2015药物性肝损伤指南解读

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,临床试验设计,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,临床试验设计,*,2015,药物性肝损伤指南解读,临床药学室,内容,一、概念,二、,流行病学,三、,发病机制,四、,DILI,的病理分类,五、,DILI,的临床分型和表现,六、,实验室、影像和病理检查,七、,诊断和鉴别诊断,八、,治疗,2,概念,药物性肝损伤（,DILI,）,是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（,TCM,）、天然药（,NM,）、保健品（,HP,）、膳食补充剂（,DS,）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。,3,流行病学,法国,DILI,年发病率约为,冰岛,DILI,年发病率约为,我国 急性,DILI,约占急性肝损伤住院比例的,20%,4,引起,DILI,的药物,药物,比例（,%,）,传统中药,23,抗感染药,17.6,抗肿瘤药,15,激素类药,14,心血管药,10,NSAIDs,8.7,免疫抑制剂,4.7,镇静和神经精神药物,2.6,中草,(,成,),药所致,DILl,以中成药常见，单一用药以雷公藤及土三七多见；抗肿瘤药物所致,DILl,多以化疗联合用药多见。两类文献中，中草,(,成,),药和保健品引起的,DILl,均在,20,左右，单独报道的药物多为何首乌、菊三七、黄药子。,5,NSAIDs,肝毒性,对乙酰氨基酚,-,通常,1g,以下不发生肝损； ,5g,肝损发生率很小； ,10g,引起肝功能衰竭；,药物名称,发生频率,主要病变,毒性机制,潜伏期,对乙酰氨基酚,剂量相关,坏死,直接毒作用,1,3,天,阿司匹林,剂量相关,坏死（局灶）,直接毒作用,数周,双氯芬酸,少见,坏死,免疫易感性,数周,数月,布洛芬,罕见,坏死,免疫易感性,1,5,周,萘普生,罕见,坏死,？,1,5,周,引起肝损的常见中药,菊三七、苍耳子、,何首乌,、雷公藤、苦楝、艾叶、天花粉、斑蝥、合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、,地榆,、毛冬青、桑寄生、,麻黄,、,黄芪,、,柴胡,、独活等,壮骨关节丸,、大小柴胡汤、复方青黛丸、,牛黄解毒片,、克银丸、白癜风胶囊、昆明山海棠片、肠清茶等,菊科的千里光属、泽兰属、菊三七属和蜂斗菜属；,紫草科的所有属；,豆科的猪屎豆属和野百合属；,兰科的羊耳蒜属；,危险因素,8,发病机制,高水溶性代谢物,第一相反应（氧化）,第二相反应（结合）,脂溶性药物,水溶性代谢产物,P450,细胞色素氧化酶,葡萄糖醛酶,谷胱甘肽（,GSH）,9,发病机制,药物 毒性代谢物 肝损害（固有型肝毒性）,药物直接肝毒性,药物间接肝毒性,药物在肝内生物转化 肝毒性药物（特异质型肝毒性）,超敏反应,代谢特异质性,肝,免疫损伤,毒性损伤,10,发病机制,固有型肝毒性特点：,短期内（数日）引起急性肝损害,剂量相关,个体敏感性无关,复制成动物模型,11,发病机制,固有型,释出酶类,药物,大分子蛋白共价结合,肝细胞,P450,亲电子基团,自由基,氧自由基（,O,2,）,膜破坏,释出溶酶体酶,损害肝细胞结构和功能,Ca,+,自稳机制,膜泵系统,线粒体,细胞骨架破坏,细胞死亡,发病机制,特异质型肝毒性特点：,剂量无关,个体敏感性有关,很难复制模型,引起肝病潜伏期变化大（数月）,仅在少数患者产生肝损伤,13,发病机制,特异质型,氯烷 异烟肼 苯妥英钠 阿奇霉素 氯丙嗪,特定个体形成药物代谢酶活性毒性代谢物,常伴有发热、关节痛、皮疹、酸性细胞（过敏机制）,结合肝细胞表面大分子物质抗体新抗原 损伤肝细胞,14,病理,不能确诊,DILI,，尤其是,AIH,仍不能排除时；,停药后，肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化；,停药,13,个月，肝脏生化指标未降至峰值的,50%,或更低；,怀疑慢性或伴有其他慢性肝病时；,长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲氨蝶呤等。,15,16,DILI,的临床分型和表现,病 程：,急性,DILI,和慢性,DILI,发病机制：固有型和特异质型,受,损,靶细胞,类型分类,肝损类型,ALT,或,ALP ALT/ ALP,肝细胞型,仅有,ALT,正常上限,2,倍,或,R,5,胆汁瘀积型,仅有,ALP,正常上限,2,倍,或,R,2,混合型,ALT,、,ALP,均,正常上限,2,倍,和,R,25,肝血管损伤型,17,临床表现,急性,DILI,临床表现通常无特异性,潜伏期差异很大，可短至,1,至数日、长达数月,多数患者可无明显症状,血清,ALT,、,AST,及,ALP,、,GGT,不同程度的升高,部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适,淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等,少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现,病情严重者可出现,ALF,或,SALF,18,慢性,DILI,在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、,AIH,样,DILI,、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（,VBDS,）等。,少数患者还可出现,SOS/VOD,及肝脏肿瘤等。,SOS/VOD,可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。,临床表现,19,实验室、影像和病理检查,实验室检查,ALT、ALP、GGT,、,Tbil,、,INR,影像,超声、,CT,、,MRI,、,ERCP,病理检查,新的生物标志物,细胞凋亡相关的,BM,、细胞坏死相关的,BM,、线粒体特异性,BM,、与免疫应答相关的,BM,、反映胆汁淤积的,BM,、与药物代谢相关的,BM,等,20,诊断和鉴别诊断,诊断难点：,发病时间差异太大,临床表现与用药关系隐蔽,所谓病因未定肝炎，非甲非戊肝炎,忽视药物性肝炎存在,无很好确诊方法和诊断标准,诊断成立必须同时具备以下三点：,1.,用药史；,2.,肝损伤；,3.,药物与肝损伤之间的因果关系。,21,诊断要点,需注意排除其他病因所致肝损伤,当有基础肝病存在时，叠加的,DILI,易被误认为原有肝病的发作或加重，需注意鉴别；,当有多种病因存在时，更难诊断,DIL,22,因果关系评估方案,23,诊断流程,24,治疗,基本治疗原则：,1.,及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；,2.,应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；,3.,根据,DILI,的临床类型选用适当的药物治疗；,4. ALF/SALF,等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。,25,停 药,最为重要的治疗措施,(1A),约,95%,患者可自行改善甚至痊愈,少数发展为慢性,极少数进展为,ALF/SALF,26,停药原则,出现下列情况之一应考虑停用药物,(1B),（,1,）血清,ALT,或,AST,8 ULN,；,（,2,）,ALT,或,AST,5 ULN,，持续,2,周；,（,3,）,ALT,或,AST,3 ULN,，且,TBil,2 ULN,或,INR,；,（,4,）,ALT,或,AST,3 ULN,，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕,吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和,/,或嗜酸性粒,细胞增多（,5,）,27,药物治疗,治疗药物,作用机制,N-,乙酰半胱氨酸,解毒保肝、清除自由基,双环醇,诱导细胞色素,P450,酶活性,甘草酸制剂,控制肝脏炎症,异甘草酸镁,抗炎、保护肝细胞膜,熊去氧胆酸*,促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出,水飞蓟素,解毒，保护和稳定肝细胞膜,腺甘蛋氨酸,解毒，促进胆汁分泌,糖皮质激素,抗过敏、免疫抑制,低分子肝素,抗凝,28,N-,乙酰半胱氨酸,APAP,引起的固有型,DILI (1A),早期,ALF,患者,(1A),糖皮质激素,超敏或自身免疫征象明显、且停用肝 损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能,(1B),29,异甘草酸镁,ALT,明显升高的急性肝细胞型或混合型,DILI (1A),双环醇、甘草酸制剂、水飞蓟素,轻,-,中度肝细胞损伤型和混合型,DILI (2B),熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸,胆汁淤积型,DILI (2B),低分子肝素,SOS/VOD,早期应用,30,DILI,的预后,急性,DILI,预后良好；,慢性,DILI,好于非药物性慢性肝损伤；,胆汁淤积型,DILI,停药,3,个月,3,年恢复； 少数患者预后不良；,药物性,ALF/SALF,病死率高。,31,Hy,s,定律,药物诱发的肝细胞性黄疸是一种严重的病变，死亡率是,10%,50%,。,其血清生化检测征象是用药后血清,ALT,水平高于正常值上限,3,倍和总胆红素高于正常上限,2,倍，而血清碱性磷酸酶正常,美国,FDA,按此定律监测判定药物肝毒性,(,药物警戒定律,),他索沙坦、地来洛尔,Hyman Zimmerman,1917-1999,32,预防,严格按病情需要,合理,选择药物种类,、,剂量,和疗程,用药期间定期进行肝脏生化监测,加强患者的用药教育,消除,TCM-NM-HP-DS,无毒的错误认识,33,小结,1,、药物性肝损伤是临床常见的肝病；,2,、药物性肝损伤的机制有药物的固有型和特异质型肝毒性；,3,、药物性肝损伤的治疗主要是停药和保肝治疗；,4,、根据,DILI,的临床类型选用适当的药物治疗；,5,、,34,谢 谢！,35,