细胞因子医学课件

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,细胞因子,细胞因子细胞因子,第一节 细胞因子概述,一、概念,细胞因子(cytokine，CK)是由细胞（免疫细胞、非免疫细胞）合成、分泌的具有生物活性的低分子量蛋白质或多肽的统称。,第一节 细胞因子概述,一、概念,细胞因子,(cytokine，CK),是由细胞（免疫细胞、非免疫细胞）合成、分泌的具有生物活性的低分子量蛋白质或多肽的统称。,二、细胞因子的共同特性,1多数为低分子量的多肽或糖蛋白,（1）,分子量 660 KD, 200 aa,（2）,存在形式 分泌型,（3）,组成,1）单体 大多数，如IL-2、IL-3、IL-,IL-5、IFN-；,2）二聚体 同二聚体：IFN-,、IL-10,异二聚体：IL-12；,3）三聚体 TNF。,2合成、分泌特性,(1) 多源性；,(2) 多向性；,(3) 短时自限性分泌；,3作用特性,(1) 高效性 10,-12,mol/L；,(2),主要为自分泌、旁分泌效应,；,(3),非特异性、多效性及重叠性；,(4) 拮抗性；,(5) 双重性；,(6) 网络效应；,(7) 细胞因子与激素、神经肽和神经递质共同,组成细胞间信号分子系统。,第二节 细胞因子的种类与功能,白细胞介素,interleukins，ILs,干扰素,interferon，IFN,肿瘤坏死因子,tumor necrosis factor，TNF,集落刺激因子,colony- stimulating factor，CSF,趋化因子,chemokines,生长因子,growth factor，GF,-六大类（按功能分类）,一、白细胞介素 （interleukins，ILs）,能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞,因子。,（一）IL-1 (又称淋巴细胞刺激因子),1. 细胞来源 主要由活化的单核巨噬细胞产生。,2. 存在形式 IL-1,和IL-1。,3. 主要生物学功能,（1）,局部低浓度免疫调节：,协同刺激APC和T,细胞活化，促进B细胞增,殖和分泌抗体。,（2）,大量产生内分泌效应：诱导肝脏急性期,蛋白合成；引起发热和恶,病,质。,（二）IL-2 (又称T细胞生长因子,TCGF),1.,细胞来源 主要由T细胞产生。,2.,作用方式,以自分泌和旁分泌方式发挥效应。,3.,主要生物学功能,（1）活化T细胞，促进细胞因子产生；,（2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生,细胞因子，诱导LAK细胞产生；,（3）促进B细胞增殖和分泌抗体；,（4）激活巨噬细胞。,（三） IL-4,1.,细胞来源 主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜碱性,粒细胞产生。,2.,主要功能,（1）促细胞增殖、分化；,（2）诱导IgG1 和IgE产生；,（3）促进Th0细胞向Th2细胞分化；,（4）抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子；,（5）协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。,（四）IL-6,1.,细胞来源 主要由单核巨噬细胞、 Th2细胞、,血管内皮细胞、成纤维细胞产生。,2.,主要功能,（1）刺激活化细胞增殖，分泌抗体；,（2）刺激细胞增殖及CTL活化；,（3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应；,（4）促进血细胞发育。,（五）IL-10,1.,细胞来源,主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。,2.,主要功能,（1）抑制前炎症细胞因子产生；,（2）抑制MHC -II类分子和B-7分子的表达；,（3）抑制T细胞合成IL-2、IFN-,等细胞因子；,（4）可促进B细胞分化增殖。,（六）IL-12,1.,细胞来源,主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。,2.,主要功能,（1）激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-,产生；,（2）促进Th0向Th1细胞分化，分泌IL-2、IFN-,；,（3）增强CD8,+,CTL细胞杀伤活性；,（4）可协同IL-2诱生LAK细胞；,（5）抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE合成。,二、干扰素,(interferon, IFN),（一）,分型 (根据其来源、结构及生物学性质),1.,I,型,IFN-、IFN-,（1）,细胞来源,1）,IFN- 白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生,；,2）,IFN- 成纤维细胞产生（二者结合相同受体）；,（2）,主要诱生剂：病毒，polyI-C (人工合成双股RNA)。,2.,II型 IFN-,（1）,主要,细胞来源,活化的Th1细胞、 CD8,+,CTL和,NK细胞；,（2）,主要诱生剂 抗原或有丝分裂原。,（二）,主要生物学活性,1.,型干扰素,（1）,抗病毒和抗肿瘤,1）诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；,2）,增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤；,3）,促进MHC-类分子表达，增强CTL对病毒感染,细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。,（,2）免疫调节：,与型干扰素类似。,2.,型干扰素,（1）主要起免疫调节作用,1）活化巨噬细胞；,2）促进APC(s)表达MHC-类分子，提高抗原,递呈能力；,3）促进MHC-类分子表达和增强CTL细胞的杀伤活性;,4) 增强NK细胞的杀伤活性；,5）促进B细胞分化、增殖；,6）抑制Th2细胞分化及细胞因子合成。,（2）抗病毒和抗肿瘤作用(与型干扰素类似)。,摘自,Microbiology and Immunology on-line,名称,氨基酸数,受体,产生细胞,功能,IFN-,166,CD118,白细胞,抗病毒，促进MHC I类分子的表达,IFN-,166,CD118,成纤维细胞,抗病毒，促进MHCI类分子的表达,IFN-,143,CD119,T细胞、NK细胞,激活巨噬细胞，促进MHC分子表达和抗原提呈，抑制Th2细胞,干扰素,表1,三、肿瘤坏死因子,(tumor necrosis factor，TNF),根据来源和结构不同，可分为TNF-、 TNF-,（一）TNF-,1.,组成及分子量 同源三聚体, 51 KD 。,2.,细胞来源 单核巨噬细胞（主要）；,T细胞、NK细胞和肥大细胞。,3.,主要功能,(1),低浓度 - 自分泌、旁分泌效应,1) 诱导炎症反应, 使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞,聚集于炎症局部；,刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因,子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等)，导,致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。,2) 促进MHC-I类分子表达，增强CTL对靶细胞(如,病毒感染细胞)的杀伤。,3) 杀伤肿瘤细胞 直接杀伤，引起组织出血坏死。,(2),高浓度- 内分泌效应,1）引起发热；,2）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白；,3）抑制骨髓造血干细胞的分裂；,4）引起代谢紊乱，导致恶液质；,5）介导内毒素致感染性休克。,（二）TNF-,又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与TNF-的氨基酸序列为28%同源性，二者结合同一受体。,1.,细胞来源 激活的T细胞。,2.,生物学功能,（1）,与TNF-相似，在局部发挥效应；,（2）,与细胞表面LT-形成复合物，发挥作用。,肿瘤坏死家族细胞因子,名称,氨基酸数,受体,产生细胞,功能,TNF-,157,CD120a,CD120b,巨噬细胞,NK细胞,T细胞,局部炎症,激活内皮细胞,TNF-,171,CD120a,CD120b,T细胞,B细胞,杀伤,激活内皮细胞,CD40L,261,CD40,T细胞,肥大细胞,B细胞激活,类别转换,FasL,278,CD95,T细胞,诱导细胞凋亡,表2,四、集落刺激因子,(colony- stimulating factor，CSF),（一）总述,1. 概念 选择性刺激造血干细胞分化发育成,某一细胞谱系的细胞因子的统称。,2.,包括,SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、,M-CSF、EPO、TPO、,IL-3（multi-CSF）、IL-7,等,。,（二）分述,1. 干细胞因子,（stem cell factor， SCF，又称c-Kit配体）,（1）,存在形式 跨膜型、分泌型,（2）,细胞来源 骨髓基质细胞,（3）,生物学功能,1）,刺激多能造血干细胞发育；,2）,刺激肥大细胞增殖。,2. Flt3配体（Flt3 ligand，FL）,（1）,存在形式 跨膜型、分泌型,（2）,细胞来源 基质细胞。,（3）,生物学功能 刺激原始造血干细胞的增殖和分化。,3. 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF),（1）,细胞来源 活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮,细胞、成纤维细胞等。,（2）,生物学功能,1,）,刺激骨髓各系前体细胞生长和分化；,2,）,刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。,4. 粒细胞集落刺激因子(G-CSF),（1）,细胞来源 活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内,皮细胞、成纤维细胞等。,（2）,生物学功能,1,）,刺激粒细胞前体细胞的分化成熟；,2,）,增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存活间。,5. 巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）,(1) 细胞来源 单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞,内皮细胞、 上皮细胞等。,(2) 生物学功能,1）,刺激单核-巨噬细胞增殖分化；,2）,延长单核-巨噬细胞存活时间，增强其功能。,6. 红细胞生成素（erythropoietin, EPO）,(1),细胞来源 肾小管周围间质细胞。,(2),生物学功能 促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。,7. 血小板生成素 (thrombopoietin, TPO),(1),细胞来源 平滑肌细胞及内皮细胞。,(2) 生物学功能 刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。,集落刺激因子,名称,氨基酸数,受体,产生细胞,功能,GMCSF,127,CD116,巨噬细胞,T细胞,刺激髓样单核细胞（esp树突状细胞）的增殖分化,GCSF,177/174,G-CSFR,成纤维细胞,单核细胞,刺激中性粒细胞的发育和分化,EPO,165,EPoR,肾细胞,肝细胞,刺激红细胞前体细胞的分化成熟,TPO,332,平滑肌细胞,刺激骨髓巨核细胞的分化成熟,表3,作者：,Dr Colin Hewitt,作者：,Dr Colin Hewitt,细胞因子在B细胞的生长与分化中的功能,五、趋化因子（chemokines）,（一）,概念 吸引白细胞向一定方向移行，也可刺激白,细胞活化的小分子蛋白。,（二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族,：,1. CXC亚族（亚族） 氨基端的两个半胱氨酸被,其它任一氨基酸分开。,（1）,白细胞介素-（IL-8）- 为主要代表。,1）,细胞来源 活化的单核-巨噬细胞、内皮细胞、,成纤维细胞和巨核细胞。,2),主要功能 趋化中性粒细胞，介导炎症反应。,2. CC亚族(亚族)- 氨基端的两个半胱氨酸相邻,MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)为主要代表,1),细胞来源 活化的T细胞。,2),主要功能 趋化并活化单个核细胞（单核细胞和T细,胞）,。,3. C亚族(亚族)- 氨基端只含有一个半胱氨酸。,1),成员 lymphotactin-和lymphotactin-,。,2),主要功能 趋化淋巴细胞。,4. CX3C亚族（亚族）- 两个半胱氨酸被三个氨基,酸隔开,。,1),成员,Fractalkine。,2),主要功能 趋化淋巴细胞和巨噬细胞。,趋化因子,类,名称,受体,产生细胞,功能,CXC,IL-8,CXCR1,CXCR2,巨噬细胞，单核细胞,角化细胞，内皮细胞,成纤维细胞,趋化激活中性粒细胞，刺激血管生成,CC,MIP-1,CCR1,3,5,T细胞，单核细胞,肥大细胞，成纤维细胞,抗病毒，与HIV-1竞争结合受体，促进Th1反应,MIP-1,CCR1,3,5,巨噬细胞，单核细胞,中性粒细胞，内皮细胞,与HIV-1竞争结合受体,MCP-1,CCR2B,巨噬细胞，单核细胞,成纤维细胞，角化细胞,刺激骨髓巨核细胞的分化成熟,RANTS,CCR1,3,5,T细胞，血小板,内皮细胞,刺激嗜碱性细胞脱颗粒，激活T细胞,C,Lymphotactin,T细胞,淋巴细胞的移行,C3XC,Fanctalkine,单核细胞，内皮细胞,白细胞和内皮细胞的黏附,表4,六、生长因子（growth factor，GF）,(一),包括,1. TGF-(transforming growth factor-，,转化生长因子,-)；,2. EGF(epithelial growth factor，,表皮生长因子,)；,3. FGF(fibroblast growth factor，,成纤维细胞生长因子,)；,4. NGF(nerve growth factor，,神经生长因子,)；,5. PDGF(platelet-derived growth factor，,血小板源性生长因子,)；,6. VEGF(vascular endothelial cell growth factor，,血管内皮细胞生长因子,),等,。,(二),TGF-,（TGF-,1、 TGF-,2和TGF-,3）,1.,细胞来源 T、B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等,2.,生物学功能（免疫抑制调节剂）,(1)抑制T细胞增殖和细胞因子产生；,(2)抑制B细胞增殖和T细胞依赖性多克隆抗体的产生；,(3)抑制NK细胞活化和IL-2的LAK细胞诱导作用；,(4)抑制M活化和前炎性细胞因子产生；,(5)抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑,肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈合,；,(6)某些肿瘤细胞分泌TGF-,，可逃避免疫应答,。,第三节 细胞因子受体家族及信号传导机制,膜外区（细胞因子结合区）,跨膜区（富含疏水性氨基酸区）,胞质区（信号转导区）,细胞因子受体,（跨膜糖蛋白）,（一）细胞因子受体家族分五类,根据膜外区结构特征,(1),结构特点 膜外区具有免疫球蛋白样功能区。,(2),成员包括 IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受体,。,2.型细胞因子受体家族(造血因子受体家族),（1）结构特点 膜外区近氨基端有二个,不连续,保守半,胱氨酸残基（C），其羧基端 存在Trp-Ser-X-,Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）残基序列。,（2）,成员包括,IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、 IL-6 、IL-7、IL-9、,IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受体等。,3. 型细胞因子受体家族(干扰素受体家族),（1）,结构特点 膜外区近氨基端含有四个不连续保守半胱,氨酸残基。,（2）成员包括 I 型、II型IFN的受体 。,4. 型细胞因子受体家族(TNF/NGF受体家族),（1）结构特点 膜外区富含半胱氨酸基序。,（2）成员包括 TNF受体、NGF受体、Fas蛋白及,CD40分子。,5. 趋化因子受体家族(G蛋白偶联受体家族),（1）结构特点 含有7个疏水性跨膜区 (,-螺旋结,构)，胞质区与G蛋白(结合GTP的蛋白)结合，将,信号转导入细胞内部。,（2）成员包括 CXCR - 结合CXC型趋化因子（如,IL- 8）CCR - 结合CC型趋化因子（如MCP-1）。,（二）细胞因子受体肽链组成及共同信号链,1. 肽链组成,(1) 一条肽链 - 如EPO、G-CSF的受体及趋化因子,受体家族成员；,(2) 二条肽链 - 如IL-3、IL-5、GM-CS的受体等；,(3) 三条肽链 - 如IL-2及IL-15的受体,。,2共同信号链(或共同亚单位),(1),指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导有,关的肽链。,(2),目前发现有三种共同亚单位,1),链（c） IL-2、IL-4、IL-7、IL- 9,、,IL-15的受体共有；,2),链 IL-3、IL-5、GM-CSF的受体共有,；,3),gp130 IL-6、IL-12的受体共有,。,（三）可溶性细胞因子受体,1. 存在 血清、尿液等体液。,2. 包括 sIL-1、sIL-2、sIL-4、 sIL-5、 sIL-6、sIL-7、sIL-8、sG-CSF、sGM-CSF、,sIFN-、sTNF受体等。,3.,可能作用,（1）,与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子的作用。,（2） 与细胞因子结合, 转运至机体相关部位，增加局部细胞因子的浓度，发挥其生物学作用。,第四节 细胞因子在临床上的应用,一、参与感染引起的炎症反应,如TNF-、IL-1,、,IL-6、IL-8 等。,二、,促进肿瘤细胞生长和转移,如TGF-、IL-10 、IL-6等,。,三、,介导移植排斥反应,如IL-2、IFN-等,。,四、介导免疫性疾病,如IL-2受体链基因(X染色体)突变,IL-2、,IL-4、IL-7、IL-9及IL-15等细胞因子功能障碍。,如IL-4、 IFN-等细胞因子,。,如IFN-、IL-2等细胞因子,。,五、 细胞因子与疾病的诊断及治疗,表1 细胞因子在疾病诊断中的作用,诊断,指标,T细胞活化及功能缺陷,IL-2、IL-4、IL-5、,IFN-等,类风湿关节炎、感染性休克,TNF-（血清,）,类风湿关节炎,IL-1、IL-6及TNF-（关节囊滑液）,白血病、多发性硬化、 AIDS、移植排斥反应等,sIL-2R（血清）,慢性血清病、免疫复合物肾病,IL-1（血清）,表,2-1,细胞因子在疾病治疗中的作用,分类,疾病,细胞因子治疗手段,补充疗法 阻断疗法,炎症反应,疱疹性角膜炎,乙型肝炎等,IFN-,类风湿性关节炎,IL-10,恶性肿瘤,肾细胞癌,黑色素瘤,IL-2,多种,肿瘤,IL-18、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-,、,IFN-、TNF-等(转基因),自身免疫性疾病,多发性硬化症,IFN-,SLE,抗,IL-6 McAb,类风湿性关节炎,IFN-、IL-1抑制剂和抗,TNF-McAb,分类,疾病,细胞因子治疗手段,补充疗法 阻断疗法,移植排斥,骨髓移植,IL-2、IL-3、,IL-6、GM-CSF等,移植排斥,IL-10,抗IL-2受体链McAb,造血系统疾病,造血功能异常,CSFs,肾性贫血,EPO,白细胞减少,M-CSF,表,2-2,细胞因子在疾病治疗中的作用,本 章 要 点,1 . 细胞因子的共同特性；,2 . 细胞因子的分类及生物学活性。,作者：,Dr Colin Hewitt,Thank You,世界触手可及,携手共进，齐创精品工程,