第三四篇催眠药抗癫痫抗精神病药课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抑制中枢神经系统的药物,镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药,Sedative-hypnotics, Antiepileptics and Drugs for psychiatric disorders,抗精神失常药, 精神障碍治疗药,Psychotherapeutic Drugs,第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics,第二节 抗癫痫药 Antiepileptics,第三节 精神障碍治疗药,Psychotherapeutic,Drugs,镇静催眠药 Sedative-hypnotics,苯二氮卓类,药物,Benzodiazepines,巴比妥类药物,Barbiturates,其它类药物,1. 苯二氮卓类药物 Benzodiazepines,发展及结构类型,构效关系,作用机制,体内代谢,理化通性,代表药物：地西泮,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（1）, 1960年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。, 具有由一个苯环和一,个七元亚胺内酰胺环,拼合而成的苯二氮卓,母核。,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（2）,氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物，副作用小,经构效关系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型药物,R,1,R,2,R,3,R,4,X,Names,CH,3,H,H,Cl,O,地西泮,H,H,H,NO,2,O,硝西泮,H,H,Cl,NO,2,O,氯硝西泮,(CH,2,),2,N(C,2,H,5,),2,H,F,Cl,O,氟西泮,CH,3,H,F,Cl,O,氟地西泮,CH,2,H,F,Cl,O,氟托西泮,H,OH,H,Cl,O,奥沙西泮,CH,3,OH,H,Cl,O,替马西泮,H,OH,Cl,Cl,O,劳拉西泮,CH,2,CF,3,H,F,Cl,S,夸西泮,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（3）, 在1, 2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强,R,1,R,2,Names,H,H,艾司唑仑Estazolam,CH,3,H,阿普唑仑Alprazolam,CH,3,Cl,三唑仑Triazolam,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（4）, 以噻吩代替苯环，保留安定作用,R,Names,C,2,H,5,依替唑仑Etizolam,Br,溴替唑仑Brotizolam,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（5）, 在1, 2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强,咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑Loprazolam,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（6）, 在4, 5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物,R,1,R,2,R,3,R,4,Names,CH,3,H,Cl,H,噁,唑仑Oxazolam,H,F,Br,H,卤,噁,唑仑Haloxazolam,H,Cl,Cl,H,氯,噁,唑仑Cloxazolam,CH,3,Cl,Cl,H,美沙唑仑Mexazolam,H,F,Cl,CH,2,CH,2,OH,氟他唑仑Flutazolam,苯二氮卓类药物的结构类型,2). 苯二氮卓类药物的构效关系（1）,A,环,7,位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为,NO,2,CF,3,BrCl,在,6,、,8,或,9,位引入这些取代基则活性降低,苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性,2). 苯二氮卓类药物的构效关系（2）,B,环（,1,）,是活性必需结构,1,位,N,上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团,2,位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降,2). 苯二氮卓类药物的构效关系（3）,B,环（,2,）,3,位引入羟基使毒性下降,4, 5,位双键饱和，活性下降,5,位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低,1, 2,位或,4, 5,位拼合杂环可提高活性,2). 苯二氮卓类药物的构效关系（4）,C,环,是活性必需结构,2,位引入吸电子基，活性增强,ClFBrNO,2,CF,3,H,其他取代基无论引入到,2,、,3,或,4,位，均使活性降低,2). 苯二氮卓类药物的构效关系（5）,3,位手性,中心与,B,环构象，对映体活性强弱,3). 苯二氮卓类药物的作用机理,中枢神经抑制性递质,氨基丁酸（GABA），作用于GABA受体（配体依赖性Cl,-,通道），使与其偶联的Cl,-,通道开放增多， Cl,-,进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制,苯二氮卓受体与GABA受体复合,当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使,Cl,-,通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。,4). 苯二氮卓类药物的体内代谢,5). 苯二氮卓类药物的理化通性,空气中稳定，酸、碱中受热水解,6). 苯二氮卓类药物的代表药物（1）,地西泮,Diazepam,口服后，胃液中4，,5位水解开环；肠道,内又闭环成原药。,1位去甲基及3位羟基化的,代谢产物奥沙西泮仍有活性,水溶性前药，在体内经肽酶代谢成为1，4-苯并二氮卓而发挥作用,Chemical name of Diazepam,7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2,H,-1,4-benzodiazepin-2-one,3,H,- or 1,H,-1,4-Benzodiazepine,1,2-Dihydro-3,H,-,2,3-Dihydro-1,H,- 1,4-benzodiazepine,1,3-Dihydro-2,H,-,定位氢（指示氢）概念,杂环已经含有,最多数目,的,非聚集双键,之外，还含有的饱和氢原子（两个二价元素中间的饱和氢不算）称作“指示氢”或“标氢”（,注意命名时的写法,）,1-,甲基,-5-,苯基,-7-,氯,-1,，,3-,二氢,-2,H,-1,，,4-,苯并二氮杂卓,-2-,酮,添加氢（外加氢）的概念,若杂环,尚未,含有,最大可能数目,的,非聚集双键,，这样的饱和氢原子为外加氢（添加氢）,区别,：,是否有最多数目非聚集双键,定位氢：在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个）。由定位号和,H,，,加上圆括号，紧接在结构特征定位号的后面。,置于环系之前，由定位号和,H,表示其饱和元素位置，还可指示主要功能,6). 苯二氮卓类药物的代表药物（2）,Diazepam的合成路线,奥沙西泮,在酸或碱中加热水解（,1，2,位,水解，产生芳伯氨基,）,然后经重氮化反应,与,-,萘酚,作用生成,橙色沉淀,。,地西泮,由于,1,位有甲基，无此反应,是,地西泮的活性代谢产物,，又名：,舒宁；去甲羟基安定,1,位无,甲基,3,位有手性碳原子，右旋体作用强于左旋体，目前使用外消旋体,7-,氯 -l ,3- 二氢 -3- 羟基 -5- 苯基 -2,H,-1,4-,苯并二氮卓 -2- 酮,艾司唑仑和阿普唑仑,1、三唑环的引入，使,1,2位不易水解,，,增强了药物与受体的亲和力和代谢的,稳定性,2、在酸性情况下 , 室温即可在,5.6,位发生水解,3、结构中含有两个苯环，,1位无甲基,4、用于,焦虑失眠也有抗癫瘸大小发作,的作用,1、母体结,构,系由两个苯环,一个七元二氮杂环和一个五元含氮杂环并合而成；,在三,唑,环上有,甲,基,；,并苯环上有氯取代,2,、,抗焦虑作用比地西,泮,强,10,倍,3,、,体内代谢物为,4-,羟,基阿普,唑,仑,活性原药的,1/2,习题,下列叙述中哪条与地西泮不符（D）,A：结构中有两个苯环,B：结构中含有甲基,C：在胃中可引起4,5-开环,D：从体内的活性代谢物发现的,E：化学名为1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2,H,-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮,下列叙述哪条与艾司唑仑不符（A）,A.,在三唑环上带有甲基,B.,三唑环的引人增强了药物与受体的亲和力和代谢的稳定性,C. 在酸性情况下 , 室温即可在 5.6 位发生水解,D. 结构中含有两个苯环,E. 用于焦虑失眠也有抗癫瘸大小发作的作用,14.,奥沙西泮的化学名为（B）,A.7- 氯 -1,3- 二氢 -2- 羟基 -5 -苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮,B.7- 氯 -l ,3- 二氢 -3- 羟基 -5- 苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮,C .7- 氯 -1,3- 二氢 -l- 甲基 -5- 苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮,D.8- 氯 -1,3- 二氢 -3- 羟基 -5- 苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮,E.8- 氯 -1,3- 二氢 -1- 甲基 -5- 苯基 -2H,- 1,4,一苯并二氮卓 2-酮,15. 与奥沙西泮性质相符的是（C）,A. 体内代谢途径为 N- 去甲基 ,3- 位羟基化 , 代谢产物仍有镇静催眠作用,B. 易溶于水几乎不溶于乙醚,C. 在酸或碱中加热水解 , 然后经重氮化反应 , 与 - 萘酚作用生成橙色沉淀,D. 与吡啶硫酸铜试液作用显紫堇色,E .,水溶液加,AgN0,3,析出白色沉淀,习题,镇静催眠药 Sedative-hypnotics,苯二氮卓类,药物,Benzodiazepines,巴比妥类药物,Barbiturates,其它类药物,2. 巴比妥类药物 Barbiturates,结构,分类,构效关系,体内代谢,理化通性,代表药物：苯巴比妥,1). 巴比妥类药物的结构,巴比妥酸 Barbituric acid 巴比妥类 Barbiturates,2). 巴比妥类药物的分类（1）,名称,R,1,R,2,R,3,X,作用时间,用途,巴比妥 Barbital,C,2,H,5,C,2,H,5,H,O,长效 4-12h,镇静、催眠、抗癫痫,苯巴比妥Phenobarbital,C,2,H,5,C,6,H,5,H,O,长效 4-12h,镇静、催眠、抗癫痫,2). 巴比妥类药物的分类（2）,名称,R,1,R,2,R,3,X,作用时间,用途,异戊巴比妥Amobarbital,C,2,H,5,CH,2,CH,2,CH(CH,3,),2,H,O,中效 2-8h,镇静、催眠、麻醉前给药,环己巴比妥Cyclobarbital,C,2,H,5,H,O,中效 2-8h,镇静、催眠,2). 巴比妥类药物的分类（3）,名称,R,1,R,2,R,3,X,作用时间,用途,司可巴比妥Secobarbital,CH,2,CH=CH,2,H,O,短效 1-4h,催眠、麻醉前给药,戊巴比妥Pentobarbital,C,2,H,5,H,O,短效 2-4h,催眠、麻醉前给药,2). 巴比妥类药物的分类（4）,名称,R,1,R,2,R,3,X,作用时间,用途,海索比妥Hexobarbital,CH,3,CH,3,O,超短效 1h,催眠、静脉麻醉药,硫喷妥钠 Thiopental sodium,C,2,H,5,H,-S-Na,超短效 0.75h,催眠、静脉麻醉药,3). 巴比妥类药物的构效关系,酸性解离常数对药物作用的影响,脂水分配系数对药物作用的影响,酸性解离常数对药物作用的影响,名称,p,K,a,未解离,百分率,作用,巴比妥酸,4.12,0.052,无效,5-苯基巴比妥酸,3.75,0.022,无效,苯巴比妥,7.29,43.70,长效,异戊巴比妥,7.9,75.97,中效,戊巴比妥,8.0,79.92,短效,海索比妥,8.40,90.91,超短效,1,3-二乙基-5-乙基-5-苯基巴比妥酸,100,无效,脂水分配系数对药物作用的影响（1）,lg,P,值2.0的药物，易于透过血脑屏障,5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为410,烯烃取代，体内易氧化，作用时间短,引入卤素，增强作用；引入OH，NH,2,，RNH，CO，COOH，SO,3,H等，作用丧失,脂水分配系数对药物作用的影响（2）,酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性；若两个酰胺N上均引入烷基，则转为惊厥作用,2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入CNS快，起效快；同时也易于再分部到其他组织，持续作用时间短。若为2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，则作用降低或消失,4). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（1）,5位取代基的生物氧化（1）,4). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（2）,5位取代基的生物氧化（2）,4). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（3）,5位取代基的生物氧化（3）,4). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（4）,酶促水解开环,4). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（5）,脱硫,4). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（6）,N脱烃基,5). 巴比妥类药物的理化通性,互变异构性,酸性,易水解性,巴比妥类药物的互变异构,内酰胺 Lactam 内酰亚胺 Lactim,Barbituric acid Monolactim Dilactim Trilactim,巴比妥类药物的酸性,巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未取代、1-取代、5-单取代、1,3-双取代和1,5-双取代都具强酸性。,5,5-双取代呈弱酸性,，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。,巴比妥类药物的不稳定性,易水解开环，速度及产物取决于pH及温度。随pH及温度的升高，水解加速,巴比妥类药物的使用限制,疗效确实，生产简便，历史悠久,停药反跳,成瘾性,肝酶诱导活性，耐药,过量引起中毒，甚至死亡,苯巴比妥,5-乙基-5-苯基-2，4，6-（,1,H,，3,H,，5,H,）,嘧啶三酮,鲁米那（Luminal）,结构特点：,5位被乙基和苯基,双取代,的,环丙二酰脲,（巴比妥酸）衍生物。,1、pKa为7.4，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液2、苯巴比妥钠水溶液易溶于水，呈碱性，10% 钠盐水溶液pH为9.5。可作注射用药,3、Phenobarbital Sodium水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出Phenobarbital沉淀。,临床应用：,长效催眠药、治疗癫痫大发作,缺点：,成瘾性，常被成瘾性小，更安全的苯二氮卓类代替。,3：鉴别反应（苯巴比妥）,与铜盐作用,能产生类似双缩脲的颜色反应。,与吡啶和硫酸铜,溶液作用，,显紫色,。可用于含量测定,硝酸汞,试液作用产生,白色胶状沉淀,， 溶于过量的试剂和,氨试液,中,硝酸银,试液作用产生,二 银盐白色沉淀,（条件是,Na,2,CO,3,溶液和银,盐),习题,2.,从巴比妥类药物的结构可看出它们是（D）,A. 强碱性 B. 中性 C. 两性D. 弱酸性 E. 弱碱性,3. 与巴比妥类药物的药效有关的主要因素为 （A）,A. 药物的亲脂性 B. 药物的稳定性,C.,取代基的立体因素,D.1-,位取代基 E. 分子的电荷密度分布,4. 与碱成盐后可增加水溶度的药物为（D）,A. 地西泮 B. 奋乃静 C. 氯胺酮 D. 苯巴比妥 E. 吡唑坦,5. 下列与苯巴比妥性质不符的是（C）,A. 难溶于水但可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中,B. 与吡啶硫酸铜溶液作用生成紫堇色络合物,C. 与吡啶硫酸铜溶液作用生成绿色,D. 与硫酸和亚硝酸纳反应 , 产生橙黄色,E. 具有互变异构现象 , 呈酸性,习题,下列叙述中哪条与巴比妥类药物的构效关系不符（C）,A. 以硫代替 2- 位碳上的氧原子 , 药物的起效快 , 作用时间短,B.5- 位碳原子上必须没有氢 , 否则不易透过血脑屏障,C. 适当的脂溶性有利于药效的发挥 , 因此 5- 位的二个取代基碳原子数目之和应为9-12 之间,D.5- 位取代基与作用时间长短有关。,E. 两个氮原子都引入甲基则产生惊厥作用,巴比妥类催眠药的作用和持续时间的长短与下列哪些叙述有关（ABCD）,A、与化合物解离度有关 B、与化合物脂溶性有关,C、与5-位取代基是否氧化有关 D、与5-位双取代碳原子数目有关,E、与化合物水溶性有关,影响巴比妥类药物镇静催眠作用因素（CDE）,A、5-位取代基的数目超过10 B、直链酰脲 C、 Pka D、脂溶性 E、5位上的取代基,镇静催眠药 Sedative-hypnotics,苯二氮卓类,药物,Benzodiazepines,巴比妥类药物,Barbiturates,其它类药物,3. 其它类镇静催眠药（1）,醛类,氨基甲酸酯类,喹唑酮类,吡咯酮类,咪唑并吡啶类选择性作用于中枢苯二氮卓受体亚型,BZR,1,咪唑并吡啶类,唑吡坦 Zolpidem,3. 其它类镇静催眠药（2）,内源性促睡眠物质,促睡眠肽 Delta sleep inducing peptide, DSIP,Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu,褪黑素 Melatonin,第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics,第二节 抗癫痫药 Antiepileptics,第三节 精神障碍治疗药,Psychotherapeutic,Drugs,抗癫痫药 Antiepileptics,巴比妥,类,及其同型物,乙内酰脲类及其同型物,苯二氮卓类,二苯并氮杂卓类,脂肪羧酸类,磺酰胺类,其它类型,1、巴比妥类及其同型抗癫痫药（1）,苯巴比妥 Phenobarbital,1912年用于抗大发作,过量引发惊厥,甲苯比妥 Mephobarbital,1935年,美沙比妥 Metharbital,1952年,1、巴比妥类及其同型抗癫痫药（2）,苯巴比妥 Phenobarbital 扑米酮 Primidone,1954年上市,毒性降低,抗惊谱广,2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（1）,乙内酰脲类 Hydantoins,苯妥因（钠） Phenytoin (sodium),1938年上市,大发作，精神运动型发作,诱发小发作,抗外周神经痛，抗室性心律失常,生效慢，用于维持和预防发作,消化系统、神经系统、造血系统毒性,美芬妥因 Mephenytoin 乙苯妥因 Ethotoin,1947年 1957年,2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（2）,噁唑烷双酮类 Oxazolidinediones,三甲双酮 Trimethadione 甲乙双酮 Paramethadione,1946年 1949年,小发作,肝、肾、骨髓毒性大,2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（3）,丁二酰亚胺类 Succinimides,苯琥胺 Phensuximide 甲琥胺 Methsuximide,1953年 1957年,乙琥胺 Ethosuximide,1960年,小发作首选,2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（4）,开环类似物,苯乙酰脲 Phenacemide,1951年,结构类型,替换部分X,代表药物,巴比妥类 Bariturates,苯巴比妥Phenobarbital,乙内酰脲类Hydantoins,苯妥因钠 Phenytoin sodium,噁唑烷双酮类 Oxazolidinediones,三甲双酮Trimethadione,丁二酰亚胺类 Succinimides,乙琥胺Ethosuximide,开环类似物,苯乙酰脲Phenacemide,3、苯二氮卓类抗癫痫药,地西泮 Diazepam 氯巴詹 Clobazam,硝西泮 Nitrozepam,氯硝西泮 Clonazepam,劳拉西泮 Lorazepam,4、二苯并氮杂卓类抗癫痫药,卡马西平 奥卡西平,Carbamazepine Oxcarbazepine,1974年上市，广谱抗惊,抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常,肝、造血系统毒性,5、脂肪羧酸类抗癫痫药（1）,丙戊酸钠 丙戊酰胺,Sodium valproate Valpromide,1978年，广谱低毒,增加脑内GABA浓度,5、脂肪羧酸类抗癫痫药（2）,GABA体内生物合成及代谢,5、脂肪羧酸类抗癫痫药（3）,拟GABA药物,卤加比 Halogabide 加巴喷丁 Gabapentin,抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调,Halogabide的脑内代谢,5、脂肪羧酸类抗癫痫药（3）,GABA氨基转移酶抑制剂,氨己烯酸 Vigabatrin,顽固型癫痫，伴智障型癫痫,6、磺酰胺类抗癫痫药,7、其它类型抗癫痫药（1）,7、其它类型抗癫痫药（2）,苯妥英钠,5，5-二苯基-2，4-,咪唑烷二酮钠盐,又名大伦丁钠,是治疗癫痫大发作和部分发作的,首选药物,1,、钠盐具有吸湿性,：,钠盐具有吸湿性，放置空气中容易,吸收,CO,2,而析出苯妥英，水溶液呈,碱性,。,2,、苯妥英钠的鉴别反应：,加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀，但不溶于氨溶液中；吡啶硫酸铜溶液 作用生成,蓝,色络盐。（用于鉴别,Phenytoin,Sodium,与巴比妥类药物）。,3,、苯妥英钠的水解,：,（环状酰脲结构）与碱加热可以分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（供鉴别）,苯妥英钠习题,习题,因易吸收CO,2,，在用前才能配制的注射剂为,A、盐酸氯丙嗪 B、艾司唑仑,C,、苯妥英钠 D、氟西汀 E、氟哌啶醇,苯妥英钠的性质和作用与下列哪些项相符,A,、为酰脲类化合物,B,、本品水溶液显碱性,C,、水溶液露置空气中吸收CO,2,析出白色沉淀,D,、为治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药,E、与吡啶硫酸铜试液反应，生成,紫,色络合物,下列叙述中哪些与丙戊酸钠相符（ABD）,A、为广谱抗癫痫药,B、作用机制：抑制-氨基丁酸（GABA）的代谢，使脑内GABA水平提高,C、在空气中易吸收二氧化碳，使水溶液混浊,E、易溶于乙醇，难溶于水,第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics,第二节 抗癫痫药 Antiepileptics,第三节 精神障碍治疗药,Psychotherapeutic,Drugs,发展历史,20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日,1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法,1928年发现脑中第一个神经递质ACh,1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式通过,1952年分离到利血平，次年用作镇静药,1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药,发展历史,1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用,1968年Carlsson的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制剂，2000年Nobel奖。1987年氟西汀上市，94年全球最畅销药品第二名,1954年FDA批准氯丙嗪正式上市,1954年“神奇的药物”眠尔通，第一棵“摇钱树”,1961年利眠宁上市，前所未有的成功,1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药,身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现,人类对于镇静药的需求是永无止境的,精神障碍治疗药,Psychotherapeutic,Drugs,一、抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）,二、抗焦虑药 Antianxiety drugs,三、抗抑郁药 Antidepressant drugs,四、抗燥狂药 Antimanic drugs,一、抗精神病药 Antipsychotic drugs-1（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）,吩噻嗪类,Phenothiazines,噻吨类,Thioxanthenes,丁酰苯类,Butyrophenones,二苯丁基哌啶类,Diphenylbutylpiperidines,一、抗精神病药 Antipsychotic drugs-2（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）,苯酰胺类,Benzamides,二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类,Dibenzodiazepines,and,Dibenzoxazepines,氢化吲哚酮类,Hydroindolones,抗精神病药新进展,1、吩噻嗪类 Phenothiazines 抗精神病药,1)、结构及作用,2)、构效关系,3)、体内代谢,4)、稳定性,5)、代表药物：盐酸氯丙嗪,1)、吩噻嗪类药物的结构及作用,由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药,异丙嗪 Promethazine 吩噻嗪类药物,药名,R,1,R,2,作用强度,氯丙嗪 Chlorpromazine,N(CH,3,),2,Cl,1,乙酰丙嗪 Acetylpromazine,N(CH,3,),2,COCH,3, Cl COCH,3, H OH,2位含硫取代基主要用于止吐,2)、吩噻嗪类药物的构效关系（2）, 烷基侧链的改变,母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构,特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失,侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强,2)、吩噻嗪类药物的构效关系（3）, 吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型,母核硫原子可用 -O-, -CH,2,-, -CH=CH-, -CH,2,CH,2,-等取代,母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类, 与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应, 立体专属性：B区 C区 A区, B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需,R取代产生光学异构体,一般左旋体作用右旋体,与多巴胺受体结合：, C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直,其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降,2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度,2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分重叠, A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应,3)、吩噻嗪类药物的体内代谢（红色为活性代谢物）,5)、吩噻嗪类药物的稳定性,吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化作用,盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质,可致病人,光化毒,反应,奋乃静,4-3-（2-氯吩噻嗪-10-基）-丙基-哌嗪乙醇,过非那嗪。,结构特点：,以碱性哌嗪环置换其侧链二甲氨基 发现另一吩噻嗪类化合物,理化性质：,1,、与,Chlorpromazine,相似，本品易,被氧化,；,2,、对,光敏感,，日光照射,2h,后，逐渐变色。,3,、本品可被氧化剂氧化而显色。,作用：,为,中枢抑制剂,。用于慢性精神分裂症、狂燥症、焦虑症等，有镇吐作用；抗精神病作用较,Chlorpromazine,强,6-10,倍。,氟奋乃静的长效药物,27、下述与吩噻嗪类抗精神失常药构效关系不符的是（D）,A、吩噻嗪环的硫原子用乙撑基取代有较强的抗抑郁作用,B、氯丙嗪的2-氯原子用三氟甲基取代可增加抗精神失常作用,C、N10侧链上的二甲氨基用碱性杂环如：哌嗪环取代可增加活性,D、氯丙嗪的2-氯原子用乙酰基取代可增加抗精神失常作用,E、奋乃静的2-氯原子用三氟甲基取代不仅增加活性且作用持久,83、影响吩噻嗪类药物药效主要因素是（ABC）,A、2-位被氯、三氟甲基取代，其抗精神病活性加强,B、吩噻嗪环上的氮原子（10位）与侧链碱性氨基之间的碳链相隔三个碳原子为宜,C、侧链末端的碱性氨基可以是哌嗪基,D、侧链末端的碱性氨基是季胺时，活性极大增强,E、当7位有强的吸电子基团存在，活性增加,2、噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药（1）,药名,R,X,氯普噻吨 Chlorprothixene,N(CH,3,),2,Cl,氨砜噻吨 Thiothixene,SO,2,N(CH,3,),2,氟哌噻吨 Flupenthixol,CF,3,珠氯噻醇 Zuclopenthixol,Cl,2、噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药（2）,几何异构体：,侧链与母核2位取代基同边者为,Z,型（cis-isomer），反之为,E,型（trans-isomer）,活性一般 cis trans,3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（1）,药名,R,1,R,2,氟哌啶醇 Haloperidol,OH,溴哌利多 Bromoperidol,OH,三氟哌多 Trifluperidol,OH,3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（2）,药名,R,1,R,2,苯哌利多 Benperidol,H,替米哌隆 Timiperone,H,匹泮哌隆 Pipamperone,CONH,2,3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（3）,3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（4）,丁酰苯类药物的构效关系,4、二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines长效抗精神病药（1）,4、二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines长效抗精神病药（2）,5、苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药（1）选择性多巴胺D,2,受体拮抗剂,5、苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药（2）选择性多巴胺D,2,受体拮抗剂,6、二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines,药名,X,R,1,R,2,R,3,氯氮平 Clozapine,NH,H,Cl,CH,3,氯噻平 Clothiapine,S,Cl,H,CH,3,洛沙平 Loxapine,O,Cl,H,CH,3,阿莫沙平 Amoxapine,O,Cl,H,H,7、氢化吲哚酮类 Hydroindolones抗精神病药,8、抗精神病药新进展降低毒副作用（1）,8、抗精神病药新进展降低毒副作用（2）,抗精神病药基本结构,精神障碍治疗药,Psychotherapeutic,Drugs,一、抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）,二、抗焦虑药 Antianxiety drugs,三、抗抑郁药 Antidepressant drugs,四、抗燥狂药 Antimanic drugs,三、抗抑郁药 Antidepressant drugs,去甲肾上腺素重摄取抑制剂,Norepinephrine,-reuptake inhibitors,5,羟色胺重摄取抑制剂,Serotonin-reuptake inhibitors,单胺氧化酶抑制剂,Monoamine,oxidase,inhibitors,非典型的抗抑郁药,Atypical antidepressants,1、去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）1,药名,R,1,R,2,丙米嗪 Imipramine,H,(CH,2,),3,N(CH,3,),2,地昔帕明 Desipramine,H,(CH,2,),3,NHCH,3,氯米帕明 Clomipramine,Cl,(CH,2,),3,N(CH,3,),2,曲米帕明 Trimipramine,H,CH,2,CH(CH,3,)CH,2,N(CH,3,),2,1、去甲肾上腺素重摄取抑制剂2,1、去甲肾上腺素重摄取抑制剂3,2、5羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reuptake inhibitors1,2、5羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reuptake inhibitors2,3、单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors1,3、单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors2,选择性MAOA可逆抑制剂,4、非典型的抗抑郁药Atypical antidepressants1,4、非典型的抗抑郁药Atypical antidepressants2,盐酸奈法唑酮是美国百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb） 公司研制开发的,第一个双重作用于5-HT环节的抗抑郁药。1994年首先在加拿大上市. 临床应,用中发现了严重的肝脏毒性，用药者出现与药物相关的肝功能损伤，导致肝,移植甚至死亡，百时美施贵宝公司已于2003年1月8日将其撤出欧洲市场。,本章要求1,掌握,镇静催眠药的主要类型及作用特点,苯二氮卓类药物的结构类型及构效关系,巴比妥类药物的性质、代谢与作用的关系,抗癫痫药的主要结构类型及临床应用,地西泮、苯巴比妥、苯妥因钠、氯丙嗪的结构、性质及应用,本章要求2,熟悉,抗精神病药的主要类型,吩噻嗪类药物的构效关系,卤加比、氨己烯酸的结构、作用及应用,了解,抗抑郁药的主要类型,卡马西平、丙戊酸钠、氟哌啶醇、阿米替林的结构及应用,