趋化因子及其受体

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The precursor form of IL-33 is processed in the cytoplasm, possibly by the activity of a multiprotein caspase-1containing complex known as an inflammasome. Once released from the cell, IL-33 binds its receptor complex at the cell surface. This complex, which contains ST2 and (by analogy to other IL-1 receptor family members) an as-yet-unidentified accessory receptor recruits the TIR domaincontaining adaptor MyD88 to its intracellular domain through a homotypic TIR-TIR interaction. Subsequent recruitment of the serine-threonine kinases IRAK1 and IRAK4 and,downstream activation of the E3 ligase TRAF6 are thought to drive NF-B and MAPK activation and the subsequent production of the Th2-specific cytokines IL-4, IL-5, and IL-13. Unprocessed IL-33 accumulates in the nucleus, where it acts as a transcriptional repressor. NEMO, NF-B essential modifier. SIGGR, single immunoglobulin IL-1R-related molecule.,趋化因子结构与功能,一、 趋化因子概述,二、 趋化因子受体,三、 趋化因子的结构特点,四、 趋化因子的生物学作用,五、 某些应用,趋化因子发现,趋化因子的共性,趋化因子的分类,趋 化 因 子 概 述,趋化因子发现,起始期(80s中) 未形成概念 PF4,成熟期(80s后) 完整概念/分类 大量趋化因子,高潮期(90s中) 发现CCR5 新趋化因子及受体,1992年只分为类()： 4个保守Cys，第一个和第二个Cys间隔1个氨基酸,类()，4个保守的Cys，第一个和第二个Cys相邻,1994年发现了类趋化因子(),缺少第一个和第三个Cys，仅lymphotactin，主要对8+淋巴细胞有趋化作用.,1995年鉴定了类趋化因子MIP-5/HCC2、MIP-1r、Eot1和mMRP-2,1996年又克隆了类趋化因子SDF-1/PBSF,类趋化因子HCC1 和TARC,1997年发现了第4类趋化因子3类趋化因子(),不规则趋化因子（fractalkine）或神经元趋化因子（neurotactin）1种，细胞、单核细胞和中性白细胞的趋化剂。,1992年，国际研讨会建议把对白细胞有化学趋化作用细胞因子(Chemoattractant cytokines)简称为,趋化因子,(chemokines),，,其特征和功能为,:, 使细胞骨架重排，引起细胞形态改变；, 肌动蛋白的聚合与断裂，引起板层足 (lamellipodia) 的形成和退缩(retraction)；, 引起整合蛋白的上调和活化，使白细胞粘附血管壁的内皮细胞；, 使活化的白细胞内游离钙离子浓度升高；, 产生杀微生物的活性氧及有生物活性的脂类物质；, 释放贮存于细胞内颗粒的内容物,如中性白细胞和单核细胞内的蛋白水解酶、嗜碱性白细胞内的组胺和白三烯、嗜酸性白细胞内的细胞毒性物质.而且在非正常生理状态,趋化因子和细胞因子,细胞因子,由非免疫细胞（如血管内皮细胞、表皮细胞、成纤维细胞等）和免疫细胞产生；,小分子蛋白，分子量约,880kD,；,在免疫细胞分化发育、免疫调节、炎症反应、造血功能中均发挥重要作用；广泛生物学活性；,参与人体多种生理和病理过程发生和发展。,细胞因子,白细胞介素（,interleukin，IL）,干扰素（,interferon，IFN）,肿瘤坏死因子（,tumor necrosis factor，TNF）,集落刺激因子（,colony stimulating factor，CSF）,生长因子（growth factor，GF）,趋化因子（chemokine）：,趋化性细胞因子,细胞因子与趋化因子区别与联系,趋化因子属于细胞因子一类。,趋化因子分子量小，仅,810,KD,。,细胞因子范围较广，,880,KD。,趋化因子功能主要是,趋引免疫细胞至感染和炎症部位；,细胞因子功能极为广泛：发育、调节、造血、炎症等。,趋化因子（,chemokine）,命名来源于（,chemoattractant cytokine,）；,又称趋化性细胞因子；,小分子量蛋白质，,70-100氨基酸组成,所有有核细胞分泌，血小板、红细胞,趋化因子（,chemokine）,组成性、诱导性表达趋化因子,炎症性、内环境稳定性趋化因子,对不同靶细胞具有趋化效应细胞因子家族,可诱导不同免疫细胞的定向运动，并参与其激活,趋化因子分类(半胱氨酸的数量和位置), (CXC) 4个C，近N端两个C分隔 多个成员, (CC) 4个C，近N端两个C相邻 多个成员, (C) 2个C，其中一个近N端 Lymphotactin, (CX,3,C) 4个C，近N端两个C分隔 Fractalkine,趋化因子共性,小分子蛋白： 7090aa(810 KD),结构相近： 含保守C,2070aa同源,功能类似： 具趋化等作用,MCP-1,APVT,CC,YNFTNRKISVQRLASYR,MCP-2,AQPDSVSIPRT,CC,FNVINRKIPIQRLESYT,MCP-3,NTSTT,CC,YRFINKKIPKQRLESY,MCP-4,NVPST,CC,FTFSSKKISLQRLKS,MIP1,DTPTA,CC,FSYTSRQIPQNFIADYFET,MIP1,DTPTA,CC,FSYTSRQIPQNFIADYFET,RANTES,DTTP,CC,FAYIARPLPR,Eotaxin,PTT,CC,FNLANRKIPLQRLESYR,I 309,VPFSR,CC,FSFAEQEIPLR AILC,PARC,AQVGTNFEL,CC,LVYTSWQIPQKFIVDYS,TARC,NVGRE,CC,LEYFKGARPLRK,SLC,SDGGAQD,CC,LKYSQRKIPAKVVRSYRKQEPSLGCSIPAILFLPRKRSQ,部分 CC 趋化因子 N 端序列,PF-4,AEAEEDGDLQ,CLC,VKTTSQVRPRH,PBP,LSLLLLTALASSTKGQTKRNLAKGKEESLDSDLYAELR,CMC,IKTTSGIHPKN,GRO,MARAALSAAPSNPRLLRVALLLLLLVAAGRRAAGASVATELR,CQC,LQTLQGIHPKNI,GRO,b,MARATLSAAPSNPRLL RVALLLLLLVAASRRAAGAPLATELR,CQC,LQTLQGIHLKNI,GRO,c,MAHATLSAAPSNPRLLRVALLLLLLVGSRRAAGASVVTELR,CQC,LQTLQGIHPKNI,IL-8,MTSKLAVALLAAFLISAALCEGAVLPRSAKELR,CQC,IKTYSKPFHPK,ENA78,AGPAAAVLRELR,CVC,LQTTQGVHP,IP10,MNQTAILICCLIFLTLSGIQGVPLSRTVR,CTC,ISISNQPVNPR,MIG,MKSAVLFLLGIIFLEQCGVRGTLVIRNAR,CSC,ISTSRGTIHY,SDF1,SDGKPVSLSYR,C,P,C,RFFESHVARANVKHKILNT,BLC,VLEVYYTSLR,CRC,SGVISTVVGLNIIDRQILPRGN,部分CXC趋化因子N端序列,趋化因子分类,家 族 统一命名 定位 表达细胞 受 体,CXC家族,含,ELR (glutamate-leucine-arginine),Gro/MGSA-,a,CXCL1 4q12-13N/nTCXCR2,Gro/MGSA-,b,CXCL24q12-13NCXCR2,Gro/MGSA-,g,CXCL34q12-13NCXCR2,ENA-78 CXCL5 4q12-13NCXCR2,GCP-2 CXCL6 4q12-13NCXCR1/2,NAP-2 CXCL74q12-13NCXCR2,IL-8 CXCL84q12-13N/NK/nTCXCR1/2,无,ELR,PF-4 CXCL44q12-13F/Enunknown,Mig CXCL94q21.21aTCXCR3,IP-10 CXCL104q21.21aTCXCR3,I-TAC CXCL114q21.21aTCXCR3,SDF-1/PBSF CXCL1210q11.1B/T/CD34+CXCR4,BLC/BCA-1 CXCL134q21BCXCR5,BRAK CXCL145p31B/M,CXCL16 CXCL117p13T/NKCXCR6,趋化因子分类,家 族 统一命名 定位 表达细胞 受 体,CC家族,I-309,CCL1 17q11.2M/TCCR8,MCP-1/MCAF,CCL2 17q11.2M/nT/BaCCR2/11,MIP-1,a,CCL3 17q11.2M/nTCCR1/51,MIP-1,b,CCL4 17q11.2M/nTCCR5,RANTES,CCL5 17q11.2M/nT/E/BaCCR1/3/5,MCP-3,CCL7 17q11.2M/nT/ECCR1/2/3,MCP-2,CCL8 17q11.2M/nT/ECCR2/3/11,eotaxin,CCL11 17q11.2E/BaCCR3,MCP-4,CCL13 17q11.2M/T/ECCR2/311,HCC-1,CCL14 17q11.2MCCR1,趋化因子分类,家 族 统一命名 定位 表达细胞 受 体,CC家族,HCC-1,CCL14 17q11.2 M CCR1,HCC-2/Leukotactin-1,CCL15 17q11.2M/N/LCCR1/3,HCC-4/LEC,CCL16 7q11.23M/ECCR1/2,TARC,CCL17 16q13CD4+CCR4,PARC/DC-CK1/AMAC-1 CCL18 17q11.2 T/B/DC unknown,ELC/MIP-3b CCL19 9q13 T/B/DC CCR7,LARC/MIP-3,a,/exodus-2 CCL20 2q33-3 T/B/imDC CCR6,SLC/6Ckine/exodus-2 CCL21 9q13 T/B/DC CCR7,MDC/STCP-1,CCL22 16q13CD4+CCR4,MPIF-1,CCL23 11q11.2 M/T CCR1,MPIF-2/eotaxin-2,CCL24 7q11.23T/E/Ba CCR3,TECK CCL25 19p13.2 nT CCR9,eotaxin-3 CCL26 7q11.23 E/Ba CCR3,ILC/CTACK/Eskine CCL27 9q13 nT CCR10,MEC,CCL28 5q nTCCR10,C家族,Lymphotactin,XCL1.2 1q23T/B/NK? XCR1,CX3C家族,fractalkine,CX3CL1 16q13 CD8+/NK/MCX3CR1,趋化因子结构,趋化因子的多聚化,趋化因子的结构特点与功能,趋 化 因 子 结 构 特 点,趋化因子多聚化,二聚体为多见,趋 化 因 子 结 构 特 点,趋化蛋白结构与功能关系,N端序列 ：与其受体结合,C端,a,螺旋 ：传导信号,ELR序列：,Glu-Leu-Arg序列，CXC趋化因子特有，与中性粒细胞趋化、血管生成密切相关。,趋 化 因 子 生 物 学 作 用,趋化因子受体结构,趋化因子受体及其配体,趋化因子受体与配体的结合,趋 化 因 子 受 体,CCR5在细胞膜上分布,N端,细胞膜,细胞质,端,C,DRYLIA区,几个特点：,1、趋化因子与受体间只在家族内部行使功能,2、某些病毒能产生趋化因子受体样分子,Promiscuous,Dras,Orphans,Viral,U28,ECFR3,Specific,CCR9,CCR7,CCR8,CX,3,CR1,CXCR4,CXCR1,CCR5,CCR4,CCR3,CCR2,CCR1,CXCR3,CXCR2,Shared,RANTES,MCP-1,MIP-1,a,MIP-1,b,NAP-2,ENA-78,GRO-,a,RANTES,MCP-3,4,Eotaxin,RANTES,MCP-1,MIP-1,a,TARC,RANTES,MCP-2,3,MIP-1,a,RANTES,MIP-1,a,MIP-1,b,Promiscuous,MIP-3,a,MIP-3,b,I-309,Fracktalkine,Neurotactin,SDF,IL-8,RANTES,MCP-1,GRO-,a,IL-8,MIP-1,a, b,g,IL-8,NAP-2,ENA-78,IP-10,Mig,MCP-1,MCP-2,MCP-3,MCP-4,MCP-5,受配体结合生物学意义：,1、G蛋白传递信号,2、 胞内钙离子流动,3、沿趋化因子浓度梯度的细胞迁移,趋 化 因 子 生 物 学 作 用,稳态 （,homeostasis）,炎性趋化 （,inflammatory）,病原因子作用下，由感染部位固有细胞或渗出细胞分泌，以募集单核、中性、淋巴细胞至感染部位发挥作用。,指导淋巴细胞生理性迁徙和定位,指导淋巴细胞出血管、循环,趋化蛋白生理和病理学作用,与淋巴细胞的迁移有关,与炎症性疾病相关,HIV及其它病毒感染性疾病,促进或抑制新生血管生成作用,造血生成作用,与肿瘤的相互作用,趋化因子与淋巴细胞迁移,1、趋化淋巴细胞向局部炎症迁移,2、趋化淋巴细胞归巢,与淋巴细胞迁移有关,趋化因子与,淋巴细胞发育,趋 化 因 子 与,淋巴细胞发育和归巢,趋化因子与,淋巴细胞归巢,趋化因子与,淋巴细胞发育,SDF-1 (stromal cell-derived factor 1),MDC (macrophage-derived chemokine),TARC (Thymus and Activator-regulated chemokine),MIP (macrophage inflammatory protein),与淋巴细胞发育相关趋化因子,SDF-1,前 B 细胞生长刺激因子,对祖B、前B有强趋化作用,与其配体CXCR4在髓样细胞、B细胞形成中起重要作用,在T细胞胸腺发育中亦起重要作用,趋化因子与,淋巴细胞归巢,SLC (secondary lymphoid tissue chemokine),TARC (Thymus and Activator-regulated chemokine),CCR7,趋化因子与,T 细胞归巢,SLC 和CCR7,淋巴细胞表面,CCR7与高内皮静脉（HEV）表面的SLC相互作用，使淋巴细胞归巢至二级淋巴器官。,CCR7缺失，导致二级淋巴器官的初始T细胞明显减少。,重组纯化SLC对T细胞有高效趋化作用。,趋化因子与,B 细胞归巢,BAC-1 和CXCR5,BAC-1( B cell-activating chemokine-1)：表达于二级组织滤泡区，系成熟B 细胞的高效趋化因子。调节B向二级淋巴组织归巢。,BAC-1与 B 细胞表面CXCR5作用。,表达CXCR5的CD4+T记忆细胞也可归巢于滤泡。,Nature Immunology, 2005,6(9):895-901,Nature Immunology, 2005,6(9):889-894,趋化因子与炎症反应,与炎症性疾病相关,与炎症性疾病相关,血管球性肾炎,骨关节炎,与炎症性疾病相关,牛皮癣,病毒性脑膜炎,趋化因子与病毒感染,HIV,感染经由趋化因子,趋化因子的抗,HIV活性,疫苗的分子设计,趋 化 因 子 与,HIV,感 染,AIDS,当今世界致死率最高病毒性疾病,特点：,全球,HIV感染者逾4000万,中国感染者,100万,药物治疗费用昂贵：,15万美元/年,迄今,30余种候选疫苗，但均不尽理想,AIDS感染,Gp120之V3 loop,CCR5,CXCR4,CD4,+,T细胞,巨嗜细胞,HIV及其它病毒感染性疾病,CD4,CXCR4,Binding,Fusion & Entry,Nuclear,localization,& entry,Reverse,transcription,Integration,Infection,gp120,p24,Viral RNA,RT & other,virion proteins,Expression,gp120,p24,Viral RNA,RT & other,virion prteins,Budding,Assembly,Viral Gene,Transcription,Translation,Post-translational,processing,Cellular Activation,AIDS治疗,CCR5,CXCR4,突变体,拮抗剂,感染巨噬细胞、,CD4,T细胞,趋化因子抗,HIV,活性,CD8,T细胞通过释放可溶性细胞因子清除HIV感染细胞,RANTES, MIP-1,a, MIP-1,b,在,ng / ml浓度下可显著抑制HIV的复制,趋化因子与肿瘤,趋化因子与移植排斥,趋化因子与,SLE,趋 化 因 子 与 疾 病,趋化因子与,肿瘤,与肿瘤相关趋化因子,ELR-CXC：MIG，血管生成因子,非ELR-CXC：IP-10，PF-4，血管稳定因子,Lptn,IL-8,ELR-CXC和非ELR-CXC之间表达平衡决定肿瘤的生长、转移、逆转,肺癌鳞癌表达高水平,IP-10，转移力差，病人存活率高。,肺癌鳞癌表达低水平IP-10，转移力强，病人存活率低。,增加ELRCXC趋化因子如Mig表达，可抑制非小细胞肺癌生长。,与肿瘤相关趋化因子,IL-8：具有潜在抑制肿瘤作用。,Lptn：诱导 T 细胞和 NK 细胞浸润于肿瘤局部，抑制肿瘤，需与 IL-2 配合。,IP-10& Mig：Th1细胞趋化剂，诱导CD8,T浸润肿瘤，杀伤肿瘤。,Nature Immunology,Vol.5 Number 2, February 2004,The Committee on Immunology and Department of Patholog, University of Chicago,Nature Immunology,Vol.5 Number 2, February 2004,LIGHT,A member of the TNF superfamily. (Ref. Immunity8, 21-30,1998),Lymphotoxins inducible expression, competed with herpes simplex virus glycoprotein D for HVEM, a receptor expressed by T lymphocytes,LIGHT HSC gd,LT,b,R HVEM,(Stroma, Tu) (T cells),LIGHT renders the host resistant to tumor,Nature Immunology,Vol.5 Number 2, February 2004,趋化因子与,移植,趋化因子与移植排斥,急性排斥反应,多属迟发型超敏反应细胞免疫应答,伴有体液免疫的参与,早期病变以单个核细胞浸润为特征。,同种大鼠肾移植术后,第一天开始,移植物内巨噬细胞和细胞浸润不断增加, RANTES和MIP-1,a,mRNA表达在术后13天持续增加,术后第四天达到顶峰，MCP-1的mRNA表达呈显著的抗原特异性升高,且与间质炎性浸润相一致; RANTES和MIP-1,a,46天达到平台期,术后56天移植肾内细胞明显减少时，MCP-1表达也降至同基因对照组水平。,家族趋化因子参与急性排斥反应的炎性浸润；,急性排斥反应过程,大鼠肾移植术后,6小时RANTES的mRNA表达一过性升高,术后36天时持续升高，并伴有IFN-,g,水平的增高,术后早期RANTES升高可能继发于缺血再灌注损伤,并触发免疫应 答,导致排斥反应发生,研究慢性排斥模型,术后7天、14天、28天，移植心MCP-1基因表达水平是受者自体心脏812倍，,MCP-1的持续过量表达将引起慢性移植心的血管硬化。,临床心脏移植受者血清MCP-1水平与移植后冠状动脉病（TCAD）,术后发生TCAD者的血清MCP-1水平显著高于正常对照组及未发生的移植受者,高水平的MCP-1可能预示着患者存在长期持续的免疫活化状态。,发生慢性排斥反应的肾移植患者,尿MCP-1水平显著高于肾功能稳定患者和健康人,其浓度与血肌酐、胆固醇、尿蛋白和动脉血压水平相关,提示MCP-1的升高是这一系列危险因子导致慢性移植物失功的重要分子机制。,MCP-1及其受体CCR2基因敲除的小鼠体内,动脉硬化的进展被显著抑制，特别是巨噬细胞的浸润受到抑制,MCP-1在慢性移植后血管病形成和发展中可能起重要作用,趋化因子与,SLE,趋化因子与自身免疫性疾病,系统性红斑狼疮（,SLE）,东方人和黑人育龄妇女常见。,多克隆淋巴细胞非特异活化,抗体介导损伤,发病特征：,关节疼痛、面部蝶形红斑、血尿、蛋白尿、白细胞贫血。,血液中含大量自身抗原和抗原抗体复合物。,免疫病理由抗原抗体复合物沉积于关节、肾小球基底膜致炎症。,系统性红斑狼疮（,SLE）：,一类不治的器官非特异性自身免疫病。患者多种组织、脏器受损。脸部红斑（左下）、下肢狼疮青斑（右下）、形成紫红色染色狼疮细胞为,SLE的典型病变。右上图为SLE发病的全球分布。,高发区,低发区,未知区,与,SLE相关趋化因子,IL-8,TNF-,a,IP-10,CCR4,MCP-1,与,SLE相关趋化因子,IL-8,SLE患者红细胞表面 IL-8R 结合IL-8 活性下降，使血循环IL-8 清除速率下降,TNF-,a,SLE患者血浆和尿中TNF-,a 增高,与,SLE相关趋化因子,IP-10,IFN 诱导蛋白，特异趋化Th1细胞，影响IFN-,g,分泌，密切影响 SLE活动。,CCR4,表达于Th2细胞，活动期SLE患者CCR4表达明显升高，与SLE活动指数明显相关。,与,SLE相关趋化因子,MCP-1,SLE 狼疮肾炎患者MCP-1 明显升高，促进新月体形成和肾间质损害。,总之，趋化因子促进了白细胞浸润、蛋白尿和肾损伤，与,SLE发生发展密切相关。,MCP-1,Lymphotactin, Ltn,IL-8,重 要 趋 化 因 子 举 例,MCP-1,Monocyte Chemoattractant Protein-1,第1个被克隆的CC族趋化因子,99个氨基酸，10KD,受体为CCR2,趋化和激活单核细胞，参与炎症和组织修复,激活T、NK细胞，提高CTL杀伤作用,与Th2型免疫应答密切相关,Lymphotactin, Ltn,C族趋化因子唯一成员,人和小鼠 1 号染色体,93个氨基酸，10KD,缺乏第1，3个保守的Cys 残基,具有比其他趋化因子长2030个氨基酸的C 端,O连接糖蛋白,Ltn表达与调节,主要由激活,CD8,T 细胞和NK 细胞产生,NK T、肥大细胞、嗜碱粒细胞、gd T细胞、Th1、DC、血管内皮细胞等也可表达。,小鼠的脾脏、胸腺有少量表达；,人广泛分布，淋巴组织最高，胸腺、脾脏、外周血较高；,CD28、IL-2、g-IFN可抑制其表达；,IL-4可促进其表达,Ltn 受体XCR1,人,XCR1，3p21染色体，333个氨基酸,第二个胞内区为保守HRYLSVV序列,T、NK、B、中粒细胞均有表达；,胎盘、胸腺、脾脏表达较高；,功能尚不清楚,Ltn 生理作用,主要作用于,CD8,T细胞和NK,抑制CD4,T细胞；促进CD8,T细胞增生,表皮,gd,T细胞表达大量Ltn，可维持粘膜完整性，增强粘膜免疫；,促进CD8,T 和NK 浸润和激活，增强抗肿瘤功能；,Ltn 病理作用,可能参与肾小球内白细胞浸润，新月体形成等病理过程。,环状泰尔梨浆虫感染牛过程中Ltn是重要免疫介质。,鼠疱疹病毒分泌M3蛋白和人疱疹病毒-8编码的v-MIP-II可分别与Ltn、Ltn受体XCR-1结合，而使之失活。,IL-8,CXC家族成员,单核、巨嗜、T细胞等分泌,IL-8受体位于中性粒、T、单核、嗜碱粒细胞等,人类14q染色体编码,对中性粒细胞有极强趋化作用,Fractalkine,重 要 趋 化 因 子 举 例,Fractalkine, FKN,CX3C 家族成员,染色体16q13,373个氨基酸，95KD,缺乏第1，3个保守Cys 残基,具有比其他趋化因子长2030个氨基酸的C 端,O连接糖蛋白,FKN 受体CX3CR1, V28,FKN特异、高亲和力受体。,G蛋白偶联,活化导致钙流增高,介导FKN黏附和趋化功能,FKN 功能,大脑神经元广泛表达。,可抑制脑小胶质细胞调亡。,抑制脑小胶质分泌炎性细胞因子而拮抗中枢神经系统病理改变。,通过增强内皮细胞和单核细胞的黏附，而参与血管损伤。,内皮细胞上,FKN单独即可稳定黏附单核、NK、CD8,T。,A fractal is a geometrical shape or pattern made up of identical parts, which are in turn identical to the overall pattern. The term fractal was used to describe a complex geometrical object that has a high degree of self-similarity and a fractional dimension that exceeds the normal, or topological, dimension (D) for that type of object.,Benoit Mandelbrot , 1975.,“Fractalkine” derived from Fractal Geometry,Schematic structure of FKN/CX3CR1,XCL,1-2,CCL,1-28,CXCL,1-15,CXCL,16,(Bonzo-L),CX3CL,(Fractalkine),Signal peptide,Chemokine domain,Mucin-like stalk,Transmenbrane domain,Cytoplasmic domain,基因进化？,Biological functions of FKN/CX3CR1,FKN-mediated pathways in the adhesion cascade,Thank you !,