,TAC,对活动性,LN,的诱导治疗有效,Efficacy of Low-Dose Tacrolimus (TAC) in Induction Therapy of Lupus Nephritis (LN),Abstract SA-PO2244,Satoshi Takahashi, et al.,Gunma University. Japan,临床应用研究,他克莫司单药治疗特发性膜性肾病的长期结果,研究结论：,TAC,长期治疗对,MN,有效并减少复发,研究对象：,29,例膜性肾病并使用,TAC,单药初治，随访,45,个月结果,研究结果：,Tacrolimus Monotherapy for Idiopathic Membranous Nephropathy: Long Term Outcomes,Abstract SA-PO2310,Marie B. Condon, et al.,Imperial College Kidney and Transplant Institute. UK,临床应用研究,他克莫司与静脉环磷酰胺治疗成人激素抵抗性微小病变肾病比较,研究结论：,TAC,更快诱导成人,SR-MCN,缓解，但停药后易复发,研究方法：非随机、对照、多中心研究 ；,33,例成年,SR-MCN,患者,(,肌酐,133mmol/L),给药方案：,TAC,初始剂量为,，谷浓度,5-10ng/mL,；,CTX,初始剂量为,2,，,1,年总剂量,2,；两组均联合激素,研究结果：,Tacrolimus Versus Intravenous Pulse Cyclophosphamide Therapy in Adults with Steroid-Resistant Idiopathic Minimal Change Nephropathy,57.9,73.7,78.9,14.3,42.9,50.0,0,30,60,90,TAC,CTX,缓解率,(%),4,个月,6,个月,2,个月,6,个月,4,个月,2,个月,2,个月,TAC vs.,环磷酰胺，,p0.05,IVCY(n=14),TAC(n=19),Abstract F-PO1202,Heng Li, et al.,Zhejiang University. China,临床应用研究,他克莫司对伴发可逆性急性肾衰的激素抵抗性微小病变肾病的补救治疗,研究结论：,TAC,可以用于伴发可逆性急性肾衰的,SR-MCNS,患者的补救治疗,研究对象：,10,例伴发急性肾衰的,SR-MCNS,患者,TAC,给药剂量：肌酐,133mol/L,时为,3-6ng/ml,，肌酐,133mol/L,时为,5-10ng/ml,研究结果：,Tacrolimus as a Rescue Therapy in Steroid-Resistant Minimal Change Nephrotic Syndrome with Reversible Acute Renal Failure,70,10,0,30,60,90,CR,PR,缓解率,(%),Abstract F-PO1278,Xiayu Li, et al.,Zhejiang University. China,所有完成,12,周,TAC,治疗的患者肾功能均恢复,(,获得恢复的平均时间为,14.74.5(7-21),天,),；,临床应用研究,Thanks for your attention !,