第七章 肌松药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第七章骨 骼 肌 松 弛 药及其拮抗药,（,Skeletal muscular relaxants and the antagonist,）,概念与分类,1,、,骨骼肌松弛药,，简称为,“,肌松药,”,是选择性作用于骨骼肌,神经肌接头,，与,N,2,受体,相结合，,暂时,阻断了神经肌肉之间的兴奋传递，从而产生肌肉松弛作用。,2,、,分类,根据作用,机制,可分为,：,去极化肌松药,(depolarizing muscular relaxants),如琥珀胆碱,非去极化型肌松药,(nondepolarizing muscular relaxants),如泮库溴铵、维库溴铵、阿曲库铵等,按,时效,分为：,超短效；短效；中效；长效,第一节,概,述,一、神经肌接头的兴奋传递,二、作用机制,三、药效动力学,四、药代动力学,五、理想条件,六、临床应用,一、神经肌接头的兴奋传递,1.,突触前膜（接头前膜）,2.,突触后膜（接头后膜）,3.,突触间隙（接头间隙）,冲动,末梢,-Ach,释放,肌细胞,Ca,2+,Ach,受体,N,2,受体,:2,+,+,+,ACh,蛋白亚基转动,受体蛋白构型变化,离子通道开放,Na+,、,Ca,2+,内流,、,K+,外流,局部去极化电位,二、作用机制,1,、竞争性阻滞,相同点：,去极化肌松药,与,非去极化肌松药,主要作用部位均在,接头后膜,，两者均与,Ach,竞争,受体上,蛋白亚基的,Ach,结合部位,不同点：,阻滞方式不同,（,1,）,非去极化肌松药（,N,2,受体,阻断药）,：,与,Ach,受体结合后,（妨碍了,Ach,与受体结合），,受体构型,不,改变,，离子通道,不,开放,，不能产生去极化，并妨碍了,Ach,进一步与受体结合。,阻滞了神经肌肉兴奋传导,（,2,）去极化阻滞（,N,2,受体,激动药,）,：,与,ACh,受体结合后受体构型,改变,，离子通道,开放,，产生与,Ach,相似但较持久的去极化作用。,长时间作用后,N,2,受体不能对,Ach,起反应,。,阻滞了神经肌肉兴奋传导,相阻滞或脱敏感阻滞：,终板的持续去极化阻滞了正常的神经肌肉兴奋传导（,由,去极化,转变为,非去极化,）,相阻滞：,激动剂,与受体结合后，受体构型改变，离子通道开放 去极化,2.,非竞争性阻滞,（,1,）离子通道阻滞,：,药物阻塞离子通道使终板膜不能正常去极化,关闭型阻滞：,阻塞通道外口。在离子通道关闭时即可发生。,开放型阻滞：,阻塞通道内口。因激动剂激活开放离子通道后药物进入通道内，发挥其阻滞效应。,了解,（,2,）,受体,脱敏感阻滞,：,受体对激动剂开放离子通道的作用,不敏感,。此时受体虽与激动剂结合，但,不发生受体蛋白构型的变化,，不能使离子通道开放,（去极化肌松药,用量过大，给药时间过长,，伍用药物等。）,了解,3.,作用于突触外和突触前,ACh,受体,(,自学,),突触外受体：,指存在于突触后膜以外肌纤维膜上的受体,。,正常人少见,，,在失去神经支配等病理情况下大量合成。,三、肌松药的药效动力学,受体被阻断达,75%,以上时，肌颤搐才,开始,减弱,受体被阻断达,95%,左右时，肌颤搐才,完全,抑制,（一）基本概念：,（,1,）,起效时间,：给药,最大肌松效应的时间,（,2,）,临床时效,：给药,肌颤搐,恢复,25%,的时间,（,3,）,总 时 效,：给药,恢复,95%,的时间,（,4,）,恢复指数,：,肌颤搐,由,25%,恢复至,75%,的时间,（,5,）,ED,95,：,指在,N,2,O,、巴比妥类和阿片类药物平衡麻醉时，肌松药,抑制,单刺激,肌颤搐,95%,的药量。,（二）药理作用及不良反应,不同部位的骨骼肌对肌松药敏感性不同,颜面肌（眼睑、眼球外肌），喉颈肌，上、下肢,呼吸肌（肋间、膈肌），,最后松驰最早恢复,阻断,N,1,-R,、,M-R,（分子结构与,Ach,相似）,自主神经系统反应；（神经节阻滞）,心血管系统反应；（抗迷走作用）,组胺释放作用 ：外周血管扩张，血压,，,心动过速，皮肤潮红，荨麻疹，肺水肿，支气管痉挛,无中枢作用：不能透过血脑屏障,四、肌松药的药代动力学,长效肌松药：主经经肾排泄（无重吸收）：,泮库溴铵、哌库溴铵,中效肌松药：主要经肝、胆消除,:,维库溴铵,阿曲库铵：,不靠肝肾,霍夫曼消除,+,酶性分解,琥珀胆碱：,主要经假性,AChE,肌松药是高度解离的极性化合物，,不易,通过血脑屏障、肾小管上皮细胞、胎盘,口服？皮下注射？肌内注射？,五、肌松药的理想条件,肌松作用快、强、短,消除应不依赖于机体器官，如肝，肾等,反复应用无蓄积性和耐受性,其代谢产物无肌松作用和不良反应,无组胺释放作用，对心血管系统无不良作用,作用机制为非去极化型,有特异性拮抗药,第二节 去极化肌松药,【,特点,】,1,、有肌颤：首次,静注,肌松前一般有肌纤维成束收缩,2,、无强直,性,衰减：对强直刺激或,TOF(,四个成串刺激,),肌颤搐不出现衰减,3,、无强直,后,易化,( post-tetanic potentiation , PTP ),： 对强直刺激后单刺激肌颤搐不出现易化,4,、肌松作用可为非去极化肌松药拮抗，但为抗,AchE,药增强,5,、,反复间断静注或持续静脉输注，其阻滞性质逐渐由去极化阻滞（,相,阻滞）发展成带有非去极化阻滞（,相,阻滞）,琥珀胆碱,（,succinycholine,、司可林）,1,、作用快、短、强，为超短效肌松药。喉肌松弛完全,2,、肌纤维成束收缩,3,、一般可使血钾升高,4,、被血浆假性,chE,水解，,t,2,4min,5,、快速耐受,不 良 反 应,1,、,相阻滞,：长时间静滴或反复静注易发生。重症肌无力，电解质紊乱；合用普鲁卡因、利多卡因、安氟醚易发生,2,、,心血管,：激动,N1,、,M-R,，引起,多种心律失常,：窦性心动过缓。麻醉前应用阿托品可防治窦性心动过缓。,3,、,高血钾,：,术前血钾已达,-1,，大面积烧伤、多发性创伤、严重腹腔感染、脊髓或神经损伤避免使用。,不 良 反 应,4,、,肌颤,：肌纤维成束收缩,5,、,眼内压升高,：眼外肌收缩所致。可能使眼内容物脱出，开放性眼外伤禁用。,6,、,颅内压升高,：,PaCO,2,颅内血管扩张，脑血流量,有关。时间短暂、已升高时应注意 。,7,、,胃内压升高,：腹肌强烈收缩造成。饱胃病人可能引起反流误吸 ，禁用。,不 良 反 应,8,、,术后肌痛,：与去极化、对肌梭的牵拉、肌纤维成束收缩 有关。,9,、,恶性高热,：与遗传有关，多见与氟烷合用者。,10,、,类过敏反应,：组胺释放，,Bp,，支气管痉挛等。,第三节 非去极化肌松药,按化学结构：甾类；苄异喹啉类,【,特点,】,1.,肌松前,无,肌颤,2.,有强直性衰减,3.,有强直后,易化,抑制药,可拮抗,【,分类,】,作用时间：,短时效：米库氯胺,中时效：,维库溴铵,、罗库溴铵、,阿曲库胺,长时效：,泮库溴铵,、,哌库溴铵,、多库氯胺,长时效：,泮库溴铵,（,pancuronium,、本可松）,甾体类，,长效、强效,，是筒箭毒的,5,倍，,无组胺释放作用,心血管兴奋,：抗迷走神经和交感神经兴奋，抑制,CA,摄取,心率,，,BP,，心排血量,静脉注射,90s,即可插管，恢复指数为,25min,主要经肾、肝、胆消除，代谢产物,3-OH,化合物作用较强,禁忌证：高血压、心动过速、心肌缺血,长时效：,哌库氯铵（阿端,),甾体类，,ED,95,无组胺释放，,无心血管不良反应,，适用于冠脉搭桥手术和其他心血管手术,主要经肾排泄,(,几乎不被代谢,),受肾功能影响,长时效：,多库氯铵（,doxacurium,）,双季铵苄异喹啉,非去极化肌松药中作用最强,原形肾排，,无心血管反应和组胺释放,适用于长时间手术病人。,中时效,：维库溴铵（,vecuronium,）,又名,“,万可松、去甲本可松,”,化构似泮库溴铵，,A,环上季铵去甲基，,作用快而强,，肝摄取增加,对循环影响极小,，,为其突出优点。,无抗迷走和组胺释放，适于心肌缺血病人,主要在,肝,消除，梗塞性黄疸及肝硬化病人作用延长，肾功能衰竭病人可以使用（有肝代偿）,甾类,中时效,肌松药，新近用于临床,作用,快,，弱，,短。起效,时间在所有非去极化肌松药中,最快,不释放组胺，对心血管无明显作用,肝消除为主，其次为肾消除,适用于禁用琥珀胆碱作气管插管者,罗库溴胺（爱可松,),中时效：,阿曲库铵,（,atracurium,，卡肌宁，阿曲可林）,组胺释放,(,大剂量时可致,Bp HR,，支气管痉挛,),体内消除不,依赖肝肾,功能，,2/3,为,酯酶代谢,，,1/3,为,霍夫曼（,Hofmann,）消除,，反复用药无蓄积,适用于,肝肾功能不全,、嗜铬细胞瘤、体外循环和门诊手术。为肝肾疾病和老年患者的首选肌松药,中效：,顺式阿曲库铵,（,cis-atracurium,，）,自主神经系统作用弱,不,释放组胺,无心血管兴奋,主要经,hofmann,消除,短,时效：米库氯铵（,mivacurium,）,又称,“,美维松,”,血浆,AChE,代谢，血浆,AChE,异常者（包括肝、肾功能衰竭）影响代谢,大剂量可致组胺释放（与阿曲库铵相似）,第四节 肌松药的拮抗药,去极化肌松药至今还缺乏满意和有效的拮抗药，非去极化肌松药可用抗胆碱酯酶药和钾通道阻滞剂拮抗。,一,、抗,AchE,药,新斯的明（,neostigmine,）,吡斯的明（,pyridostigmine,）,依酚氯铵（,edrophonium,）。,作用机制,抑制,AchE,使,Ach,分解而发挥作用。,新斯的明与吡斯的明,分子中带正电荷的氮原子能与,AchE,带阴电荷的催化部位发生静电结合，其分子中的氨基甲酰基再与该酶的酯解部位发生结合，使,AchE,氨基甲酰化，从而抑制此酶活性。,依酚氯铵：,依其阳电荷的氮原子与,AchE,分子中带阴电荷的酯解部位相结合，从而抑制,Ach,的降解。,不良反应,Ach,的作用增强,心率,腺体分泌增多，内脏平滑肌痉挛,，因此要,合用,抗胆碱药如阿托品。,阿托品,1mg+1mg,新斯的明（同时）,表,1,：非去极化肌松药和去极化肌松药的特点比较,非去极化肌松药 去极化肌松药,N,2,受体 阻断药 激动药,肌颤 无 有,强直性衰减 有 无,强直后增强 有 无,T,4,：,T,1, 0.9,抗胆碱酯酶药 拮抗 协同,脱敏感阻滞 无 有,表,2,：常用肌松药作用比较,琥珀胆碱,泮库溴铵 维库溴铵 阿曲库铵,肌松作用 快强短 快强长 快强中 快强中,组胺释放,0 +,神经节阻滞,0 0 0 0,心血管反应, 0 0,消除途径 假性,AchE,肾、胆 肝、肾,Hofmann,1/3,（主要） 酯酶分解,2/3,：抑制，,：兴奋,