ICU感染细菌耐药和抗生素

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American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine: 2005, 171(4): 388-416,+,正确的剂量,如何正确使用抗生素,抗菌药物的临床应用应遵从,Right Time,恰当的时机,Right Patient,合适的患者,Right Antibiotic,正确的抗菌药物,如何利用现有抗菌药物资源提高对重症感染的疗效,目标和方法已经远远超出了既往,“选择抗生素,”,的概念,临床治疗也从合理使用抗菌药物发展到优化使用抗菌药物策略,进入了以“抗菌药物,-,人体,-,病原微生物”为原则的用药方案新时代。,治疗三角模式,患者,病原体,抗菌药物,调整患者方面能做的很少,效果常不肯定,常无法改变病原体,主要还是通过调整抗菌药物以达到最佳疗效,抗感染治疗选择是临床上最困难的用药决策,要不要进行抗感染治疗?(是感染性疾病吗),用那一类抗感染药物?(是细菌、真菌或其他病原体感染),用哪一种抗菌药物?(是什么细菌引起的感染),细菌对所选药物敏感吗?(近期当地耐药性监测结果如何),用药剂量足够吗?每天一次还是分次给药?(药物,PK/PD,),静脉用药还是口服治疗?(药物的生物利用度),抗感染治疗选择是临床上最困难的用药决策,药物作用够强大吗?(杀菌或抑菌,要联合用药吗),病人的身体状况能承受这种药物吗?(肝肾功能等副作用),没有更便宜但效果仍良好的药物?(药物经济学分析),用,1,周就停药感染会复发吗?(用药疗程问题),会引起二重感染吗?(对正常菌群的影响),会出现耐药菌吗?(防细菌耐药突变浓度),寻找新的抗感染药物,-,新药越来越少,限制人以外(畜牧业)使用,-,减少对人类的影响,加强抗感染药物的临床管理,-,分级和分线,合理使用抗感染药物,-,优化抗菌治疗,优化抗感染药物使用策略,-,减少抗生素选择性压力,加强医院感染的控制,-,减少耐药菌株院内传播,细菌耐药的临床对策,-,Measures to Resistance,怎样才能做到,优化,?,抗感染药物的选择,降阶梯?,逐步升级?,抗菌药物治疗策略,新运用,优化药动学,/,药效学(,PK/PD,),猛击原则和降阶梯治疗,序贯疗法,联合疗法,时间和疗程,新运用,1,优化药动学,/,药效学(,PK/PD,)策略,抗菌药物依据其抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性,分为浓度依赖性和时间依赖性,按照,PK/PD,指标优化使用抗菌药物的策略已逐渐引入,PICU,,并使临床治疗获得了最佳疗效 。,根据抗菌药物,PK/PD,特点,抗菌药物大致分为两大类,主要参数,氨基糖甙类,喹诺酮类,-,内酰胺酶类,浓度依赖性抗菌素,氨基糖甙,喹诺酮类,浓度依赖性抗生素,对,致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,而与作用时间关系不密切,,即血药峰浓度越高,清除致病菌的作用越强。,这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。,动物实验与临床资料显示,AUC 0-24h/ MIC 125,临床治疗可以获得良好的治疗效果,并可以防止在治疗过程中产生耐药菌株。,time,Effect,PK/PD,氨基糖苷类,氟喹诺酮类属于浓度依赖型,,制霉菌素、两性霉素,B,也是浓度依赖型抗生素,可一日给药一次,(,重症感染者例外,),。,药物毒性与峰值浓度有关,进行血药浓度监测,时间依赖抗菌药物,大多数,-,内酰胺酶类属时间依赖。,时间依赖性抗生素,血药浓度,致病菌,4-5 MIC,时,其杀菌效果便达到饱和程度,继续增加血药浓度,杀菌效应也不再增加。,抗菌作用的效果与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度(,TMIC,)的时间相关,与血药峰浓度关系并不密切。,对该类药物应提高,TMIC,这一指标来增加临床疗效。,TMIC,与疗效:,致死性肺炎球菌感染的动物模型,,青霉素,/,头孢菌素等抗生素的血药浓度,TMICMIC40-50% Mortality 10%,时间依赖性抗生素,Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217,Duration,3“D”,原则,Drug,1,、,PD,优异的,抗菌活性,(,MIC90,值低的药物,),2,、,PK,具有,充分,的用药量,(,安全性,高的药物,),Dose,3,、增加每天的用药次数,4,、增加每次的使用剂量,Duration,5,、延长每次用药的持续时间,根据,Pk/Pd,的理论预测,内酰胺类抗生素,(,包括碳青霉烯类,),临床有效性的指标,提高,Time above MIC,这一策略是,2001,年在比利时召开的第,21,届急诊医学及加强监护国际研讨会上提出的,其核心是一开始就“重拳猛击”,替代过去“逐代升级”的方法,明显降低了,PICU,内致命性感染的死亡率,并对预防细菌的耐药性有重要作用,目前这一策略已被广泛接受。,2,猛击原则和降阶梯治疗策略,根据病原学结果调整治疗方案,选择窄谱抗生素,临床怀疑感染,“传统”的抗生素治疗,不适当治疗的风险增加,传统的起始经验治疗观念,.,很多时候是升阶梯治疗,Escalating,一步一步走,还是,?,根据病原学结果调整治疗,根据危险因素选择抗生素,临床怀疑感染,目前的抗生素治疗策略,广谱抗生素耐药的风险增加,降阶梯治疗,(De-escalation Therapy),应用最广谱抗生素改善预后,(,降低死亡率,预防器官功能障碍,,缩短住院时间,),随后,(4872,小时,),根据微生物学检查,注重降级治疗,,减少耐药发生、提高成本效益比,2.,Rello J, Paiva JA, Baraibar J, et al. International conference for the development of consensus on the diagnosis and treatment of ventilator- associated pneumoniaJ. Chest, 2001,120:955.,发生于,PICU,的重症细菌感染治疗失败的最主要原因是开始时经验性抗菌药物治疗不适当。,改变或调整不适当的初始治疗并不能改变预后,经验性抗生素应用与疾病预后,1. Kollef MH,et al,. Chest. 1998;113:412-20.,2. Kollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-74.,不适当初始抗生素治疗将导致病死率显著提高,P,危重,患者,2,病死率,(%),0,10,20,30,40,50,60,70,P,呼吸机相关性肺炎,1,(71/169),(86/486),(31/51),(17/51),不适当初始抗生素治疗,适当初始抗生素治疗,不适当初始抗生素治疗,适当初始抗生素治疗,ICU,中严重感染的危重病患者与起始接受不适当抗生素治疗相关的病死率,0%,20%,40%,60%,80%,100,%,Luna, 1997,Ibrahim, 2000,Kollef, 1998,Kollef, 1999,Rello, 1997,Alvarez-Lerma,1996,起始适当治疗,起始不适当治疗,*,死亡率指粗死亡率或感染相关死亡率。,Alvarez-Lerma F et al.,Intensive Care Med,1996;22:387-394.,Ibrahim EH et al.,Chest,2000;118L146-155.,Kollef MH et al.,Chest,1999; 115:462-474,Kollef MH et al.,Chest,1998;113:412-420.,Luna CM et al.,Chest,1997;111:676-685.,Rello J et al.,Am J Resp Crit Care Med,1997;156:196-200.,病死率*,不适当抗生素治疗, n=169,适当抗生素治疗, n=486,Mac Arthur RD. Clin Infect Dis 2004;38:284288,MONARCS study: 2634 patients: Inadequate antibiotic therapy: 9%,不适当抗生素治疗是死亡的危险因素之一,在院病死率,(%),20,30,40,50,60,0,10,总计,感染性休克,革兰阳性球菌,大肠杆菌,肺炎克雷伯杆菌,铜绿假单孢菌,适当的抗生素治疗可以降低与革兰阴性菌全身性感染相关的病死率,基础疾病,适当治疗的病死率,不适当治疗的病死率,P,值,迅速致死性,84%,(80-86%),85%,(71-100%),NS,最终致死性,42%,(39-45%),67%,(63-72%),0.001,非致死性,10%,(0-13%),29%,(23-31%),0.001,总计,28%,(22-32%),49%,(47-51%), 36,Percent,Time, hrs,抗生素每延迟,1,小时,severe sepsis,病死率增加,7.6%,休克出现到第一次抗生素应用的时间(小时),100,030,80,60,40,20,0,病死率,(%),301h,12,23,34,45,56,69,912,1224,2436,36,抗生素治疗时限,ATS/IDSA,指南,常规的抗生素治疗时间为,7,天,铜绿假单胞菌治疗时间为,14-21,天;,VAP,患者在接受正确的抗生素治疗的,6,天内会出现明显的临床效果。,亚洲,HAP,学组的共识,初始经验治疗时间为,714,天;,如果证实存在,MDR,病原体,治疗时间可延长至,14,天;,治疗期间,需要经常评估患者的反应,根据患者情况酌情减量。,正确掌握换药时机,一般的感染至少应观察2-3天,金葡菌等感染应观察5-7天,如体温持续不退可考虑为治疗失败,确定感染灶是控制感染的首要问题,1.,临床体检:症状、体征,;,2. X-ray,检查:胸片、造影。,3.,床边,B,超:,4. CT,:,5. MRI,:,6,目标治疗策略,感染灶必须彻底引流,危重患者尤为重要,。,仅凭,ICU,的加强支持治疗是毫无意义的。,感染部位明确的,根除感染灶,感染部位尚未明确,尽早确定病原菌,血培养最有价值,抗生素使用前进行,,一天之内可进行数次,连续做,3,天,.,2.,可停用抗生素,多次取血培养。,3.,体液培养(穿刺获得)。,4.,经气管插管,气管切开,气管,镜获得培养。,方 法,尽一切可能作病原学检查,医院不同,条件各异,要尽其可能,G+,杆菌需,葡萄球菌需,其它细菌均在,48h,内,一旦细菌病原明确即应进行病原治疗,可惜阳性培养结果不足,40%,阴性结果者需要医生用心去,选择抗生素,病原菌分类,G,+,球菌,葡萄球菌 化脓性链球菌 猪链球菌 绿色链球菌,粪链球菌 厌氧性链球菌 肺炎链球菌 肠球菌,杆菌,炭疽杆菌 产气荚膜杆菌 破伤风杆菌 难辨梭状芽孢杆菌 白喉棒状杆菌 白喉棒状杆菌 李斯特菌,G,-,球菌,卡他球菌 淋球菌 脑膜炎球菌,杆菌,大肠杆菌 痢疾杆菌 伤寒杆菌 肠杆菌 克雷伯杆菌 奇异变形杆菌 沙雷菌 拟杆菌 螺旋杆菌 流感嗜血杆菌 铜绿假单胞杆菌 不动杆菌 结核杆菌,支原体,衣原体,肺炎支原体,沙眼衣原体 鹦鹉衣原体,最重要的常见致病菌,大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌(,ESBLs,),阴沟肠杆菌(,AmpC,),非发酵革兰阴性杆菌(铜绿假单孢菌、不动杆菌属,、,嗜麦芽窄食单胞菌),葡萄球菌属:凝固酶阴性葡萄球菌、金葡菌,肠球菌,肺炎链球菌,溶血性链球菌,医院获得性感染,让医生头痛的事,铜绿假单胞菌,鲍氏不动杆菌,嗜麦芽窄食单胞菌,金黄色葡萄球菌,MDR-XDR-PDR,MDR,Multi Drug Resistant,(多重耐药),XDR,Extensively Drug Resistant,(,广泛耐药,),PDR,Pan Drug Resistant,(,全耐药,),XDR,PDR,MDR,3,类抗菌药物耐药,仅,1-2,种药物敏感(一般指多粘菌素和替加环素),全耐药(包括多粘菌素和替加环素),包括药物,当时所能得到的药物,有潜在抗菌活性的药物,Matthew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 1121-1122,细菌耐药已成为全球关注的焦点,2011,年,世界卫生日主题为,”,抵御耐药性,”,2,在全球范围内,,“ESKAPE”,耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因,1,“ESKAPE”,耐药现象日益严重,但当前新型抗菌药物的研发逐渐减缓,未来可能面临无药可用的局面,3,新药数量,1983-1987,1988-1992,1993-1997,1998-2002,2003-2007,1. Rice LB et al. The Journal of Infectious Diseases 2008; 197:107981,3. Boucher HW et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:112,大肠埃希菌对碳青霉烯的敏感率高,大肠埃希菌对碳青霉烯的敏感率,97%,敏感率,(%),他唑巴坦 舒巴坦,汪复等,.,中国感染与化疗杂志,.2013,;,13(5):321-330.,克雷伯菌属对碳青霉烯的敏感率高,克雷伯菌属细菌对碳青霉烯的敏感率,85%,敏感率,(%),他唑巴坦 舒巴坦,汪复等,.,中国感染与化疗杂志,.2013,;,13(5):321-330.,铜绿假单胞菌大多数抗菌药物的敏感率,80%,除多粘菌素,B,和阿米卡星外,铜绿假单胞菌对大多数受试抗菌药物的敏感率为,60-75%,敏感率,(%),他唑巴坦 舒巴坦,汪复,等,.,中国感染与化疗杂志,.2013,;,13(5):321-330.,是,ICU,医院感染最常见、最难控制和治疗,病原菌,.,多重耐药的鲍曼不动杆菌,Anywhere in the ICU,无处不在,鲍曼不动杆菌易在院内播散,Jawad et al. JCM 1996;34:2881-87;,Jawad et al. JCM 1998;36:1938-41,鲍曼不动杆菌感染危险因素,长时间住院,入住监护室,接受机械通气,侵入性操作,抗菌药物暴露,严重基础疾病,Munoz-Price LS, Robert AW.,Acinetobacter,Infection. N Engl J Med. 2008, 358:1271-81,不动杆菌可导致人体各部位感染,王睿等,.,临床抗感染药物治疗学,.,人民卫生出版社,.2006,版,不动杆菌可导致呼吸道感染、败血症、泌尿系感染、脑膜炎、腹膜炎等,其中肺炎和败血症最为常见,脑膜炎,呼吸道感染,败血症,腹膜炎,泌尿系感染,2010,年,14,家医院,5523,株不动杆菌属,(,鲍曼不动,89.6%),细菌的耐药率(,%,),除头孢哌酮,/,舒巴坦、米诺环素外,其余抗菌药的耐药率均,50%,亚胺培南和美罗培南的耐药率接近,60%,不动杆菌属对大多数抗菌药物的敏感率,50%,敏感率,(%),舒巴坦 他唑巴坦,除多粘菌素,B,和阿米卡星外,不动杆菌属细菌对大多数受试抗菌药物的敏感率为,37-45%,汪复等,.,中国感染与化疗杂志,.2013,;,13(5):321-330.,根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类,多重耐药,(MDR),敏感的,内酰胺类或其他抗菌药,非多重耐药,鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗选择,含,舒巴坦,合剂或舒巴坦、多粘菌素或替加环素,为基础的联合治疗,XDR/PDRAB,2011,年,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,草案,鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗方案,鲍曼不动杆菌联合治疗方案,两种抗菌药物联合,三种抗菌药物联合,含舒巴坦合剂或舒巴坦,米诺环素,/,多西环素,/,多粘菌素,/,利福平,/,氨基糖苷类,/,碳青霉烯类,含舒巴坦合剂或舒巴坦,多西环素碳青霉烯类,2011,年,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,草案,近年来,该菌分离率逐渐增高,成为医院感染的重要致病菌之一,。,可产生金属,-,内酰胺酶和头孢菌素酶。对,-,内酰胺类、碳青霉烯类、氨基糖甙类耐药。,嗜麦芽窄食单胞菌,(产金属,-,内酰胺酶),CHINET,研究:我国嗜麦芽窄食单胞菌检出率高,检出率,(%),大肠埃希菌,克雷伯菌属,不动杆菌属,嗜麦芽窄食单胞菌,变形杆菌属,流感嗜血杆菌,铜绿假单胞菌,肠杆菌属,2010,年我国,CHINET,研究证实:嗜麦芽窄食单胞菌检出率高,CHINET,细菌耐药性监测目的了解国内主要地区医院临床分离株对常用抗菌药物的耐药性,,2010,年,1-12,月收集医院各临床分离株共,47850,株,汪复等。,2010,年中国,CHINET,细菌耐药性监测,(,未发表,),占非发酵菌的,第三位,占,G-,菌中的,第六位,Mohnarin 2010,年度报告,:,嗜麦芽窄食单胞菌对临床常用药物耐药严重,耐药率,(%),Mohnarin 2010,年度报告,(Ing Press),n=1270,n=1357,n=1793,n=1564,n=1279,n=1079,n=1310,n=3111,n=3321,n=925,ICU,分离嗜麦芽窄食单胞菌,对,常用抗菌药耐药严重,2010,年,Mohnarin,全年耐药监测,ICU,来源的嗜麦芽寡养单胞菌共,745,株,,常见的抗菌药物中对,头孢哌酮,/,舒巴坦,的耐药率低至,5.7%,Mohnarin 2010,年度报告,:ICU,细菌耐药性监测,(Ing Press),耐药率,(%),n=250,n=347,n=331,n=295,n=663,n=650,抗杆菌抗球菌抗真菌,=,适当治疗吗?,适用于所有患者吗?,神洲行,我看行,?,问题,全球通,!,我 能 ?,106,起始充分,“大万能”大伏康,+,万古,+,泰能,需要参考,:,病情严重程度,特定病原体的危险因素,当地的药敏资料,广谱抗生素治疗无效的处理,碳青霉烯类,不能覆盖的细菌,真菌、,嗜麦芽假单胞菌属,什么是,MRSA,,,MRSE,,,MSSA?,MRSA,:,Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,MRSE,:,Methicillin resistant Staphylococcus Epidermidis,耐甲氧西林表皮葡萄球菌,MSSA,:,Methicillin Sensitive Staphylococcus Aureus,对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌,*资料来源:,实用抗菌药物学,,第二版,,1998,G,+,菌以金黄色葡萄球菌和肠球菌属为主,G,+,菌中金黄色葡萄球菌和肠球菌属的检出率分别为,36.1%,和,30.6%,汪复等,.,中国感染与化疗杂志,.2013,;,13(5):321-330.,院内感染致病菌构成,(,全国,9,城市,13,家三甲医院,),葡萄球菌已成为院内感染首要致病菌!,李家泰:,中国细菌耐药监测研究,,中华医学杂志,,2001,年,1,月,19.2%,13.8%,13.4%,12.2%,9.7%,6.1%,25.6%,葡萄菌属,19.2%(351/1830),绿脓杆菌,13.8%(252/1830),克雷白菌属,13.4%(224/1830),大肠杆菌,12.2%(246/1830),不动杆菌属,9.7%(177/1830),肠球菌属,6.1%(112/1830),其他致病菌,25.6%,附,B,金黄色葡萄球菌对抗菌药物的敏感率,与,MSSA,相比,,MRSA,对大多数药物的敏感率明显下降,敏感率,(%),舒巴坦,汪复等,.,中国感染与化疗杂志,.2013,;,13(5):321-330.,肠球菌对抗菌药物的敏感率,抗菌药物对粪肠球菌和屎肠球菌的敏感率存在差异,敏感率,(%),汪复等,.,中国感染与化疗杂志,.2013,;,13(5):321-330.,稳可信:获得众多权威指南一致推荐,关于医院获得性、呼吸机相关及医疗相关肺炎治疗指南,(2005,版,),2011MRSA,治疗指南,(2011,版,),关于导管相关感染,(2009,版,),皮肤软组织感染治疗指南,(2005,版,),伴中性粒细胞减少的肿瘤患者,的,抗菌药物临床实践指南,(2010,版,),关于,HAP,组首次共识,关于感染性心内膜炎的预防、诊断及治疗指南,(2003,版,),关于,MRSA,感染预防和治疗指南,(2006,版,),医院获得性细菌性脑膜炎指南,(2010,版,),美国胸科,协会,(ATS),美国抗感染,协会,(IDSA),HAP,亚洲,工作组,欧洲心脏,协会,(ESC),英国抗菌,化疗协会,(BSAC),新英格兰,医学杂志,抗微生物治疗指南,(2011-2012,版,),桑福德,万古霉素是全球众多权威指南,一致推荐的,MRSA/MRSE,感染,一线用药,抗生素应用策略与医疗风险,先决定再谈话与先谈话再决定,医学的有限性与风险共担,摒弃生命与可能纠纷间的犹豫,充分发挥集体的智慧,碰到危重疑难病人,掌握以下步骤,有百利无一害:,第一氧气,(,保持气道通畅,),第二盐水,(,纠正休克,),第三想上级!,(,汇报,+,会诊,),耐药时代应对感染的真正挑战在哪里?,临床医生应珍惜“每一粒粮食”,即珍惜每一种现在还能用的抗菌药。,循规蹈矩和过度医疗都会使我们败得更快和更惨。,中国医生比任何时候都需要和谐的空间,安全和尊重,是让医生有勇气去创新突破,作为医生可以说会遇到千奇百怪的病情,千奇百怪的患者,提高诊治水平、严格遵守诊疗常规和良好的服务态度是自我保护的最佳途径,。,保护医生,就是保护百姓;爱医生,爱人民,爱国家,爱民族,本应是一部环环相扣、仁智交融、声韵相依的交响乐章。,抗菌药物应用的最高境界是不用抗菌药物,达到人类和微生物的共生。,但是这可能只是我们的梦想!,欢迎来到美丽的山城,
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