微胶囊技术

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,张耀谋 博士 副教授,联系电话：,13924109500,zhangym,微胶囊技术,一、微胶囊的概念,二、微胶囊的分类,三、微胶囊的制备,四、微胶囊的释放机理,五、微胶囊化农药,六、微胶囊的技术指标,一、微胶囊的概念,微胶囊简称微囊，微囊技术是运用一定的方法和仪器，使用天然的或合成的高分子材料将固体，液体甚至是气体的微小颗粒包裹在直径为,.1,500m,的半透性或密封囊膜的,微型胶囊,内的技术。,微胶囊,内的物质由于与外界环境相隔离可以免受环境的影响，从而保持稳定。在适当条件下，被包封物质又可以释放出来。通过适当手段，可以达到控释效果。,由于形成微囊后物质具有许多独特的性能，引起了各国科研人员的极大兴趣。这种近,50,年才发展起来的新型技术已得到广泛的实际应用，微囊技术在生物、医药、农业等等多方面都有广泛应用前景。,二、微囊分类,、以微囊直径大小进行分类：,纳米微胶囊（简称纳囊）：微粒直径在纳米级,微米微胶囊：微粒直径在微米,、以微囊机体的性质进行分类：,基体式微囊：待释放药物与其载体均匀的混在一起，构成整个微囊，药物通过载体的降解及自身的扩散作用得以释放，其材料多为水凝胶和疏水性可生物降解高分子。,贮存式微囊：待释放药物集中于囊的内层，其外层为高分子膜。,、以膜的渗透性质分类,不透微囊：外部载体材料相对较厚，较稳定，对内部药物起保护隔离作用，当需要释放时，用高温、加压，加湿、辐射等方法使囊破裂，药物得以释放；,半透微囊：其囊内部药物或外环境中小分子可自由透过外部载体材料，并可通过平衡关系控制释放，此释放过程不必破坏外部载体材料。,、以微囊的载体材料的降解性能进行分类,可降解性,非降解性,、微囊破壁的方式分类：,光敏微囊,热敏微囊,根据形状分类：,三、微胶囊的制备方法,微囊的载体材料： 不同的应用条件对微囊载体材料有不同的要求，在选择载体材料时，一般应考虑芯材的状态、性质，微囊的工作环境，对微囊性能的要求，载体材料的各种性能。可以作为微囊的载体材料大致可以分为两类。,其一为天然高分子，主要有明胶、骨胶、血红蛋白、树胶、松香、石蜡、壳聚糖、淀粉等。这类材料具有无毒，成膜性能好，稳定性好的特点，但原料不稳定，机械强度往往难以达到要求。,其二为合成高分子，这类材料性能各异。,微胶囊的制备方法通常根据性质、囊壁形成的机制,和成囊的条件分为物理法、物理化学法、化学法等,3,大,类,报道的制备方法已超过,200,种，其中以凝聚法、界面,聚合法、原位聚合法应用最广。,1,、 化学法制备微胶囊,化学法的优点是可以有效地包覆疏水性物质或疏水性大单体，且原料多样，可以制备不同类型的微胶囊，主要包括细乳液聚合、悬浮聚合、原位聚合、界面聚合以及乳液聚合等。,界面聚合法是通过,2,种亲疏水性不同的单体在油水界面反应制备胶囊的方法，是将,2,种聚合单体分别溶于水和有机溶剂中，并把囊芯溶于分散相溶剂中后将这,2,种不相容的液体混入乳化剂以形成水包油或者油包水体系。,2,种聚合单体分别从,2,相内部向乳化液滴的界面扩散，并迅速在相界面上聚合成膜将囊芯包裹形成微胶囊。,界面聚合法一般壁材结构为：聚酯、聚氨酯、聚酰胺、聚脲等,举例：,20%,毒死蜱微囊悬浮剂的制备,脲醛预聚物的合成,:,在装有温度计和搅拌装置的三口烧瓶中加入尿素和甲醛,(,摩尔比,= 11. 5,2. 0),和适量去离子水,用氢氧化钠调节,pH = 8,升温至,70,低速搅拌反应,1 h,即得到脲醛树脂预聚物水溶液。,常温下将,20. 4 g 98%,的毒死蜱原药溶解在,5 g,甲苯中,加入几滴消泡剂,搅拌均匀后加入,15 g,脲醛树脂预聚物水溶液,并加入一定量的分散剂,高速搅拌形成稳定的,O /W,乳液,;,降低转速,分批次加入稀盐酸调节,pH = 2. 5,使之发生缩聚反应,;,缩聚反应结束后,升温至,45,固化囊壁,;,到达反应终点后用氢氧化钠调节,pH = 7,加入适量湿润剂和增稠剂至总量为,100 g,即为,20%,毒死蜱微囊悬浮剂。用显微镜观察各反应阶段的囊化过程,用,pH,计监测反应过程中,pH,值的变化。,20%二甲戊灵微囊悬浮剂,制备方法,将一定比例尿素与甲醛混合，调节体系,pH,值，在,70,下反应,1 h,得到脲醛预聚物，与分散乳化剂和水混合得水相，将二甲戊灵原药用溶剂溶解得油相，再将油相和水相倒入三口烧瓶中快速搅拌分散成,O/W,乳液，然后用盐酸分阶段调低,pH,值，随后逐步升温固化成囊。,辛硫磷微胶囊农药制备,在,500ml,的烧杯中，配制,5%,聚乙烯醇溶液，加入表面活性剂十二烷苯磺酸钠及乙二胺，形成,A,溶液，将辛硫磷原油溶解于二氯甲烷中，搅拌并加入,2,4-,甲苯二异氰酸酯，形成,B,溶液，辛硫磷原油、二氯甲烷、,2,4-,甲苯二异氰酸酯三者积比为,1 4 1,；将,A,混合液加入,B,混合液中，加热到,40,搅拌，以加速体系中二氧化碳的释放速度和囊皮固化,3,，用,10%NaOH,水溶液调节,pH,为中性，过滤，真空干燥，得到以聚脲为壁材的辛硫磷微胶囊农药；,用微粒度测定仪测定胶囊粒径大小及其分布，用扫描电子显微镜和摄影显微镜观测微胶囊产品粒径大小及其分布、表面形态，摄影显微镜观测微胶囊形成的过程。,2,、 物理化学法,又称相分离法。此方法是先将聚合物溶于适当的介质中，并将被包裹物分散于该介质中，然后向介质中逐步加入聚合物的非溶剂，使聚合物从介质中凝聚出来，沉积在被包裹颗粒表面而形成微胶囊。,物理化学法主要是通过改变温度、,pH,值、加入电解质等，使溶解状态的成膜材料从溶液中聚沉，并将芯材包覆形成微胶囊，根据芯材的水溶性不同可分为水相分离法和油相分离法；根据聚合机理不同分为单凝聚法和复凝聚法。主要包括：水相分离法（凝聚法）、油相分离法、干燥浴法（复相乳液法）、熔化分散法和冷凝法、粉末床法等。,微胶囊除臭剂的制取,准确称取,-,环糊精,5g,和柚皮精油,1g,，加入一定量的蒸馏水，沸水浴加热使,-,环糊精完全溶解，制成饱和溶液。降温至规定温度,40,，于磁力加热搅拌器上恒温搅拌，缓缓加入柚皮精油,1g,（用乙醇,1.5ml,溶解），搅拌一段时间后，停止搅拌，于冰箱中冷藏过夜。抽滤分离，抽滤上层蒸馏水，用少量石油醚洗涤，收集下层包含物，将制备的包含物置,30,烘箱中干燥,24,小时，即得白色粉末状柚皮精油,-,环糊精包含物，即是微胶囊化型冰箱除臭剂。,3,、物理法,(,机械方法,),物理方法是通过机械搅拌的方式首先将芯材和壁材混合均匀，细化造粒，最后使壁材凝聚固化在芯材表面而制成微胶囊。根据所用设备和造粒的方式的不同，物理机械法制备微胶囊可采用空气悬浮法（,Wurster,法）、喷雾法、真空镀膜法及静电结合法等。,喷雾法,将芯材分散于壁材的稀溶液中，形成悬浮液或乳浊液。用泵将此分散液送到含有喷雾干燥的雾化器中，分散液则被雾化成小液滴，液滴中所包含的溶剂迅速的蒸发从而使壁材析出形成囊壁。用此方法得到的微胶囊直径一般在,10300 m,，具有不规则的外形，是一些小粒子的集合体。,四、微囊的释放机理,微囊的芯材（药物）释放大致来讲是通过三种机理来实现的。,第一种是通过囊膜的破裂释放，某些情况下，要求微囊稳定存在，在通常的工作环境中，其外囊能良好地保护内部药物，在特定环境下（如光照、辐射、压力、高湿等）外囊破裂，使囊中药物得以突然完全释放。囊膜的破裂难易主要取决于膜材本身的性能、膜厚和纳囊的粒径。对于既定的囊材而言，粒径越大越容易破裂。,第二种机理是通过扩散作用释放，药物通过扩散作用释放有囊膜扩散渗透与微孔膜上孔洞（充满水）扩散。多种因素影响扩散渗透，一般来说囊材的密度、分子量及结晶度越大药物的扩散系数越小；薄膜的交联度及厚度越大药物的扩散系数越小，药物的包裹量与药物的浓度越大药物的扩散系数越大；膜内外药物的浓度差越大药物的扩散系数越大；药物与囊材的比例适度时，药物释放系数达最大值；纳囊的粒径越小药物的扩散系数越大。也曾有报道，利用膜内外渗透压控制药物的释放。,第三种是化学反应释放，即纳囊中的药物随着外膜聚合物的降解而暴露出来（适用于药物与载体材料均匀混合的纳囊）或者与聚合物间化学键断裂，从而使药物得以释放。载体材料的降解可以是生物降解，也可以是光降解、热降解、氧化降解等其他形式。,五、微胶囊化农药,微胶囊农药是以高分子材料作为囊壁或囊膜，通过化学、物理或物理化学的方法，将农药活性物质包裹起来，形成一种半透膜的微型胶囊。,、微胶囊化农药的几个特点：,（）在使用上来说，普通的农药制剂使用后，有效成分直接和作物或靶标生物接触，而微胶囊农药的有效成分和靶标生物之间隔了一层壁材。这种差异使微胶囊农药具有十分与众不同的特性，它使有效成分和周围环境隔离，降低了农药在环境中的降解，延长了持效期，对在环境中不稳定的农药如除虫菊具有十分重要的意义；,（）具有控制释放性能，提高农药的利用率，为一次施药长期有效地防治病虫草害提供了非常有意义的手段，延长施药间隔，减少施药次数，降低环境压力；,（）囊膜把农药活性成分隔离起来，降低了农药的挥发，掩蔽其异味，降低了人体接触农药带来的危害；,（）微胶囊农药还是一种重要的对靶施药技术，例如使用触破式微胶囊剂对城市害虫的防治；而对特殊农药的推广应用，微胶囊技术更是大有可为。例如微胶囊化微生物农药解决了应用中的易受环境影响的不足，对气态植物生长调节剂甲基环丙烯的微胶囊化，使该药剂储存运输和使用变得更加便捷。,农药科研工作者对微胶囊农药进行了一系列的防治效果试验，微胶囊农药和其他制剂例如乳油相比较，不降低或略微降低速效性，但可以提高持效性，提高药剂整体防治效果；而且减少使用有机溶剂，且将有效成分包覆起来降低挥发和对人体刺激，减少施药次数。微胶囊化农药作为高科技含量的产品，必将在今后农业生产中发挥巨大的作用。,如下为发表的微胶囊农药制备技术,微胶囊农药尽管有很多益处,但仍有不足之处,:,首先,壁材的处理问题。目前采用的壁材聚合物有相当一部分是难以降解的高分子材料,它们会对环境造成一定的污染。,其次,微胶囊农药由于使用了壁材和一些添加剂,造成价格较高,降低了市场竞争力。,再次，处理好缓释和速效性的矛盾是微胶囊农药应用的关键。,我国农药微胶囊剂还处在起步阶段，但微胶囊化农药作为目前技术含量最高的一种农药制剂，其在对靶施药，控制释放，延长持效期，减少施药次数，保护环境，减少人畜接触等方面的优异性能已引起人们的重视。微胶囊化农药必将在今后的农药市场占有一席之地，世界上大的农药公司都积极开展微胶囊农药的研究。为了我国农药在未来的世界农药市场竞争中占据更有利的形势，保护环境，促进农药的安全使用和粮食生产，必须大力发展微胶囊剂农药。针对目前我国微胶囊农药的现状，我们应该努力寻找更经济环保的壁材料，例如采用资源丰富的桃胶代替需要进口阿拉伯胶，解决了原料来源的问题。同时，需要发展更加适合大规模连续生产的生产方法。进一步提高了微胶囊的载药量和包封效率。加快微胶囊制备设备的开发生产，从生产设施上促进微胶囊剂的发展。,六、微囊悬浮剂的技术指标,微囊悬浮剂是指多数有效成分高度分散被高分子材料包裹形成微囊,(,颗粒,),剂,通过特定助剂在水中形成的悬浮剂。作为一种特定微胶囊剂,属于缓释剂型。由于该剂型同时具有使药剂水性化、稳定化、控释化等诸多优点,尤其是环境相容性好,无刺激性气味,非常适合室内环境应用,在卫生领域的应用会越来越多。,微囊悬浮剂可认为是一种特殊的悬浮剂,其技术指标与普通悬浮剂有所不同,了解微囊悬浮剂的一些特殊技术指标有利于微囊悬浮剂产品的质量控制。,1,、有效成分质量分析测定,由于微囊悬浮剂中有效成分被高分子等囊壁材料包裹、束缚和化学结合等方式所控制,因此在测定有效成分质量分析时,试样溶液的配制首先应用特殊方法如离心、超声、加热、特殊溶剂、特殊添加剂等物理或化学的方法,把其分离、提取出来,否则难以得出准确的分析结果。,2,包封率、包囊率、游离有效成分质量分析,包封率是指有效成分被高分子材料包裹的比率,包封率是微囊悬浮剂的一个重要指标。,包封率的一般测定方法,:,称取约,1 g (,精确至,0.0002 g),微囊悬浮液加入具塞离心管内,加入,9ml,石油醚或甲醇等混合均匀,高速离心机离心,(1200 r/min, 5 min) ,吸取上清液,萃取,3,次,合并萃取液,用石油醚或甲醇等定容,测定其有效成分质量分析,( a),。将沉淀物用超声振荡器超声,( 200 Hz,5 min),破囊,定容,测定其有效成分质量分析,( b) ,计算包封率。,包封率,(% ) =b/(a + b)100%,3,、,数均粒径,粒径大小及分布,粒径大小及分布是农药微囊悬浮剂的一个重要指标,通常认为,在不影响制剂稳定性的前提下,农药微囊悬浮剂的粒径大小应在,1,40 m,左右,或制成纳米级微胶囊。相同条件下制备的微胶囊粒径越小,囊芯与囊壁的接触面积越大,药物释放速度越快,同时,对原药的分散度越大,命中靶标的概率也越大,;,反之,则释放慢,命中靶标的概率也减小。粒径分布则影响药物的释放统一性,如果可以获得粒径分布均匀的微胶囊,药物的释放动力学就可以得到控制,形成精确的释放体系。,粒径测量方法传统的颗粒测量方法有筛分法、显微镜法、沉降法、电感应法等,采用显微计数法,取微囊悬浮液涂抹于载玻片上,用测微尺准确读取每个微胶囊的大小,随机统计,500,个微胶囊粒径数据,计算微胶囊的平均粒径,.D (m),影响微胶囊粒径大小及分布的因素较多：,选择适宜的表面活性剂及其用量可使粒径趋于细小、均匀,有效成分的乳化状态微囊在制备过程中,有效成分初始乳化效果对微囊粒径大小产生一定影响。如在一定范围内搅拌速度快乳化时间长粒径趋于小而均匀,反应体系温度反应体系温度对微胶囊粒径大小及其分布有影响,升温过快过高,同样造成缩聚反应速率加快,急剧沉积,导致胶囊粒径分布变大,甚至可以将微小胶囊包覆成多芯型大胶囊,酸化时间不同酸化时间对微胶囊粒径大小及分布有影响,影响方式类似于反应体系温度,4,自发分散性,悬浮剂的自发分散性反映悬浮剂使用稀释时在水中分散情况,对药效产生直接影响。通用的方法为,:,制备,250 ml,制剂与水的混合物,翻转一次量筒,在规定条件下静置,除去上部,9 /10,对余下的,1 /10,中有效成分进行测定、计算。,自发分散性一般要求,90%,。,5,微囊剂释放速率,微囊剂中活性成分的释放主要通过囊膜壁的扩散,扩散速率与囊壁表面积、囊壁厚度、囊壁中的扩散系数、在囊壁与环境中的分配系数,囊壁内外浓度梯度差有关,受环境因素影响。通过有害生物践踏等可造成部分胶囊囊壁破裂活性成分全部释放。,空气释放速率的测定,:,取,1 ml,样品加入,9 ml,甲醇混匀,用一定孔径的滤纸过滤,自然晾干,装入硅胶层析柱,( = 112 cm) ,室温下不同时间用,101ml,甲醇淋洗后定容摇匀,测定放置不同时间后样品中有效成分质量分数,计算释放速率,(,质量,/,时间,),。,水中释放速率的测定,:,将样品放入具塞容量瓶中加蒸馏水定容,上下倒动,5,次,放置一定时间,取上清液分析放置不同时间后样品中有效成分质量分数。,6,其他技术指标,微囊悬浮剂的其他技术指标如悬浮率、筛析、,pH,值范围、持久起泡性、倾倒性、贮存稳定性等分析方法与一般悬浮剂基本相同。,