PCT鉴别细菌感染及指导抗生素应用

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,降钙素原（PCT）鉴别细菌感染及指导抗生素应用,感染诊断现状,WHO(2008,2011)的统计数据提示：,感染,是造成人类死亡最重要的因素,约占全球每年总体死亡率的,25.5%,(大约1500 万人）,每年全球死亡人数,(单位: 百万),Anthony S. Fauci, M.D., et al. N Engl J Med 2012; 366:454-461,其中,呼吸道感染,则是导致患者死亡最主要的感染性疾病,每年约造成,430万,人死亡,70%的LRTI患者使用抗生素治疗. 但是大部分LRTI是病毒性感染,1,!,欧洲抗生素滥用情况,抗生素使用现状,Evans AT, et al. Lancet 2002, 359:1648-1654,.,Briel M,Swiss Med Wkly 2006;136:241-7 3. Filippnini M,Health POlicy, 2006,0,5,10,15,20,25,30,法国,希腊,葡萄牙,意大利,卢森堡,克罗地亚,波兰,冰岛,爱尔兰,西班牙,捷克,芬兰,保加利亚,瑞典,匈牙利,德国,拉脱维亚,瑞士,DDD每1000人每天,斯洛伐克,荷兰,奥地利,丹麦,挪威,斯洛文尼亚,比利时,英国,爱沙尼亚,3,抗生素耐药菌感染死亡率增加,Roberts R.R. et al., Clinical Infectious Diseases 2009; 49:117584,预测死亡率,耐药菌,非耐药菌,APACHE 评分,4,感染诊断现状：临床诊断方法,临床症状和体征：,缺乏特异性,辅助检查,血常规,白细胞和中性粒细胞：严重感染时，由于骨髓抑制，白细胞反而不升高，,不能客观的反应感染的真实情况,胸部影像,胸片：敏感性和特异性较差，,可能漏诊,31%的疑似病例,胸部,CT：敏感性和特异性优于胸片，但,不适用于危重患者，且不便随访,微生物学检查,“金标准” ，耗时长，且到达急诊室的,CAP患者中多达30%已接受了抗感染治疗，影响病原体检出率,叶枫, 吴璐璐. CROTC通讯. 2012年第四期第5页,感染诊断现状：,寻求,理想的辅助诊断方法,很有意义！,“理想”的生物标记物,早期,感染早期发生显著变化,不受非感染因素影响，有助于早期诊断,鉴别,可区分病原体类型,指导,可指导抗菌药物的使用,评估,有助于评估感染严重程度和预后,1993年，发表在Lancet的关于PCT在儿童脓毒症及感染患者的首项前瞻性研究,79名疑似感染儿童,无感染：PCT0.1ng/ml,重度感染：PCT 656 ng/ml,无全身表现的局部感染和病毒感染：PCT 0.31.5 ng/ml,重度感染者抗生素治疗后PCT水平下降,首次将,PCT及细菌性感染及指导抗生素治疗联系起来,Assicot M, et al. Lancet 1993; 341:515-8,1994年：在健康受试者中注射内毒素，发现PCT的动力学特点,血浆浓度,时间,(小时),PCT,CRP,IL-6,TNF-,IL-10,在一次内毒素刺激的人体试验中,PCT的动力学变化,快速、高特异性的增长,在脓毒症情况下，,3-6小时即可检测到其水平的增长,快速衰减,半衰期约,20-24 小时 ，可以快速反映治疗效果,Dandona P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79(6):1605-8,PCT的生物学特点,血清降钙素,(CT)的前肽物质,分子量：14.5 kDa,由116个氨基酸组成的糖蛋白质,无激素活性,11号染色体上,的单拷贝基因,转录,甲状腺滤泡细胞,降钙素原前体,内源多肽酶,降钙素原,PCT,分解,细胞内特殊蛋白酶,降钙素,正常情况下,在细菌感染,/脓毒血症状态下，PCT在各个组织、器官大量形成并释放进入血液循环系统,PCT,正常情况下,主要局限于甲状腺和肺的神经内分泌细胞表达并裂解成降钙素,脓毒血症及促炎症细胞因子可诱导全身各种组织多种类型细胞表达和释放,PCT,Mller B. et al., JCEM 2001,PCT,降钙素原,PCT的生物学特点,快速：感染开始后,3小时即可测得，6-12小时后达到峰值,峰值最高可达1000 ng/ml,半衰期: 接近24 hrs,几乎不受肾功能状态影响,正常情况下，是降钙素的前体,健康人血液中浓度非常低，, 0.05ng/ml。,当细菌感染时，PCT可生成并释放入血液循环,PCT鉴别细菌感染,儿童细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎,恶性疾病细菌感染引起的发热,可疑的白细胞增多或减少症细菌感染引起的发热,外科术后,/大面积创伤和烧伤,重症脓毒症患者革兰氏阳性菌及阴性菌,PCT指导抗生素的合理应用,PCT指导RTIs患者抗生素使用,PCT指导ICU患者抗生素使用,PCT指导抗生素使用-中国研究,Gendrel et al - Clinical Infectious Diseases - 1997,在儿科患者中，,PCT区分细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎,PCT 水平, 0.5 ng/ml,提示病毒性脑膜炎,PCT水平 ,0.5 ng/ml,诊断细菌性脑膜炎,敏感性,94%，特异性100%,诊断,CSF 细胞(/l),CSF 蛋白水平(g/l),CRP 水平(g/l),PCT 水平(g/l),细菌性脑膜炎,(n=18),51564336,(250 17500),2.3 1.2 (0.4-4.74),14.4 69,(28-311),54.535.1 (4.8-110),病毒性脑膜炎,(n=41),391 648,(20 3200),0.620.47 (0.12-2.72),14.814.1,(0-48),0.320.35,(0-1.7),与,CRP相比，PCT有着更好的浓度落差,对某些恶性疾病患者的发热是否由于细菌感染引起的早期诊断,Schttrumpf S. et al., CID 2006, 43:468-473,感染引起,药物,引起,肿瘤引起,PCT,PCT水平在细菌感染引起的发热患者中水平最高，显著高于非感染/药物/肿瘤,引起的发热患者；证明,PCT可以作为鉴别细菌感染引起的发热的生物标志物,CRP水平仅在感染组和药物组间 有显著差异，其他组无显著差异，因而不能作为鉴别发热是否由感染引起的标志物,CRP,0,100,200,300,400,500,600,CRP血浆浓度(mg/L),0,2,4,6,8,14,16,PCT血浆浓度(g/L),P.001,P.001,P.001,P 2ng/ml,敏感性,: 96.5%,特异性: 97%,Hatzistilianou M. et al. Clin Invest Med Vol 30, no 2, April 2007,发热,/不发热，未感染患者,PCT 30或40 ng/ml,，或者更高，临床在经验性选用抗生素时应偏重考虑阴性菌感染,Hettwer S, et al. Med Klin Intensivmed Notfmed. 2012;107(1):53-62.,革兰氏阴性菌,革兰氏阳性菌,厌氧菌,-4.00,-2.00,0.00,2.00,4.00,6.00,8.00,.00,.00,2.00,3.00,GNB,N=63;,M=25 SD=100,GNB,N=23;,M=15.9 SD=28.9,Anaerobe,N=5;,M=10.0 SD=20.0,ANOVA P=0.861,革兰氏阴性菌,感染是,PCT值升高是最高的，平均25；,其次是,革兰氏阳性菌,，平均,15.9；,然后是,厌氧菌,，平均,10。,可能是因为革兰氏阴性菌无论是存活阶段、还是菌体死亡都会释放内毒素，可能存在一个二次刺激导致PCT浓度较高。,LnPCT,PCT鉴别细菌感染,儿童细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎,恶性疾病细菌感染引起的发热,可疑的白细胞增多或减少症细菌感染引起的发热,外科术后,/大面积创伤和烧伤,重症脓毒症患者革兰氏阳性菌与阴性菌,PCT指导抗生素的合理应用,PCT指导RTI患者抗生素使用,PCT指导ICU患者抗生素使用,PCT指导抗生素使用-中国研究,研究方法,研究背景,在西方国家，下呼吸道感染,(LRTI)是应用抗生素最常见的指征,目前临床症状、体征以及常用的实验室检查，均无法分辨LRTI的病原体(细菌?病毒?) ，因此约75%的患者接受抗生素的治疗，尽管有时候是病毒感染,针对细菌感染，,PCT是一个敏感性较高的生物学指标，它在一定程度上可以协助临床内科医师管理抗生素的使用,前瞻性,/随机分层对照/单盲干预试验,243名疑似下呼吸道感染患者分两组：,标准组,(n=119)；PCT组(n=124),怀疑下呼吸道感染,(LRTI)的病人,使用PCT进行早期的诊断以及指导临床抗生素的使用,Christ-Crain M, et al. Lancet 2004;363(9409):600-7.,PCT 指导抗生素治疗方法,0.5g/L,无细菌感染,无细菌感染,可能细菌感染,很可能细菌感染,不使用抗生素！,不使用抗生素？,建议使用抗生素？,建议使用抗生素！,6-24,小时后控制,PCT,水平,可以考虑抗生素,:,呼吸道或血液循环不稳定,威胁生命的共存慢性病,需要转入,ICU,可以考虑抗生素,:,伴随严重合并症,局部感染,(,脓肿， 积脓,),宿主防御免疫不全,(例,如：使用非皮质激素类,免疫抑制剂,),慢性潜伏感染(心内膜炎),3, 5, 7天后重新测量：,测量,PCT,值,使用上述相同的界点值,停止抗生素,3, 5, 7天后重新测量：,测量,PCT,值,使用上述相同的界点值,停止抗生素,如果,PCT持续较高水平，,那么当,PCT,峰值下降,80,-90%,后停止抗生素,对于临床评价认为,需要抗生素治疗但其,PCT值较低,(0.25ng/ml)的患者，,建议不应使用抗生素,对于有,极低,PCT值,(0.1ng/ml)的患者，应,强烈禁止抗生素治疗,抗生素应用原则,6-24,小时后控制,PCT,水平,可以考虑抗生素,:,呼吸道或血液循环不稳定,威胁生命的共存慢性病,需要转入,ICU,PCT 3, COPD GOLD标准第四级以上,PCT IV,或者,CURB 2, COPD,和,GOLD III,局部感染,(,脓肿， 积脓,),宿主防御免疫不全,(例如：使用非皮质激素类免疫抑制剂),伴隨感染，需要使用抗生素,。,考虑,PCT,过程,如果已经使用了抗生素,:,在第,3, 5, 7天的时候重新测量PCT,值；,使用上述相同的界点值停止抗生素；,如果一开始,PCT,水平,10 g/l,，那么当,PCT,峰值下降,80-90%,后停止抗生素；,如果,PCT持续较高水平，考虑治疗失败(例如抗性菌株，积脓症，ARDS),门诊病人：根据上次,PCT结果决定抗生素使用的时间,0.25-0.5 ,g/l: 3,天,0.5 - 1.0 ,g/l:5,天,1.0 ,g/l:7,天,PCT 指导抗生素治疗方法,主要结论,PCT能明显减少下呼吸道感染(LRTI)患者抗生素的使用，且PCT指导抗生素,撤药安全，不影响临床预后,血清,PCT0.1,g/L 至PCT 0.25,g/L，可认为患者无细菌感染，可停用,抗生素治疗,血清,PCT0.1,g/L，可作为严重病例急性恶化的抗生素撤药界值,哮喘急性恶化亚组中，,PCT可以预防老年患者抗生素的过度使用,针对社区获得性肺炎,(CAP)患者,PCT指导临床抗生素的使用,研究背景：如何确定何时停用抗生素的困难,多达,40% 的,CAP病人不出现发热,70%推测为细菌感染的CAP 病人鉴定不出致病细菌,Christ-Crain M et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Apr 7,研究方法：,随机对照开放性干预试验,/因CAP急诊入院患者302例疑似CAP患者分两组：,对照组,(n=151),接受常规治疗；,PCT组(n=151),PCT指导抗生素用法,强烈不推荐,0.1 g/L,不推荐,0.25 g/L,推荐,0.25 g/L,强烈推荐,0.5 g/L,所有停用抗生素患者，,624h再次检测PCT水平,所有患者，,4、6、8天时再次检测PCT水平,根据以上界值停用抗生素,对于,PCT水平超高的患者,(10g/L),，当,PCT水平下降到初始值的10%时，推荐停用抗生素,主要结论,PCT 指导下，在病人到达医院当天，抗生素使用减少,14%,(99%,Vs 85%) 在整个疗程中，,PCT指导组的疗程时间为,5天，标准组为,12 天两组的治疗结果相约,: 整体为,83%,住院后，死亡患者及存活患者相比：血清,PCT水平明显较高(平均值 0.7 vs 0.45 g/L,p=0.02)；CRP水平无差异,症状无法确证,CAP患者中：PCT水平高于,0.25 g/L ，或高于0.5 g/L可以帮助临床医生对,CAP的诊断,PCT水平及CAP严重程度相关（PSI评分）：轻中度CAP（,PSI 评分IIII ）患者,PCT水,平显著低于重度,CAP患者（,PSI评分,IV 或,V ）(平均值0.3 vs 0.7 g/L; p0.001),抗生素治疗加重的慢性阻塞性肺疾病患者,(COPD),PCT指导抗生素的使用,研究背景,COPD 可由不同的因素引起,如病毒, 细菌,污染物等,皮质类固醇, 抗氧化剂, 抗生素等为治疗的选择，在治疗加重的慢性阻塞性肺疾病方面，普遍的都会采用抗生素进行治疗,近年来美国的一项调查研究发现，在,360家医院、总共69820位慢性阻塞性肺病的患者，有85左右采用了抗生素治疗,研究方法,单中心随机对照试验,208名COPD加重需祝住院患者分两组：标准组(n=106)；PCT组(n=102),所有停用抗生素患者，,624h再次检测PCT水平,短期跟踪,: (14-21 日)，长期跟踪: 6 个月,Stolz D, et al. Chest. 2007;131(1):9-19.,主要结论,PCT可以作为COPD加重的生物标志物,：可指导单个病例和单次加重发作的,临床管理，短期和长期随访都可以降低抗生素的使用,PCT可在COPD出现加重指标时，显著且持续降低抗生素的使用至随访6个月时止,症状无法确证,CAP患者中：PCT水平高于,0.25 g/L ，或高于0.5 g/L可以帮助临,床医生对,CAP的诊断,在,ICU，利用PCT减少患者抗生素的使用,（PRORATA trial）,研究背景：,在重症监护室,(ICU)治疗中缩短抗生素疗程可能会造成具有多重抗药性细菌的出现。,我们旨在建立一个有效的基于生物标记物降钙素的运算法则以降低抗生素用量,。,Bouadma L, et al. Lancet 2010 Feb 6;375(9713):463-74,研究方法：,多中心随机对照试验,5所大学附属医院的7个（5个内科，2个外科）重症监护室,1所综合医院的内外科重症监护室,共计,630名的疑似细菌感染的患者,1315名疑似感染患者的合格性被评估,685名没有被纳入研究,158名在ICU住院时间估计3天,138名SAPS II65,104名在评估前用抗生素时间24小时,99名需要进行长期抗生素治疗,63名后勤方面的原因,46名放弃治疗,31名嗜中性白血球低下,15名没有医疗保险,12名已纳入其他研究,10名不同意研究,4名低于18岁,5名其他原因,630名被纳入研究并随机分配到一个处理组,311名分配到降钙素组,319名分配到对照组,4名被排除,4名退出,307名纳入分析(1名在跟进过程中的第15天损失),5名别排除,4名退出,1名随机化两次,314名纳入分析(1名在跟进过程的第22天损失),开始抗生素治疗的指导方针,浓度,0.25g/L,强烈建议不使用抗生素,浓度,0.25并0.5g/L,不建议使用抗生素,浓度,0. 5并1g/L,建议使用抗生素,浓度,1g/L,强烈建议不使用抗生素,如果用于计算降钙素的学样是在研究初期取的，那么,6-12小时后再取样算一次降钙素浓度,继续或停止抗生素治疗的指导方针,浓度,0.25g/L,强烈建议停用抗生素,从峰浓度下降,80%或浓度0.25并0.5g/L,建议停用抗生素,从峰浓度下降,80%或浓度0.5g/L,建议继续使用抗生素,及峰浓度相比浓度升高及浓度,0.5 g/L,强烈建议更换抗生素,主要结论,对于疑似感染的患者，无论是在转入重症监护室时还是在住院期,PCT指导的抗,生素治疗显著地降低了抗生素用量并且在疗效上非劣于标准疗法。,对于,PCT组的患者，在研究开始的第28天后，PCT组中的患者不使用抗生素的,平均天数的绝对差值为,2.7天，及使用抗生素组相比相对减少了23%,小结：,PCT指导抗生素使用可以减少抗生素暴露(,有效,),且不增加30天全因死亡率和治疗失败率(,安全,),Schuetz P, et al.,BMC Medicine,2011,9,:107,研究数,治疗组,对比组,调整后,OR(95% CI),所有呼吸道感染患者,14,N=2085,N=2126,死亡,n.(%),118(5.7),134(6.3),0.94(0.71-1.23),治疗失败,n.(%),398(19.1),466(21.9),0.82(0.71-0.97),a,总体抗生素暴漏时间,(IQR).d,4(0-8),8(5-12),-3.47(-3.78- -3.17),b,初级治疗患者,2,N=507,N=501,死亡,n.(%),0,1(0.2),NA,治疗失败,n.(%),159(31.4),164(32.7),0.95(0.73-1.24),总体抗生素暴漏时间,(IQR).d,0,6(0-7),-3.06(-3.48- -2.65),b,急诊患者,7,N=1291,N=1314,死亡,n.(%),61(4.7),59(4.5),1.03(0.7-1.5),治疗失败,n.(%),182(14.1),228(17.4),0.76(0.61-0.95),a,总体抗生素暴漏时间,(IQR).d,5(0-8),9(5-12),-2.96(-3.38- -2.54),b,特护病房患者,5,N=287,N=311,死亡,n.(%),57(19.9),74(23.8),0.84(0.54-1.31),治疗失败,n.(%),57(19.9),74(23.8),0.84(0.54-1.31),总体抗生素暴漏时间,(IQR).d,8(5-15),12(8-18),-3.21(-4.32- -2.10),b,社区获得性肺炎患者,12,N=999,N=1028,死亡,n.(%),92(9.2),111(10.8),0.89(0.64-1.23),治疗失败,n.(%),190(19.0),240(23.4),0.77(0.62-0.96),a,总体抗生素暴漏时间,(IQR).d,6(4-10),10(8-14),-3.98(-4.44- -3.52),b b,COPD恶化患者,6,N=288,N=296,死亡,n.(%),9(3.1),8(2.7),1.15(0.43-3.09),治疗失败,n.(%),35(13.7),45(15.2),0.75(0.46-1.22),总体抗生素暴漏时间,(IQR).d,0(0-6),7(0-10),-3.03(-3.76- -2.3),b,a,P0.01,b,P0.05,30天总体全因死亡率和治疗失败率PCT组和对照组无显著差异，证明,安全性,JAMA荟萃分析,Schuetz P, et al. JAMA, February 20, 2013Vol 309, No. 7,小结：,PCT指导抗生素使用可以减少抗生素暴露(,有效,),且不增加30天全因死亡率和治疗失败率(,安全,),Schuetz P, et al.,BMC Medicine,2011,9,:107,研究数,治疗组,对比组,调整后,OR(95% CI),所有呼吸道感染患者,14,N=2085,N=2126,死亡,n.(%),118(5.7),134(6.3),0.94(0.71-1.23),治疗失败,n.(%),398(19.1),466(21.9),0.82(0.71-0.97),a,总体抗生素暴漏时间,(IQR).d,4(0-8),8(5-12),-3.47(-3.78- -3.17),b,初级治疗患者,2,N=507,N=501,死亡,n.(%),0,1(0.2),NA,治疗失败,n.(%),159(31.4),164(32.7),0.95(0.73-1.24),总体抗生素暴漏时间,(IQR).d,0,6(0-7),-3.06(-3.48- -2.65),b,急诊患者,7,N=1291,N=1314,死亡,n.(%),61(4.7),59(4.5),1.03(0.7-1.5),治疗失败,n.(%),182(14.1),228(17.4),0.76(0.61-0.95),a,总体抗生素暴漏时间,(IQR).d,5(0-8),9(5-12),-2.96(-3.38- -2.54),b,特护病房患者,5,N=287,N=311,死亡,n.(%),57(19.9),74(23.8),0.84(0.54-1.31),治疗失败,n.(%),57(19.9),74(23.8),0.84(0.54-1.31),总体抗生素暴漏时间,(IQR).d,8(5-15),12(8-18),-3.21(-4.32- -2.10),b,社区获得性肺炎患者,12,N=999,N=1028,死亡,n.(%),92(9.2),111(10.8),0.89(0.64-1.23),治疗失败,n.(%),190(19.0),240(23.4),0.77(0.62-0.96),a,总体抗生素暴漏时间,(IQR).d,6(4-10),10(8-14),-3.98(-4.44- -3.52),b b,COPD恶化患者,6,N=288,N=296,死亡,n.(%),9(3.1),8(2.7),1.15(0.43-3.09),治疗失败,n.(%),35(13.7),45(15.2),0.75(0.46-1.22),总体抗生素暴漏时间,(IQR).d,0(0-6),7(0-10),-3.03(-3.76- -2.3),b,a,P0.01,b,P0.05,总体抗生素暴露,PCT组显著低于对照组，证明,有效性,JAMA荟萃分析,Schuetz P, et al. JAMA, February 20, 2013Vol 309, No. 7,中国：降钙素原,(PCT),急诊临床应用的专家共识,中华急诊医学杂志年月第卷第期,PCT质量浓度(ng/ml),临床意义,处置建议,0.05,正常值,4d)：重新考虑脓毒症治疗方案,10,几乎均为严重细菌性脓毒症或脓毒性休克，常伴有器官功能衰竭，具有高度死亡风险,建议每日监测,PCT以评价治疗效果,PCT质量浓度的临床意义和处置建议见表1,表,1 对于PCT结果判读的建议,注：,PCT水平必须结合临床情况进行判读，应避免脱离患者具体病情而进行胖度，并应考虑假阳性和假阴性的可能性,中华急诊医学杂志年月第卷第期,中国：降钙素原（） 急诊临床应用的专家共识,水平监测在急诊常见感染性疾病的临床应用建议,PCT质量浓度(ng/ml),临床意义,处置建议,0.1,基本没有细菌感染的可能性,强烈建议不使用抗生素,0.1-0.25,细菌感染的可能性不大,不建议使用抗生素,0.25-0.5,可能存在需要治疗的细菌感染,建议使用抗生素,0.5,很可能存在需要治疗的细菌感染,强烈建议使用抗生素,表,3 呼吸道感染患者PCT水平的临床意义和处置建议,注,：,(1)对于入院时已经服用抗生素的患者，PCT0.25ng/ml建议停用已经使用的抗生素。,(2) 如果及基线值比较，PCT质量浓度下降80%以上，建议停用抗生素。下降90%，强烈建议停用抗生素,PCT,鉴别,细菌感染,辅助诊断工具,儿童细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎,恶性疾病细菌感染引起的发热,可疑的白细胞增多或减少症细菌感染引起的发热,外科术后,/大面积创伤和烧伤,重症脓毒症患者革兰氏阳性菌及阴性菌,PCT,指导,抗生素的合理应用,PCT水平必须结合临床情况进行判读。应避免脱离患者具体病情来判读PCT结果，并应考虑可能存在假阳性或假阴性,PCT指导RTIs患者抗生素使用,PCT指导ICU患者抗生素使用,PCT指导抗生素使用-中国研究,总结,谢 谢,