06-中药新药开3-2制备工艺(制剂研究中试)

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,中药新药制备工艺研究,制剂研究,1,制剂研究,制剂研究,剂型选择,制剂,处方研究,成型工艺,包装材料,选什么剂型?,选什么辅料?,选什么工艺技术?,选什么包装?,2,剂型知识,选择依据,注意问题,案例分析,剂型选择,3,剂型的分类,:,我国采用综合分类法,分类方法,剂 型 实 例,形态,丸剂、散剂、颗粒剂、片剂、凝胶剂、软膏剂、合剂等,给药途径,鼻用制剂（滴鼻剂）、眼用制剂（滴眼剂）,给药方法,注射剂、贴膏剂（巴布膏剂、橡胶膏剂）、气雾剂、喷雾剂、搽剂、洗剂、涂膜剂、栓剂等,处方组成,糖浆剂、酒剂、酊剂等,制法,煎膏剂、滴丸剂、流浸膏、浸膏剂、露剂等,其它,胶剂、锭剂、茶剂等,剂型知识,4,剂型范围,:,根据研究和发展的实际情况调整,剂型,实 例,丸剂,微丸,不作为独立剂型,;,滴丸剂,作为独立剂型,散剂,定义中增加“提取物”（散剂系指药材或,药材提取物,经粉碎、混合制成的粉末状制剂）,片剂,类型中增加含片、咀嚼片、泡腾片、阴道片、肠溶片,胶囊剂,硬胶囊剂增加,小丸、液体、半固体,内容物,5,传统中药剂型,(18),酒剂,：,系指用白酒浸提制成的澄清液体剂型。,露剂,：,系指芳香性植物药材经水蒸气蒸馏法制得的内服澄明液体制剂,煎膏剂,：,又名膏滋，系指将药材用水煎煮，滤液浓缩后，加炼蜜和糖制成的半固体剂型。,散剂,：,系指一种或多种药物混合制成的粉末状剂型。,丸剂,：,系指药物细粉或药材提取物加适宜的黏合剂或辅料制成的球形剂型。,),蜜丸,：,系指药物细粉以蜂蜜为黏合剂制成丸剂。,水丸,：,系指药物细粉用水（或根据制法用黄酒、醋、稀药汁等）为黏合剂制成的丸剂。,6,糊丸,：,系指药物细粉用米糊或面糊为黏合剂制成的丸剂。,蜡丸,：,系指药物细粉以蜂蜡为黏合剂制成的丸剂。,锭剂,：,系指药物和细粉加适宜黏合剂制成不同形状的固体剂型。,茶剂,：,茶剂系指含茶叶（或不含茶叶）的药物经粉碎，加工制成的粗末制品或加入适宜的黏合剂制成的方块状制。袋泡茶为新型的茶剂。,曲剂：,系将药料与面粉混合后，在一定的温度与湿度下经发酵制成的内服固体制剂。如六神曲、红曲。,糕剂,：,系指药物细粉与米面、蔗糖蒸制而成的块状内服制品。,胶剂,：,系指以动物皮、骨、角、甲为原料，用水煎取胶质，浓缩成稠胶状，经干燥制成的固体内服剂型。如阿胶。,7,外用膏剂：,系指药材、植物油与红（黄）丹炼制而成，或以油、蜡为基质，加入药物，经加热后，提取药物有效成分；或不经加热，将药物研成细粉或极细粉混匀而成的,外用剂型,。,黑膏药：,系指以植物油与黄丹经高温炼制而成的铅硬膏为基质，并含有药物或中药材提取物的外用剂型。,白膏药：,系指以植物油与宫粉为基质，油炸药料，去渣后与宫粉反应而成的另一种铅硬膏。,药膏：,又称油膏。主要以植物油、蜂蜡或其他适宜的物质为基质，加入药物，经加热后，提取药物有效成分。或不经加热，将药物研成细粉或极细粉混匀。,丹药：,系指用汞及某些矿物类药物，在高温条件下经烧炼制成不同结晶形状的无机化合物。,8,灸剂,：,系将艾叶捣、碾成绒状，或另加其他药料捻制成卷烟状或其他形状，供,熏灼穴位等患部的外用剂型,。,熨剂,：,系用铁砂，并配合一些治风寒湿痹的药物，经混合后装于布袋（或纱布等）中，用时常以醋淬之，待发热后熨患处。,钉剂,：,系将药物细粉加糯米粉混匀后加水蒸制成软材，搓成纺锤形的外用固体制剂，常用于治疗瘘管、溃疡性疮疡等。,线剂,：,是将丝线或棉线置药液中先浸后煮，经干燥制成的外用制剂，利用所含药物的轻微腐蚀作用和药线的机械扎结作用，切断痔核瘘管。,条剂,：,又称纸捻，系指将药物研细过筛，混匀后，用桑皮纸粘药膏搓捻成细条（软膏），或用桑皮纸搓成条粘一层面糊（硬条），再粘附药粉而成。,棒剂,：,是将药物（海螵蛸）制成棒状物直接施用于皮肤或粘膜，以起腐蚀、收敛等作用的外用剂型。,9,现代中药剂型,(23,种,),合剂：,系指中药材经提取、浓缩而制成的,内服液体剂型,。,酊剂：,系指药物用,规定浓度的乙醇,浸出或溶解而制成的,澄清液体剂型,。,乳剂,：,系指将,含挥发油,或,油脂,的药材经提油后，,加适当的乳化剂,而制成的剂型。,流浸膏,剂,：,系指用适宜的溶媒浸出药材的有效成分后，蒸去部分溶媒，,调整浓度为每,1ml,相当于原药材,1g,（除另有规定外）的液体浸出制剂,。,浸膏剂,：,系指用适宜的溶媒和方法，浸出药材的有效成分后，蒸去全部溶媒，,浓缩成稠膏状或块、粉状的浸出制剂,。除另有规定外，,每,1g,浸膏相当于原药材,2,5g,。,10,糖浆剂,：,系指含有药物、药材提取物或芳香物质的,口服浓蔗糖水溶液,口服液,：,系指将中药经提取精制后，,加入,适宜的,附加剂、防腐剂，不经灭菌,；或,加入适宜的附加剂后，,经灭菌,制成的,供口服单剂量装瓶的液体剂型,。,颗粒剂,：,系指以药材提取物与适宜辅料（或药物细粉）制成的,可溶性或混悬性制剂,，分,颗粒状,或,块状,两种，供内服用。,硬胶囊剂,：,系将,固体药物,（亦可加辅料）填充于空,硬胶囊壳,中制成。,软胶囊剂,：,系将,油类,或对囊材无溶解作用的,液体药物,封闭于,软质囊材,中而成的一种圆形或椭圆形剂型。,微囊剂,：,系指利用,天然或合成的高分子材料（统称囊材）,，将,药粉微粒或药液微滴（统称囊心物）包囊成直径为,1,5000m,的微小囊状物的剂型,。,11,现代中药剂型,片剂,：,系指药物经加工压制成片状的一种剂型。,内服片：,指经胃肠道崩解吸收而发挥疗效的片剂。,压制片：,素片，指药物与赋形剂混合后，经加工压制而成（不经包衣）的片剂。,包衣片：,指压制片包有衣膜的片剂。（糖衣片、薄膜衣片等）,长效片：,含有延缓崩解物料的片剂。,嚼用片：,指在口内嚼碎后咽下的压制片。,12,现代中药剂型,口含片：,指含于口腔内缓缓溶解的压制片，能,对口腔及咽喉等局部产生较持久的药效,，用于,局部的消炎、消毒,等。,舌下片：,指,置于舌下使用的压制片,，能在,舌下唾液中溶解后被粘膜吸收，起速效作用,。,外用片：,指阴道片和专供配制外用溶液的压制片。,微囊片：,指固体或液体药物,利用微囊化工艺,制成干燥的粉粒，经压制而成的片剂。,泡腾片：,指,含泡腾崩解物料,的片剂。可供口服和外用。,多层片：,指,片剂各层含有不同赋形剂组成的颗粒,或,不同的药物经压制而成双层或多层的片剂,。,13,浓缩丸,：,系指药物或部分药材提取物与适宜的辅料或药物细粉制成的丸剂。,滴丸,：,指,应用固体分散技术制成的新型丸剂,，用熔点较低的脂肪性或水溶性基质将主药溶解、混悬或乳化后，,滴入一种与之不相混溶、比重适宜的冷却液中,，,由于表面张力的作用，使熔融液滴聚凝成球形丸粒,而成,注射剂：,系指从药材中提取的,有效成分,或,有效部位,制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液、混悬液，以及临用前配成溶液或混悬液的,无菌粉末,或,浓溶液,。,小针：,单包装在,20ml,以下的注射液。,大输液：,通过静脉滴注输入体内的大剂量注射液。一般单包装在,100ml,以上,粉针剂：,系指按无菌操作法制成的供注射用的无菌干燥粉末或海绵状块状物,14,栓剂,：,系指药物与适宜基质制成,供腔道用药的一种固体剂型,。,气雾剂,：,系指药物和,抛射剂,同装于,耐压容器,中，使用时借抛射剂（液化气体）的压力，将内容物抛出的一种剂型。,喷雾剂,：,系指将药物,灌装于容器,中，采用,压力直接喷出的一种剂型,。,膜剂,：,将药物,溶解,或,分散于成膜材料溶液,中，通过,成膜机,制成的一种,薄膜状剂型,。,涂膜剂,：,系指用有机溶媒溶解成膜材料及药物而制成的一种,外用涂剂,。,软膏剂,：,系指将药物加入适宜基质中，制成容易涂布于皮肤、粘膜或创面的,半固体外用制剂,。,橡胶剂,：,系指药物与橡胶等基质混合后涂布于裱背材料上的外用制剂。,巴布剂,：,系指药物与水溶性基质混合后涂布于裱背材料上的外用制剂。,15,现代中药剂型,(23,种,),剂型与疗效,剂型,-,稳定性,-,疗效,:固体、半固体、液体,剂型,-,溶出和吸收快慢,：,(1),剂型不同，辅料结构,、,载药形式,、,释药方式与速度不同，其起效时间、达峰时间、作用强度有明显的差别,如,复方丹参滴丸,舌下含服,3min,起效，,优于片剂,6,倍,(2),给药途径不同，吸收速度、起效时间有明显差别静脉吸入肌注皮下直肠或含下口服。,16,给药途径与吸收速度的关系,快 慢,静注 吸入 舌下、直肠 肌肉注射,皮下注射 口服 皮肤,剂型选择依据,临床需要?,药物性质?,其他因素?,17,临床需要,（疾病特点与部位、用药对象）,急性,病宜速：汤、气雾、栓、微型灌肠、注射剂；,慢性,病宜缓：丸、片、内服膏、混悬或长效制剂；,皮肤,病宜表：软膏、硬膏、糊、涂漠、洗剂；,腔道,疾病：痔疮、瘘管、阴道炎等可用栓、条剂等。,小儿（,大小、口感,）、老人（,吞咽、次数,）、重症,18,药物性质,化学性质：光热稳定性、,pH,、分解、氧化（,紫草萘醌,）,物理性质：溶解性（,水飞蓟素,）、挥发性（,冰片,）,生物学性质：药代参数、生物膜通透性、治疗窗,日服用量：颗粒剂、合剂含药量多；,胶囊剂、片剂、分散片、口崩片含药量少,19,药物安全性,增效的同时要保证安全（,如固体分散技术,）,胃肠道刺激药物可制成肠溶制剂,急重症注射剂疗效明显的同时关注安全性（,班蝥,）,毒性成分宜制成缓释制剂，改善峰谷现象,改剂、改途径也要注意安全性,20,其他因素,医药工业技术水平和生产条件（,脂质体质量,）,市场需求，经济因素（,成本、同类品种价格比,）,安全有效前提下，剂型创新性,21,剂型选择依据,临床需要?,药物性质?,其他因素?,17,注意问题,科学合理,：充分认识药物性质、剂型特点、制剂要求，重视文献及预试验结果。,继承与创新,并重：存优，改进,改剂,：应对原剂型综合评价，充分说明改变的必要性与合理性，并作剂型对比。,22,治疗牙痛选口胶,水溶性成分选分散片,含苦味、腥味药材的片剂改含片,颗粒剂改胶囊，,15,粒,/,次,药材原粉制成分散片、滴丸、含片,一品种同时申报胃溶及肠溶（,酸不稳定成分,）制剂,口腔溃疡泡腾片（,冰硼贴片,）,剂型案例,23,剂型知识,选择依据,注意问题,案例分析,剂型选择,3,制剂研究,制剂研究,剂型选择,制剂,处方研究,成型工艺,包装材料,选什么剂型?,选什么辅料?,选什么工艺技术?,选什么包装?,依据,：原料性质、剂型特点、临床需要,内容,：,处方前研究,辅料选择,处方筛选,制剂处方研究,24,药物理化性质,考虑,影响制剂成型性与稳定性。,中药浸膏、生药粉末物理性质研究,化学性质及生物学性质,考虑,对光、热、氧的稳定性,制剂处方前研究,25,固体,：药粉及浸膏粉,粒度及粒度分布,，密度与孔隙率、,比表面积、,流动性,（,颗粒剂、胶囊剂,）、吸湿性、堆,密度、可压性（,片,）、药粉形状与混合均匀性、药物,的,溶解性,（,液,）,半固体,：浸膏的粘度、密度、表面张力、伸展性（,巴布剂,）,液体,：液体制剂长期放置的稳定性（,沉降、变色、浑浊等,）,26,辅料作用,药物载体，制剂赋形（,PEG,）,保持稳定（化学、物理、生物）,调节和改变释放行为，保证有效性、安全性,掩盖或改善药物不良臭味，提高顺应性,辅料的选择,27,辅料选择原则,要有法定标准，选择货源并加强检查,成型需要：颗粒剂的糖粉、糊精,稳定需要：液体制剂的助悬剂、防腐剂,特点需要（缓释、控释）：骨架材料,不影响成分及检测,28,顺应性好（儿童用药口感）,新辅料应安全有标准,种类及用量安全,良好成型性的最少量,29,辅料选择原则,辅料的给药途径及用量,给药途径,改变辅料给药途径需提供充分证据,了解辅料在已上市产品中的给药途径,若无文献支持需提供必要的安全性研究资料。,用量,标准规定,参考已上市品种在特定给药途径下合理的用量范围,某些辅料用量过大，超出常规用量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，以说明其安全性。,30,一般要求：,根据,药物、辅料的性质、剂型特点,，设计,多种制剂处方,，采用,合适评价指标,和,研究方法,，进行,处方筛选,。,有效成分,及,有效部位制剂,，关注,药物,与,辅料,的,相容性,。,考虑制剂,处方,与,工艺、设备,的联系。,进行必要的,预试验,。,关注试验室研究、中试与大生产的,差异及连续性,。,制剂处方筛选的研究,31,研究方法,预试基础上，应用合理的数理方法安排试验。如,单因素比较法、正交设计、均匀设计,等方法。,评价指标,制剂的,基本性能评价,和,稳定性评价,根据,不同剂型,需要,不同的评价指标,32,制剂处方设计,1000个制剂单位,确定辅料品种及用量,确定制剂分剂量与使用量,33,牛蒡子降糖益肾有效部位,156g,羧甲淀粉钠,144 g,制成,1,号胶囊,1000,粒,34,处方号,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,辅料,不加,淀粉（,1,：,1,）,淀粉（,2,：,1,）,淀粉：糊精,（,1,：,0.5,：,0.03,）,淀粉：糊精,（,1,：,1,：,0.07,）,3,号处方加,1%,的滑石粉,3,号处方加,1%,的硬脂酸镁,3,号处方加,1%,的微粉硅胶,淀粉：羧甲淀粉钠（,cp2000,）（,2,：,1,：,1,）,羧甲淀粉钠,(cp2000),（,2,：,1,）,羧甲淀粉钠,(cp2000),（,1,：,1,）,羧甲淀粉钠,(cp2000),（,1,：,1.5,）,制粒难易,较难,较易,较易,较易,较易,较易,较易,较易,较易,较易,较易,较易,休止角,40,37,40,37,35,36,39,37,35,39,36,37,崩解时限,不符合规定,不符合规定,不符合规定,不符合规定,不符合规定,不符合规定,不符合规定,不符合规定,不符合规定,不符合规定,不符合规定,符合规定,颗粒的休止角及胶囊崩解时限测定,35,药物：基质（,g/g,）,基质用量,/g,滴制难易,成型性,硬度,1,：,2,2,一般,不能成型,1,：,3,3,一般,不能成型,2,：,7,3.5,较好,一般,一般,1,：,4,4,较好,好,较好,2,：,9,4.5,好,好,较好,1,：,5,5,好,好,好,1,：,6,6,很好,很好,很好,药物基质比例设计,36,制剂处方,、临床处方与标准处方,制剂处方,临床处方,药典部标处方,申报资料,12#,3#,15#,组成,中间体,+,辅料,原料（多为饮片）,原料,+,辅料,单位,1000,片（粒等）,一日量,1000,片（粒等）,复方丹参缓释片,临床处方,丹参,4.05g,三七,1.269g,冰片,0.072g,制剂处方,丹参脂溶性部位,71.50g,丹参水溶性部位,72.90g,三七总皂苷粉,51.48g,冰片,36.00g,羟丙基甲基纤微素,60.00g,硬脂酸镁,1.50g,微粉硅胶,1.50g,95,乙醇适量，共同制成,1000,缓释片。,标准处方,【,处方,】,丹参,450g,三七,141g,冰片,8g,【,制法,】,，压制成,1000,片，包糖衣或薄膜衣，即得。,制剂研究,制剂研究,剂型选择,制剂,处方研究,成型工艺,包装材料,选什么剂型?,选什么辅料?,选什么工艺技术?,选什么包装?,基础,：制剂处方研究,内容,：,研究原则,评价指标,成型工艺研究,根据药物、辅料的性质选择成型工艺：,PEG4000,、,PEG6000,滴制法滴丸,糖粉、糊精湿颗粒法颗粒、胶囊、片,根据剂型的需要选择成型工艺,滴丸滴制法,重视单元操作或关键工艺的研究：提供详细的工艺研究过程，明确工艺条件、参数，明确设备情况。,研究原则,38,注意的问题：,注意实验室与中试、大生产的衔接，考虑大生产设备的可行性、适应性,对成型工艺路线、参数、技术等进行研究,应采用客观合理的指标,关注成型工艺与处方研究的关联,关注毒性成分以及用量小而活性强的药物的均匀性,39,根据剂型确定评价指标：剂型不同，评价指标不同,评价指标应客观、可量化,一般有,制剂基本性能评价,和,稳定性评价,（可参考加速稳定性试验结果）。,评价指标选择,40,部分剂型的主要基本性能评价项目（药典,/,法规）,剂型,制剂基本评价项目,片剂,外观、硬度、脆碎度、崩解时限、含量、重量差异、溶出度、含量均匀度、分散均匀性（分散片）,胶囊剂,外观、内容物的流动性、内容物的吸湿性、堆密度、含量、装量差异、溶出度、含量均匀度,颗粒剂,性状、粒度、颗粒的流动性、颗粒的吸湿性、溶化性、水分、含量,注射剂,外观、色泽、澄明度、,pH,、,含量、指纹图谱、不溶性微粒、热原,丸剂,性状、水分、含量、溶散时限、装量差异、微生物,合剂,性状、色泽、澄清度、,pH,、,含量、相对密度,41,乙醇,50%,70%,90%,制粒难易程度,较难,较易,较易,制得颗粒情况,易结成块,较松散,松散易干燥,筛号（目数）,2,号（,24,目）,3,号（,50,目）,制粒难易程度,较易,较难,制得颗粒流动性,较好,较差,胶囊剂制粒用乙醇浓度的筛选,胶囊剂制粒用筛网的选择,42,编号,重量,m,（,g,）,体积,v,（,ml,）,堆密度（,g/ml,）,平均值（,g/ml,）,1,1.9660,3.2,0.6144,0.6105,2,1.9825,3.3,0.6008,3,2.0897,3.4,0.6146,4,1.9430,3.2,0.6072,5,2.3395,3.8,0.6157,1,号空胶囊（,0.55ml,）和,0.3g/0.6105(0.49ml),相近,胶囊剂规格选择,43,制剂研究,制剂研究,剂型选择,制剂,处方研究,成型工艺,包装材料,选什么剂型?,选什么辅料?,选什么工艺技术?,选什么包装?,包材、容器：药品的组成部分,内包装：直接接触药品，会影响药品质量的稳定,外包装：方便运输、贮存、物理防护和美观,包装材料选择,44,内包装选择应考虑因素,符合,药品包装材料、容器管理办法,等要求。,与制剂相容性好，不与制剂发生不良相互作用。,采用特定的剂型或新包装材料，应在稳定性试验中增加特殊的考察项目。,45,满足制剂要求，在一定时间内保证药品质量的稳定。,重视已有文献资料及同类已上市产品的参考价值。,满足物理防护及运输的要求。,满足临床用药需要（分剂量准确）,46,制剂研究,制剂研究,剂型选择,制剂,处方研究,成型工艺,包装材料,选什么剂型?,选什么辅料?,选什么工艺技术?,选什么包装?,中药新药制备工艺研究,中试,研究,（一）概念及意义,（二）内容,1,、存在问题,2,、前提条件,3,、规模,4,、批次,5,、质量控制,（三）申报资料有关要求,概念及意义,概念,：指,在实验室完成系列工艺研究后,，采用与生产基本相符的条件进行,工艺放大,研究的过程,。,中试研究,是,小型生产模拟,和,放大试验,。,目的：,是,实现工业化生产,，使,产品质量稳定可控,意义：,是对实验室工艺合理性的,验证与完善,；,是保证工艺达到生产稳定、可操作的,必经环节,；,直接关系到药品的安全、有效和质量可控,；,为大生产,设备选型提供依据,；,根据原材料、动力消耗和工时等进行,初步成本核算,。,目标：,通过中试,制订产品的生产工艺规程,；,根据中试研究结果,制订或修订中间体和成品的质量标准,；,在模拟的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品,，且具有,良好的重现性和可靠性,；,干膏收率,成品量,-,质量标准,中试研究内容,申报资料存在问题：,未提供中试数据；,中试规模小、批次不足；,成品率低；,数据不全，主要缺少中间体、辅料量及中间体的检测数据等,中试研究的前提条件：,小试工艺路线已确定；,小试的工艺考察已完成，工艺过程及工艺参数已确定；,小试工艺基本可行、稳定；,原料、中间体和产品的质量控制方法已建立。,中试研究的规模：,一般原则：,投料量为制剂处方量（以制成,1000,个制剂单位计算）的,10,倍以上,。,制剂单位为“粒、片、贴、克、毫升”等,不同剂型和工,艺,的,中,试规模应有所区别：,适当,扩大,中试规模,装量大于或等于100,ml,的液体制剂,适当,降低,中试研究投料量,1、有效成分、有效部位为原料,2、以,贵重,全生药粉入药的制剂等,均要达到中试研究的目的；,半成品率、成品率应相对稳定,中试研究的批次：,申报临床研究时，应提供,至少,1,批稳定的中试研究数据,，包括批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等。,中试研究一般需经过,多批次试验,，以达到工艺稳定的目的。,补充申请,变更药品规格的补充申请一般不需中试，改变辅料者除外,多数补充申请需提供,，如有糖型颗粒变无糖型颗粒，糖衣片改薄膜衣片等,中试研究的质量控制：,注意建立,原料、半成品（中间体）,和,成品,的质量检查。,与含量测定相关的药材，应提供所用药材及中试成品含量测定数据，计算转移率。,61,中试研究关注的问题：,关,键工艺参数的考察,工,艺与设备适应性的考察,过,程中的质量控制,成,本核算,申,报资料的整理,中试研究考察内容：,原药材、辅料要符合要求,法定标准,注意药材品种,依法检验,关键工艺技术参数考,察,提,取,：浸膏得量,/,得率、有效,/,指标成分含量,分离纯化,：方法、条件、设备,浓缩干燥,：方法、温度、时间、（水分含量）,成型工艺,：方法、辅料种类与用量、工艺条件,例：颗粒剂分组（水提、醇提）参数考察,提取,：药材粉碎度、溶剂量、提取次数、温度、压力,分离纯化,：滤过速度、醇沉,浓缩,：温度、浸膏相对密度、浸膏量,制粒成型,：辅料用量、制粒方法、搅拌速度和时间、,制粒筛目,干燥,：温度、时间、产量,中试与大生产的不同之处,挥发油的提取,：挥发油提取器与多能提取罐的油水分离装置、挥发油与芳香水,挥发油的环糊精包合,：实验室（磁力搅拌器、超声包合）、大生产（胶体磨、搅拌浆法）,浓缩干燥,：实验室（直火、水浴、减压）、大生产（多效浓缩、减压干燥、喷雾干燥）,分装或者包装,：实验室（手工）、大生产（机械化）,试验环境,：湿度、微生物,有效成分转移率,、,干膏收率,中试常见问题,数据不全,：投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率、制剂通则的一般检查、含量测定（药材、半成品、成品）,投料量,过低：制剂处方量的,10,倍以,下,成品率,过低：,90%,以下,无关键药材的含测数据，难以计算,转移率,设备不配套,或者仅是实验室设备和制法：具体生产设备不列出或者不完整,工艺稳定性差,：,3,5,批之间的成品率和含测数据等差异巨大。,69,批号,牛蒡子降糖益肾,有效部位（,kg,）,羧甲淀粉纳（,kg,）,成品量（粒）,成品率（,%,）,050101,1.56,1.44,9340,93.4,010102,1.56,1.44,9500,95.0,050103,1.56,1.44,9150,91.5,批号,性状,鉴别,检查,含量测定,050101,符合规定,呈正反应,合格,符合规定,010102,符合规定,呈正反应,合格,符合规定,050103,符合规定,呈正反应,合格,符合规定,降糖益肾胶囊中试生产与实验数据,70,批号,031015,031016,031017,水飞蓟素（,g,）,1320,1320,1320,PEG6000,（,g,）,4224,4224,4224,PEG4000,（,g,）,1056,1056,1056,应收成品（丸）,100000,100000,100000,实收成品（丸）,92642,94351,95949,成品率（）,92.64,94.35,95.95,水飞蓟素（,mg/,丸）,5.13,5.12,5.14,水飞蓟宾（,mg/,丸）,1.84,1.88,1.89,性状,棕色圆形滴丸，气微，味微甜、苦,棕色圆形滴丸，气微，味微甜、苦,棕色圆形滴丸，气微，味微甜、苦,鉴别（水飞蓟宾、水飞蓟素）,可检出,可检出,可检出,重量差异限度,合格,合格,合格,溶出度检查,合格,合格,合格,微生物限度,合格,合格,合格,水飞蓟素滴丸中试设计,71,中药新药制备工艺研究,申报资料格式和要求,72,1,、处方：,各组分的名称及数量,2,、制备工艺,（制法）,要能反映,工艺全过程,，突出对质量有影响的关键工艺部分，并列出控制其质量的技术条件，如时间、温度、压力、真空度等。,对关键半成品应有质量要求，如浓缩成浸膏后其得率的限制幅度,、,相对密度或某指标成分的含量等。,73,叙述应按中试生产规模条件,3,、工艺流程图：,采用工艺流程图，简要显示各步骤的过程。,74,4,、工艺研究资料,药材前处理及鉴别,、,炮制与加工,提取,纯化工艺研究（路线、条件）,成型工艺,（,剂型选择,、,条件优选,）,75,5,、,中试,研究资料,三批中试数据,中试产品,质量检查,中试产品如用于临床，要符合,GMP,，如仅用于质量、稳定性、药理研究可不要求,GMP,。,中试申报资料有关要求,1、一般要求提供：批号、投料量、半成品量、辅料量,成品量、成品率、可测成分转移率、,半成品和成品的质量控制和检测数据等,2、提供小试、中试工艺参数和质量的比较数据,1,、,处方筛选,药味,药味比例,口服剂量,中药新药制备工艺研究的一般程序,2,、,工艺筛选,工艺路线（根据剂型、处方、药味性质、工厂技术、设备）,工艺条件,成型,剂型：临床适应性、质量稳定行、生产可行性,方法,辅料的种类、用量、用法,造型工艺条件,前处理,粉碎药物,粉碎程度,粉碎方法,细粉收率,提取,提取药物,提取方法,提取溶媒种类、用量,提取工艺条件,分离,除杂,浓缩,干燥,方法,设备,工艺条件,半成品质量标准及收率,鉴定与检验,炮制与加工,提取,纯化,内容,重要性,特点、原则和程序,前处理,提取纯化,制剂,中试,申报资料,常见问题,谢谢！,