第十四章抗帕金森氏病药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十四章抗帕金森氏病药,1,神经退行性疾病（neurodegenerative diseases),是一大脑和脊髓的神经元细胞丧失的疾病状态。大脑和脊髓的细胞一般是不会再生的，所以过度的损害可能是毁灭性的，不可逆转的。慢性、进行性神经系统疾病。,帕金森病（Parkinsons disease, PD),阿尔茨海默病（Alzhemiers disease, AD),肌萎缩侧索硬化症,亨廷顿病,脊髓小脑共济失调,9/29/2024,2,9/29/2024,帕金森病,（震颤麻痹）,进行性锥体外系功能障碍，临床主要表现为运动迟缓、肌肉强直、静止震颤及共济失调,老年性血管硬化、脑炎后遗症及长期服用抗精神病药等均可引起类似帕金森病的症状，称为帕金森综合征，其药物治疗与帕金森病相似。,3,9/29/2024,原发性：,慢性进行变性，病因不明，与年龄,老化、环境因素或家族遗传因素有关,继发性：,脑血管病、药源性、中毒、脑炎、 脑外伤、脑肿瘤、基底节钙化、神经系统变性病的部分表现。,老年性血管硬化、脑炎后遗症及长期服用抗精神病药等均可引起类似帕金森病的症状，称为,帕金森综合征。,4,9/29/2024,静止震颤：,肌肉僵直,:,铅管(齿轮)样强直,面具脸,运动迟缓、共济失调,、,姿势反射受损,:,慌张步态,写字过小征,植物神经功能障碍：,汗液、唾液及皮脂分泌过多,顽固性便秘,精神症状和智能障碍：,抑郁,智能缺陷，严重时痴呆,5,6,9/29/2024,7,9/29/2024,DA,DA,ACh,ACh,正常人,帕金森病人,8,9/29/2024,帕金森病,黑质病变,，多巴胺合成减少，使纹状体内多巴胺含量降低,黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，胆碱能神经功能相对占优势，,锥体外系的平衡被打破,脊髓前角运动神经元的兴奋性增高，病人出现肌张力增高等帕金森病的症状,。,9,支持“多巴胺学说”的事实依据：,死于帕金森病的患者纹状体中,DA,含量仅为正常人的,5%10%,。,提高脑内,DA,含量或,DA,受体激动剂可缓解帕金森病症状。,耗竭中枢递质,DA,或阻断,DA-R,，能诱发帕金森综合征,胆碱受体阻断药可缓解帕金森病的一些症状,。,10,阿尔维德卡尔森,（,Arvid Carlsson,，,1923年,1月25日,），瑞典科学家。他最著名的成就是对,神经递质,多巴胺,的研究以及该物质在,帕金森氏症,中的作用，他也因此成为2000年度,诺贝尔生理学或医学奖,的获奖者之一。此外，他也是,沃尔夫医学奖,的获奖者。,11,Arvid Carlsson,得,奖,原因,為左多巴的,临床应用奠下基础,时,至今日仍是治療帕金森氏病最有效的方法之一,最早將,多巴胺,在腦中的分布加以定量,实验证明,以,reserpine,排空,脑,中多巴胺含量,帕金森氏病,的症狀，補充,L-DOPA,，即有所改善。,确,定,人体,多巴胺主要位,于,基底神經核,12,治疗原则,：拟多巴胺类药增加DA能神 经的 功能；胆碱受体阻断药降低乙酰 胆碱的作用,13,第一节 拟多巴胺类药,左旋多巴,卡比多巴,金刚烷胺,溴隐亭,14,一、左旋多巴 (levodopa,L-dopa),L-多巴，L-dopa，多巴胺的前体物质。,左旋 酪氨酸 左旋 多巴 多,巴,酪氨酸 羟化酶 多巴 脱羧酶,胺,15,【体内过程】,左旋多巴,多巴胺,（不良反应）,1%透过血脑屏障,外周氨基酸脱羧酶,小肠载体吸收,左旋多巴,（-）,卡比多巴,MAO,COMT,代谢产物,16,口服吸收，,T1/2 13,小时。,肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺。,多巴胺不易通过血脑屏障，左旋多巴,1%,进入中枢。,左旋多巴,不良反应的原因。,黑色素。,COMT 3,甲氧基多巴。,蛋氨酸甲基源。,17,注意事项：,1、用外周多巴脱羧酶抑制剂（卡比多巴、苄丝肼），更多的左旋多巴通过BBB进入脑内生成DA；,2、不宜与利血平合用；,3、禁用维生素B6，是多巴脱羧酶的一种辅基，外周DA生成增多，副作用增强；,18,（二）作用与用途,作用,：补充纹状体内DA的不足。,19,用途 （1）,1、帕金森氏病,（1）症状轻症状重，年轻年老；,（2）肌肉僵直、运动困难疗效好，肌肉震颤效差；,（3）起效慢，2-3周才会出现体征改变，1-6月才能获得最大疗效，但作用持久；,（4）对于吩噻嗪引起的锥体外系反应无效阻断DA受体；,20,用途 （2）,2、治疗肝昏迷：,肝昏迷：伪递质(苯乙胺和酪胺）生成增多；,L-多巴DANA拮抗伪递质的作用正常功能恢复苏醒不能改善肝功能暂时使用。,21,（三）不良反应,1、胃肠道反应：80%出现恶心、呕吐、食欲不振兴奋延脑CTZ；,严重者出现出血、穿孔消化性溃疡慎用；,2、心血管反应：体位性低血压原因不明心动过速、心律失常激动受体严重心血管疾病慎用；,22,3、不自主异常运动：（1）多表现于面部肌群张口、伸舌、咬牙、皱眉、头颈扭动（2）开关现象：开（多动不安）关（肌强直运动不能）妨碍正常活动减少用量；4、精神障碍：失眠、焦虑、恶梦、狂躁兴奋大脑边缘叶精神病患者慎用。,23,二、卡比多巴（cabidopa,-甲基多巴肼）,1、单独应用基本上无药理作用；,2、抑制外周多巴脱羧酶，且不易通过BBB左旋多巴在外周生成DA减少，进入脑内浓度升高疗效增加，副作用减少；,3、临床上和左旋多巴配合应用。,24,三、金刚烷胺(amantadine),1、促进多巴胺能神经功能,（1）促进纹状体内残存的完整的多巴胺能神经元释放DA；,（2）抑制多巴胺的再摄取；,（3）直接激动多巴胺受体；,2、较弱的抗胆碱作用；,3、起效快、维持时间短；,4、与左旋多巴合用有协同作用；,25,四、溴隐亭(bromacriptine)：麦角生物碱,1、大剂量对黑质-纹状体多巴受体有较强 的激动作用帕金森氏病；,2、小剂量兴奋结节-漏斗部的多巴胺受体抑制催乳素和生长激素的释放哺乳期妇女慎用回乳或肢端肥大症。,26,第二节 胆碱受体阻断药,阻断中枢胆碱受体，使胆碱能神经通路中的乙酰胆碱作用减弱，本类药物有苯海索、卡马特灵。,27,苯海索（安坦,artane）,1、阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体乙酰胆碱作用，外周抗胆碱作用弱；,2、疗效低于左旋多巴；,3、临床上用于帕金森氏病,（1）轻症患者；,（2）不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴者；,（3）抗精神病药引起的帕金森氏综合征有效；,4、外周副作用小，窄角型青光眼、前列腺肥大慎用,。,28,