第12章弥散性血管内凝血

*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第12章,弥散性血管内凝血,disseminated intravascular coagulation (DIC),概述,病因和发病机制,诱发因素,分期分型,机能代谢变化-临床表现,概念：,致病,因子,激活凝血系统,血液凝固性,微血栓,形成,凝血因子,血小板,激活,纤溶系统,血液,凝固性,出,血,微循环,障碍,休克,器官功能障碍,微血管病性,溶血性贫血,催化作用,变化的方向,磷脂表面阶段,血纤维形成,Ca,2+,PF3,Ca,2+,a,a,a,PF3,Ca,2+,a,S K,PK,HMWK,Ca,2+,a,a,a,a,a,Ca,2+,a,a,表面激活,内凝系统,外凝系统,（传统通路）,（选择通路）,血液凝固机制,凝血旁路,凝血过程三个阶段：,内凝途径 外凝途径,凝血活酶形成,（ a PL Ca,2+,）,反馈性加速凝血酶原,向凝血酶的转化,凝血酶生成,诱导血小板的不可逆聚集,激活、III,激活纤溶酶原，增强,纤溶系统活性,纤维蛋白生成,DIC病因,如内毒素等,a,激肽释放酶原,纤溶酶 激肽释放酶,激肽原 激肽 低血压,激肽的激活,a,f,激肽释放酶原,激肽释放酶,激肽原,激肽,纤溶酶原活 纤溶酶原,化素原 活化素,纤溶酶原 纤溶酶,纤维蛋白（原） FDP,C1 C1a,C3 C3a,凝血系统,激肽系统,纤溶系统,补体系统,凝血、纤溶、补体和激肽系统之间的关系,凝血,抗凝血,（因子激活开始）,（TF因子激活开始）,1.完整的血管内皮；,；,3.单核吞噬系统作用；,4.生理性抗凝物质；,5.纤溶系统。,DIC的发生是由于凝血力量超过抗凝血力量,DIC,的本质是什么？,凝血功能异常,血液凝固性先升高-表现为,微血栓,形成；,再转变为血液凝固性降低-表现为,出血,DIC的病因,一、急性感染,1.细菌：革兰氏阴性菌（脑膜炎球菌、大肠杆菌、绿脓,杆菌、变形杆菌）；,革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌、溶血性链球,菌等）。,2.病毒：流行性出血热、急性重症病毒性肝炎等。,3.立克次体：斑疹伤寒。,4.其它：恶性疟疾、黑热病、重度霉菌病。,三、妇产科疾病,羊水栓塞、胎盘早期剥离、死胎滞留、感染流产,四、恶性肿瘤,转移性癌、肉瘤、恶性淋巴瘤、白血病,五、休克及其他,肾小球肾炎、肝硬化、大动脉瘤等,二、大量组织损伤,严重创伤（挤压伤、烧伤、冻伤）,大手术（体外循环、器官移植、人工瓣膜置换、门脉高压分流术等）,发病机制,血管壁、血浆蛋白、血小板中任何一个部分的改,变足够严重时，均有可能产生DIC,一、血管内皮细胞受损，激活，启动内凝系统,启动步骤：因子活化,原 因：异物入血，激活 ,VEC损伤，胶原暴露，激活 ,机 制：,1）,固相激活,：,因子与表面带负电荷的物质接触，其精氨酸上的胍基构型改变，活性部位丝氨酸残基暴露而被激活，称为固相激活。,（例如，内毒素的脂多糖，体外的试管壁等）,2）,液相激活,：,液相激活又称酶 性激活，和a在激肽释放酶、纤溶酶或胰蛋白酶等可溶性蛋白水解酶作用下，生成a和碎片f，称液相激活。,PK,、HMW-K,PK,、HMW-K,（a),负电荷,PK,KK,a、f,、a,（正反馈）,注：,细菌、病毒、螺旋体，持续的缺血、缺氧、酸中毒，,抗原抗体复合物以及内毒素在一定条件下均可损伤血管,内皮细胞。,一方面暴露内皮下胶原，激活内凝途径；,另一方面内皮细胞损伤，暴露或表达组织因子，也同时启,动外凝途径。,二、,组织严重破坏，大量组织因子入血，启动外凝系统,启动步骤：组织因子（,tissue factor,TF,）,释放,并与,因子结合。,原因：组织损伤释放,TF,VEC,损伤表达,TF,（,感染等）,组织因子（,TF,）,：,由,263,个氨基酸残基构成的跨膜糖蛋白,组织 组织因子活性（/mg）,肝脏 10,肌肉 20,脑 50,肺脏 50,胎盘蜕膜 2000,为什么产妇容易发生DIC？,常见于：,1.产科意外：约占DIC病例的8.620%,见于：羊水栓塞、胎盘早剥、宫内死胎等，其中羊水栓塞最为常见,2.外科手术及外伤：约占12.715%,见于：胃、肠、肾脏、胆道等手术，大面积烧伤，挤压综合征,3.肿瘤组织大量破坏：约占2028.3%,多发生于癌肿晚期，临床表现以慢性型为主。可见于前列腺、肺、肾、乳腺、胰腺、胆道等癌肿，以广泛转移者诱发DIC,机制：,aa, a,TF Ca,2+,a,a,(+),(+),传统通路,选择通路,a激活因子的活性可因TF的有无相差40000倍,组织损伤,三、血小板被激活，血细胞大量破坏,血小板在凝血过程中的作用,血小板的生理特性：粘附，聚集，释放,激活的血小板提供磷脂表面、与凝血因子的结合、释放颗粒内容物，加速凝血过程。,原因：血管内皮细胞损伤,机制：血小板激活 粘附，聚集，释放,胶原 vWF 血小板Gpb 血小板黏附并被激活 表达血小板膜糖蛋白 Gpb/a,+,纤维蛋白原+ Gpb/a,（ Gpb/a) （搭桥作用，使血小板聚集）,血小板结构 血小板细胞骨架蛋白再构筑,表达“配体诱导的结合部位” （血小板扁平，伸展）,表面出现磷脂酰丝氨酸 或肌醇磷脂 结合、等,（带负电荷磷脂）,凝血因子在血小板磷脂表面被浓缩、局限纤维蛋白网形成,（网罗血细胞形成 凝块）,血块回缩 形成坚固血栓,（血小板中肌动蛋白收缩）,血小板在DIC中一般为继发性作用,RBC,大量损伤的原因：异型输血，各种原因的溶血,2.红细胞大量破坏：,RBC破坏,释放ADP（血小板激活剂）促进血小板粘,附聚集,RBC膜磷脂局限、等促发凝,血反应,中性白细胞、单核细胞破坏能释放组织凝血活酶，促进DIC发展,3,.,白细胞破坏,中性粒C，单核C，急性早幼粒C白血病的早幼粒C内含有丰富的促凝物质-组织因子,如：内毒素，IL-1，TNF诱导中性粒C表达TF,四、促凝物质入血,1.蛇毒：如圆斑蝰蛇蛇毒、 锯鳞蝰蛇毒等, a,2.急性坏死性胰腺炎：胰蛋白酶入血, a,影响DIC发生发展的因素,一、单核巨噬细胞系统功能受损,吞噬及清除血液中的凝血酶、纤维蛋白、其他促凝物质,清除纤溶酶、纤维蛋白降解产物及内毒素,如：内毒素休克、大剂量的应用肾上腺皮质激素,二、肝功能严重障碍,合成凝血因子（、）,灭活a、a、 a、等,合成具有抗凝和纤溶作用的物质（PC、AT-、纤溶酶原）,1.合成 AT-、PC、纤溶酶原减少,2.肝细胞灭活a、a、 a能力下降,4.肝细胞大量坏死，释放组织凝血活酶（TF）样物质,三、血液的高凝状态,血液凝固性增高而抗凝功能降低的一种病理状态,血小板及凝血因子（、）,抗凝及纤溶物（AT-、t-PA、u-PA）,来自胎盘的纤溶抑制物（纤溶酶原活化素抑制物PAI）,注：纤溶酶原活化素包括 t-PA、u-PA,组织纤溶酶原激活物（ t-PA）,几乎所有组织中都含有数量不等的t-PA，以子宫、肺、前列腺、卵巢、甲状腺和淋巴结中的含量最高,产生部位：,血管内皮细胞,合成,功能：将纤溶酶原精561-缬562处肽链裂解， 形成具有活性的纤溶酶。,灭活：,肝脏,DIC,时，常伴有继发性纤溶系统激活,-,微血管中血栓形成，纤维蛋白沉积，致,t-PA,从内皮细胞释放,尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）,在尿中以一种前体存在（前尿激酶）,在尿中或在提取过程中被少量蛋白分解酶如胰蛋白酶、激肽释放酶分解为低分子量尿激酶和高分子量尿激酶,产生部位：泌尿生殖系 上皮细胞,功能：与t-PA同，另与t-PA 有协同激活纤溶作用,纤溶酶原活化剂抑制物（PAI）,产生部位：血管内皮细胞,功能：使t-PA活性降低,破坏途径：APC、凝血酶均可中和PAI,酸中毒损伤VEC启动内、外凝系统,当PH值时：肝素抗凝活性,凝血因子活性 血液高凝,血小板聚集性,3.抗磷脂综合征（APS）,血清中存在APA（直接诱发血液高凝状态的唯一自身抗体）,损伤血小板和内皮C膜带负电荷磷脂暴露 血液处于,抑制PC活化或抑制APC活性 高凝状态,使PS,四、微循环障碍,休克MC障碍血液淤滞红细胞聚集、血小板粘附,酸中毒及内皮细胞损伤,肝、肾血供凝血、纤溶产物清除,五、纤溶过度抑制,纤溶蛋白溶解系统活性受抑微血栓不易分解促进DIC的形成,见于：不恰当地应用EACA、PAMBA,典型DIC的3个时期,高凝期 消耗性低凝期 继发性纤溶期,凝血,纤溶,系统,激活，,凝血酶,微血栓形成,凝血系统激活的同,时纤溶系统也被激,活；凝血因子和血,小板消耗；,纤溶系统继发性激,活，纤溶酶大量生,成；FDP产生；,实验,室检,查,血液,凝固,性,升高,降低,降低,凝血时间,血小板粘附性,血小板,，Fbg,凝血酶原时间延长,凝血时间延长,血小板, ，Fbg ,FDP,，3P试验阳性,凝血酶时间延长,急性DIC，高凝期不容易发现；消耗性低凝期和继发性纤溶,亢进期可以部分交叉,分型：,急性,1.按发生快慢分 亚急性,慢性,2.按代偿情况分：,失代偿型 代偿型 过度代偿型,凝血因子 消耗生成 消耗=生成 消耗生成,DIC程度 急，重 轻 慢性, 恢复期,症状 典型 不明显 不典型,实验室检查 凝血因子 无明显异常 凝血因子,DIC时的病理变化,出血、休克、器官功能障碍、贫血,一、出血,机制：,2.纤溶系统继发激活：（1）K激活纤溶酶 （2）t-PA合成和释放 （3）纤溶酶降解Fb,3.纤维蛋白降解产物（FDP）的形成,纤溶酶水解纤维蛋白原（Fbg）或纤维蛋白（Fbn）产生的纤维肽A、纤维肽B和X、Y、D、E及二聚体、多聚体等各种片段，称为纤维蛋白降解产物（FDP）,抑制纤维蛋白多聚体的形成,Y、E碎片：抗凝血酶作用,大部分FDP：抑制血小板粘附、聚集,FDP的检查,w,血浆鱼精蛋白副凝试验,（plasma protamin paracoagulation test，3P试验）,正常：（,）,DIC：（+）,意义：检查FDP X片段的存在,w,D二聚体检查,D二聚体（D-dimer ，DD）是纤溶酶分解纤维蛋白（Fbn）的产物,DIC诊断的重要指标 ，,是反映,继发性纤溶亢进,的重要指标,纤维蛋白（原） 纤维蛋白原,FDP 纤维蛋白单体,纤溶酶,凝血酶,（X、Y、D、E）,纤维蛋白单体可溶性复合物,（FM+X）,硫酸鱼精蛋白(或乙醇）,FM X,自我聚合,沉淀,血浆鱼精蛋白副凝试验原理,DIC出血的临床特点：,1.广泛、多个部位出血，不能用原发疾病解释；,2.常伴有DIC的其 它临床表现，如休克等；,3.常规的止血药无效。,DIC出血的发生机制,致病因素,激活凝血系统,微血栓形成,消耗血小板、凝血因子,出血,纤溶系统激活,纤溶酶,加重血小板、,凝血因子消耗,FDP,二、休克,致病因素,凝血系统激活,出血,有效循环血量,微血栓形成,回心血量,心泵功能,休克,激肽、补体、,纤溶系统激活,血管扩张、,外周阻力，,通透性,三、脏器功能不全,肺-呼吸功能障碍,肾-肾功能障碍,心-心泵功能障碍,肾上腺皮质-华-佛综合症,垂体-席汉综合症,四、贫血-微血管病性溶血性贫血,机制：,挂在纤维蛋白丝上，不断受血流的冲击而引起红细胞破裂；,2.红细胞变形能力下降，脆性增加,防治原则,一、防治原发病,三、脏器功能的保护与维持,四、重建凝血、纤溶的动态平衡,肝素 指征：能迅速除去病因的DIC,原则：宜早不宜晚,剂量：遵循个体化原则,无效时考虑：病因未去除、血小板因素、,AT- 减少,慎用范围：DIC晚期继发纤亢、肝肾功能不全,AT- ,在肝素治疗开始后即刻用AT- ，但在DIC后期,伴继发纤亢时应慎用或不用。,恢复期,酌情输新鲜血、或补充凝血因子、血小板。,五、中医药对DIC的作用,丹参,典型病例,患者，女，29岁。因胎盘早期剥离急诊入院。,妊娠8个多月，昏迷，牙关紧闭，手足强直；眼球结膜有出血斑，身体多处有瘀点、瘀斑，消化道出血，血尿；血压10.64/6.65kPa(80/50mmHg)，脉搏95次/分、细速；尿少。,实验室检查（括号内是正常值）：Hb70g/L（110150），,10,12,/L（3.55.0 ,12,/L），外周血见裂体细胞；血小板85 10,9,/L（100300 10,9,/L），纤维蛋白原（24g/L）；凝血酶原时间秒（1214），鱼精蛋白副凝试验（3P试验）阳性（阴性）。尿蛋白+，RBC+。,4h,后复查血小板75 10,9,/L，纤维蛋白原。,试分析该病例DIC的证据、发病机制、诱发因素和分期。,