2015ASCO靶向治疗新进展 张力 教授

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,张 力,现任中国医学科学院，北京协和医院呼吸科主任医师、,硕士生导师,担任中华医学会肺癌学组成员,中国老年学学会老年肿瘤专业委员会执行委员会委员,计算生命科学杂志,（英文） 副主编,近,20,年的时间一直潜心从事呼吸系统疾病，尤其肺癌的临床、科研和教学工作。先后受到过多项国家和部级科研课题的资助。参加了,20,余项国内外临床新药的研发工作。发表研究论文,50,余篇,2015 ASCO,肺癌分子靶向治疗新进展,中国医学科学院 北京协和医院,张力,晚期,NSCLC,治疗已经进入到基因分型的个体化时代,2010,以致癌驱动基因,为靶点*,*,亚裔腺癌突变发生率,腺癌,鳞癌,EGFR,野生型,EGFR,突变,鳞癌,MET,+,EGFR,突变,KRAS,突变,ALK,+,其他,野生型,鳞癌,NSCLC,的治疗演变,2008,今天,1999-2006,组织学驱动的选择,腺癌,鳞癌,大细胞癌,Wu JSMO 2011,Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W.,J Clin Oncol.,2009;26:4232,423,5.,EGFR-TKI,的进展,比较阿法替尼与厄洛替尼用于晚期肺鳞癌含铂化疗失败后的二线治疗：来自全球,III,期研究,LUX-Lung(LL8),的生存数据,(OS),Jean-Charles Soria, et al, 2015 ASCO Abstract 8002.,Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting,LUX-Lung 8：研究设计,晚期,(IIIB/IV,期,),1,肺鳞癌,一线含铂两药,4,周期,二线治疗,ECOG PS 0-1,足够器官功能,阿法替尼,40mg,*,QD,厄洛替尼,150mg,QD,R,1:1,主要终点,独立评审评估,PFS,关键次要终点,总生存,其他次要终点,ORR,，,DCR,，肿瘤缩小，安全性,分层因素：东亚裔,vs.,非东亚裔,* 允许剂量调整到,50mg,和减少到,30,或,20mg,允许剂量减到,100,或,50mg,分别在基线，,8,周，,12,周，,16,周，之后每,8,周评估肿瘤大小,1. Edge S, et al. (Editor). AJCC Cancer Staging Manual. 7,th,ed. New York: Springer-Veriag New York, 2010.,Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting,患者入组情况,总共入组患者，,N=977,进入随机患者，,N=795,厄洛替尼,N=397,阿法替尼,N=398,不符合入组标准或未入组,（,n=182),392,例接受治疗,395,例接受治疗,307,例死亡,325,例死亡,6,例继续治疗中,3,例继续治疗中,Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting,主要分析OS数据（n=795）,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,12,15,3,9,18,21,6,24,27,30,厄洛替尼,(n=397),：,中位,6.8,个月,阿法替尼,(n=398),：,中位,7.9,个月,HR=0.81; 95%CI:0.69-0.95,P=0.0077,时间,(,月,),OS,处危险患者,阿法替尼,厄洛替尼,398,397,316,305,249,210,170,150,124,94,82,54,47,30,11,28,10,4,4,2,0,0,中位随访时间个月,36.4%,22.0%,28.2%,14.4%,LUX-Lung 8,：,PFS (,独立评估,),更新了所有随机入组患者的数据,(n=795),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,3,6,9,27,12,时间,(,月,),阿法替尼,N=398,厄洛替尼,N=397,2.6,(2.0-2.9),1.9,(1.9-2.1),0.81(0.69-0.96),0.0103,中位,PFS (,月,),(95% CI),HR (95% CI),398,50,10,0,139,30,14,5,2,2,397,34,2,0,1,99,17,10,1,1,阿法替尼,厄洛替尼,处危险患者,PFS,P,值,15,18,21,24,Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting,数据截止时间,Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting,客观缓解和肿瘤缩小,有效持续时间阿法替尼个月,厄洛替尼个月,60,40,20,0,-20,-40,-60,-80,-100,靶病灶最长径自基线最大变化,(%),80,增大,20%(n=62),增大,0-,20%(n=90),缩小,0-,30%(n=81),缩小,30%(n=22),100,患者序号按最大缩小排序（,%,）,阿法替尼,60,40,20,0,-20,-40,-60,-80,-100,靶病灶最长径自基线最大变化,(%),80,增大,20%(n=62),增大,0-,20%(n=90),缩小,0-,30%(n=81),缩小,30%(n=22),100,患者序号按最大缩小排序（,%,）,厄洛替尼,百分比,p=0.002,p=0.055,阿法替尼,厄洛替尼,Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting,药物相关不良事件,不良事件类别，,%,阿法替尼,n=392,厄洛替尼,n=395,任何级别,3,级,4,级,任何级别,3,级,4,级,腹泻,70,10,1,33,2,1,皮疹,/,粉刺*,67,6,0,67,10,0,口腔炎*,29,4,0,9,0,0,乏力*,15,2,0,12,2,0,恶心,13,1,0,7,1,0,食欲减退,13,1,2,10,1,0,甲沟炎*,11,1,0,4,1,0,皮肤干燥,9,1,0,10,0,0,瘙痒,8,1,0,12,0,0,呕吐,8,1,0,3,1,0,脱水,4,1,1,1,1,0,* 分组条件,Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting,总结,是迄今最大的二线治疗晚期肺鳞癌的,III,期临床研究,阿法替尼显示出显著地降低死亡和疾病进展风险，较厄洛替尼降低,19%,无论是所有终点指标还是亚组分析中均显示出一致的优势,总体症状改善和生活质量改善阿法替尼组更好,不良事件种类在两组中符合,EGFR,抑制剂，并且在严重的和致命性不良事件发生率上两组相似,阿法替尼应该作为肺鳞癌患者二线治疗的选择,突变选择性,EGFR,抑制剂,AZD9291,作为一线治疗,EGFR,突变阳性晚期非小细胞肺癌（,NSCLC,）：来自一项,I,期扩展队列的结果,Suresh S. Ramalingam, et al, 2015 ASCO Abstract 8000.,Presented By Suresh Ramalingam at 2015 ASCO Annual Meeting,队列,1,20 mg,队列,2,40 mg,队列,3,80 mg,队列,4,160 mg,队列,5,240 mg,6,个研究组,剂量递增,扩大队列,根据本地检测,T790M,状态结果入组后中心实验室确认,或仅由中心实验室检测,T790M+,T790M-,1,线,EGFR,突变*阳性,活检,Tablet,细胞学,T790M+,T790M-,1,线,EGFR,突变*阳性,活检,T790M+,T790M+,T790M-,T790M+,全球I期剂量递增研究设计,首要目的：评估,AZD9291,一线治疗局晚期或转移,EGFR,突变的,NSCLC,患者的安全性与耐受性,T790M,队列,*此队列中不允许入组之前已接受过治疗的晚期患者,数据截止时间,2015,年,4,月,15,日,这次报告的数据不含灰色盒中的队列,Presented By Suresh Ramalingam at 2015 ASCO Annual Meeting,不良事件,所有的不良事件类别,80mg,N=30,n(%),160mg,N=30,n(%),Total,N=60,n(%),所有的不良反应,30(100),30(100),60(100),任何,3,级不良反应,10(33),13(43),23(38),任何导致死亡的不良反应,0,0,0,任何导致治疗中断的不良反应,5(17),9(30),14(23),任何导致减量的不良反应*,3(10),13(43),16(27),任何导致治疗终止的不良反应,3(10),1(3),4(7),任何严重的不良反应,8(27),6(20),14(23),药物相关的不良事件类别,#,所有的不良反应,29(97),30(100),59(98),任何,3,级不良反应,3(10),6(20),9(15),任何导致治疗终止的不良反应,2(7),1(3),3(5),任何严重的不良反应,3(10),1(3),4(7),*,80mg,组有,3,例一次减量至,40mg,，,160mg,组中,13,例减量其中,12,例减量至,80mg,，,1,例两次减量，先减到,80mg,然后再减到,40mg,#,研究者评定,Presented By Suresh Ramalingam at 2015 ASCO Annual Meeting,所有不良事件,80mg,N=30,n(%),160mg,N=30,n(%),Total,N=60,n(%),任何级别,3,级,任何级别,3,级,任何级别,3,级,发生率,25%,不良事件，顺序排列,皮疹，分,组条件,23(77),0,27(90),1(3),50(83),1(2),腹泻,15(50),0,25(83),2(7),40(87),2(3),皮肤干燥,11(37),0,12(40),0,23(38),0,口腔炎,10(33),0,12(40),1(3),22(37),1(2),甲沟炎,8(27),0,13(43),2(7),21(35),2(3),食欲减退,8(27),0,7(23),0,15(25),0,乏力,7(23),0,8(27),0,15(25),0,选择性关注的不良事件,高血糖,1(3),0,2(7),0,3(5),0,QT,延长,2(7),0,2(7),0,4(7),0,肺间质性改变,*,3(10),0,0,0,3(5),0,*所有肺间质性改变都经过全面复核加以更正,Presented By Suresh Ramalingam at 2015 ASCO Annual Meeting,不同剂量一线治疗组的有效率,靶病灶自基线最大变化,(%),40,20,0,-20,-40,-60,-80,-100,80mg,160mg,60,80mg,N=30,160mg,N=30,Total,N=60,客观缓解率,#,，,%,63,（,95% CI 44, 80,）,83,（,95% CI 65, 94,）,73,（,95% CI 60, 84,）,疾病控制率，,%,93,(95% CI 78, 99),100,(95% CI 88, 100),97(95% CI 89, 100),最佳客观缓解,完全缓解,#,部分缓解,#,疾病稳定,疾病进展,0,19,9,2,1,24,5,0,1,43,14,2,* 有,1,例被认为完全缓解是因为,10mm,靶病灶（淋巴结）完全消失且没有新的病灶,#,确认的疗效,Presented By Suresh Ramalingam at 2015 ASCO Annual Meeting,PFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,3,9,12,15,18,160mg,80mg,PFS,PFS,概率,月,Number of patients at risk,6,80mg,30,26,23,22,14,4,0,160mg,30,29,27,14,0,0,0,剩余疾病无进展百分比，*,%,（,95%CI,）,80mg,N=30,160mg,N=30,Total,N=60,3,个月,90,（,72, 97,）,97,（,79, 100,）,93,（,83, 97,）,6,个月,83,(64, 93),90,(72, 97),87,(75, 93),9,个月,83,（,64, 93),78,(57, 89),81,(68, 89),12,个月,73,(51, 87),NC,72,(55, 84),*疾病无进展时间是从首次用药有效开始至疾病进展或死亡的时间,Presented By Suresh Ramalingam at 2015 ASCO Annual Meeting,结论,初治晚期,EGFR,突变的非小细胞肺癌（,NSCLC,）患者，,AZD9291,显示出令人鼓舞的临床活性和可控的耐受性,60,例患者中有,44,例确定有疗效，客观缓解率,73%,（,95%CI 60%,，,84%,）,至数据截止时间最长的用药持续时间达到个月,81%,的患者还存活并且疾病无进展达到,9,个月,Rociletinib,（,CO1686,）用于伴有,T790M,突变的非小细胞肺癌患者的疗效,Lecia V. Sequist, et al, 2015 ASCO Abstract 8001.,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,TIGER-X：Rociletinib的1/2期临床,主要观察指标：,安全性,耐受性,PK,ORR,1,期,(,剂量递增,),2,期,扩大队列,2,线患者,既往,1,种,TKI,进展后立即治疗,2,线患者,2,种,TKI,或化疗后进展,CO-1686,治疗,21d /,周期,:,增量至,MTD,500 mg BID,625 mg BID,750 mg BID,关键的筛选标准,EGFR TKI,治疗出现疾病进展,进入研究前活检,T790M,阳性,经治疗脑转移稳定的允许入组,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,总共243例组织确认的T790M突变患者对Rociletinib（所有剂量）的最佳疗效,靶病灶最长直径自基线最大变化,(%),40,20,0,-20,-40,-60,-80,-100,500mg BID HBr,625mg BID HBr,750mg BID HBr,1000mg BID HBr,进行中,+,500mg,625mg,750mg,1000mg,Total,N,48,114,77,4,243,ORR(%),60,54,46,75,53,DCR(%),90,84,82,100,85,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,在,500mg,或,625mg BID,组中由研究中心确认的,270,例伴,T790M+,脑转移患者,的成熟,PFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,2,10,12,20,18,所有患者,基线没有,CNS,病史,PFS,PFS,概率,时间（月）,设限（,35%,成熟度）,4,6,8,16,14,24,22,所有,270(0),187,(39),104(71),57,(80),29,(89),9(90),8(92),5,(94),2,(94),2,(94),2,(94),1,(94),0,(94),没有,CNS,163(0),118,(16),68,(32),37,(38),20,(44),8(45),7(47),5,(48),2,(48),2,(48),2,(48),1,(48),0,(48),At risk (Events),*数据分析时间,中位,PFS,所有患者,基线没有,CNS,史,月,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,血浆T790M检测的敏感性好，特异性似乎也不错,组织*,Total,阳性,阴性,组织不足,血浆*,阳性,155,23,12,190,阴性,37,12,8,57,Total,192,35,20,247,当组织不够多样本将被分解，血浆检测同大多数组织检测,T790M+,患者类似,组织,T790M -,血浆,+,并不是假阳性,7,个中有,5,个在随后的检测中通过血浆检测被证实,*所有剂量组的患者,组织作为参考：,T790M,活化突变,确认的阳性比例,81,%,（,155/192),87,%(193/221),Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,血浆标本T790M突变患者对Rociletinib（所有剂量）的最佳疗效,靶病灶最长直径自基线最大变化,(%),40,20,0,-20,-40,-60,-80,-100,500mg BID HBr,625mg BID HBr,750mg BID HBr,1000mg BID HBr,进行中,+,500mg,625mg,750mg,1000mg,Total,N,30,49,65,3,147,ORR(%),57,55,49,67,53,DCR(%),80,84,82,100,82,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,血浆检测T790M是一种可行的替代组织检测的方法,血浆,T790M,组织,T790M,+,-,+,55%,(72/130),43%,(13/30),53%,(85/160),-,35%,(6/17),27%,(3/11),32,(9/28),53%,(78/147),39%,(16/41),188,可评价客观有效率的患者均有经中心实验室检测组织和血浆,T790M,的结果,无论是组织或血浆检测的T790M均显示相似的ORR,并非所有一线TKI失败后的病人均有组织活检入组进来,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,Rociletinib在T790M阴性的患者也显示出疗效,针对中心实验室确认的,T790M-,患者的靶病灶的最佳疗效,有效可能的解释,肿瘤异质性,试验敏感性,IGF1-R/IR,的活性,再次,TKI,治疗的效果,86%,患者直接停,TKI,Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,结论,在美国,/,欧洲,EGFR,突变的,NSCLC,患者接受,TKI,出现进展后,Rociletinib,推荐剂量,500mg BID,显示出令人瞩目的疗效和良好的耐受性,经中心确认组织活检存在,T790M+,的患者中有,60%,的客观缓解率和,90%,的疾病控制率,3,级高血糖发生率,17%,，因不良反应导致停药占,2.5%,，全组均显示很好的耐受性,目前,PFS,尚未成熟，全组中经中心确认组织活检存在,T790M+,患者的中位,PFS,为个月，在没有中枢神经转移的患者中是个月,血浆,T790M,检测是可行的，与组织检测可二者选其一，血浆,T790M+,患者的,ORR,达到,57%,T790M,阴性患者的,ORR,是,32-39%,，针对这组人群的研究还在进行中,发现,Rociletinib,的获得性耐药与其他第三代,EGFR TKI,*有明显的区别，,20,例,Rociletinib,获得性耐药的患者研究中没有发现,C797S,的证据,*,Nat Med, published online May 2015; JAMA Oncol, published online May,2015,ALK,抑制剂的进展,ALK,抑制剂,Alectinib,治疗克唑替尼治疗失败的,ALK+,非小细胞肺癌的疗效和安全性：一项开放单臂,II,期临床研究,(NP28673),Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,研究设计,入组标准：,年龄,18 yrs,ALK+NSCLC,之前接受,Crizotinib,治疗耐药患者,138,例患者,600mg BID,，,主要终点：,ORR,（独立评审委员会评审）,RECIST v1.1.,次要终点：,ORR,（研究者评估）,(DOR),CNS ORR,、,DOR;,PFS,、,DCR,、,OS,CNS progression rate,安全性,开放性、单治疗组、全球,II,期临床研究,Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,克唑替尼耐药的ALK+ NSCLC的有效率更高,Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,疗效可评估人群*（,N=122,）,之前接受化疗*（,N=96,）,之前未接受化疗*（,N=26,）,有效（,ORR%,）,95% CI,61,（,50.0,）,40.8,；,59.1,43,（,44.8,）,34.6,；,55.3,18,（,69.2,）,48.2,；,85.7,CR(%),0,（,0,）,23,（,27.4,）,0,（,0,）,PR,61,（,50.0,）,13,（,15.5,）,18,（,69.2,）,SD,35,（,28.7,）,34,（,40.5,）,4,（,15.4,）,PD,22,（,18.0,）,7,（,8.3,）,4,（,15.4,）,失访,/,无法评估,4,（,3.3,）,7,（,8.3,）,0,（,0,）,DCR(%),95% CI,96,（,78.7,）,70.6,；,85.6,83.3%,73.6,；,90.6,22,（,84.6,）,65.1,；,95.6,* 更新分析截止时间,2015,年,1,月,8,日,研究在首个数据截止时间联合主要终点指标,ORR,达到：疗效可评估人群为,49.2%,（）；之前接受过化疗组为,43.8%,（）,克唑替尼耐药的ALK+NSCLC患者alectinib显示出显著的疗效n=118,Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,最长径和较基线最大缩小,60,40,20,0,-20,-40,-60,-80,80,NE(n=1),PR(n=33),-100,100,140,120,* 没有接受过化疗的患者,Crizotinib治疗耐药的ALK+NSCLC患者有更长的PFS,Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,PFS,时间（月）,No. at risk:,CNS,有效数,138,109,76,17,65,1,ALK+,伴有,CNS,转移的,NSCLC,患者,alectinib,显示很高的缓解率和疾病控制率,Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,独立评审评估的,CNS,有效，,n(%),患者伴有可测量的脑转移灶（,N=35,）,所有伴脑转移患者*（,N=84,）,有效（,ORR%,）,95% CI,20,（,57.1,）,39.4,；,73.7,36,（,42.9,）,32.1,；,54.1,CR(%),7,（,20.0,）,23,（,27.4,）,PR,13,（,37.1,）,13,（,15.5,）,SD,10,（,28.6,）,34,（,40.5,）,PD,3,（,8.6,）,7,（,8.3,）,失访,/,无法评估,2,（,5.7,）,7,（,8.3,）,DCR(%),95% CI,85.7%,69.7,；,95.2,83.3%,73.6,；,90.6,* 所有患者基线均伴脑转移，包括可测量和不可测量病灶；根据，不可测量病灶只能评估为,CR,，,PD,或没有,CR/,没有,PD,ALK+伴有CNS转移的NSCLC患者alectinib显示很好的活性,Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,最长径和较基线最大缩小,60,40,20,0,-20,-40,-60,-80,80,NE(n=1),PR(n=33),-100,ALK+伴有CNS转移的NSCLC患者有较高的缓解率和疾病控制率，未经放疗组更加,Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,独立评审评估的,CNS,有效，,n(%),所有患者都伴有脑转移*（,N=84,）,之前接受过放疗,（,N=61,）,之前未接受过放疗,（,N=23,）,有效（,ORR%,）,95% CI,24,（,39.3,）,27.1,；,52.7,12,（,52.2,）,30.6,；,73.2,CR(%),13,（,21.3,）,10,（,43.5,）,PR,11,（,18.0,）,2,（,8.7,）,SD,29,（,47.5,）,5,（,21.7,）,PD,5,（,8.2,）,2,（,8.7,）,失访,/,无法评估,3,（,4.9,）,4,（,17.4,）,DCR(%),95% CI,86.9%,75.8,；,94.2,73.9%,51.6,；,89.8,* 包括可测量和不可测量的病灶,3/4度的不良反应很低,Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,任何,10%,以上的不良反应, n(%),所有,1,级,2,级,3,级,4,级,便秘,45(33),39(28),6(4),0,0,疲乏,36(26),26(19),8(6),2(1),0,外周水肿,34(25),27(20),6(4),1(1),0,肌痛,31(23),25(18),5(4),1(1),0,无力,25(18),16(12),8(6),1(1),0,头痛,22(16),16(12),4(3),2(1),0,咳嗽,19(14),15(11),4(3),0,0,呼吸困难,18(13),8(6),5(4),4(3),0,恶心,16(12),13(9),3(2),0,1(1),AST,升高,16(12),13(9),1(1),1(1),0,皮疹,16(12),15(11),1(1),0,0,呕吐,15(11),10(7),4(3),1(1),0,腹泻,14(10),10(7),3(2),1(1),0,ALT,升高,14(10),7(5),5(4),1(1),1(1),3/4度治疗相关的不良反应很少出现,Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,5%,治疗相关,AEs, n(%),所有,1,级,2,级,3,级,4,级,肌痛,23(17),19(14),3(2),1(1),0,便秘,20(15),17(12),3(2),0,0,疲乏,19(14),16(12),2(1),1(1),0,无力,15(11),12(9),2(1),1(1),0,AST,升高,14(10),11(8),1(1),1(1),1(1),ALT,升高,13(9),6(4),5(4),1(1),1(1),外周水肿,13(9),10(7),2(1),1(1),0,皮疹,12(9),11(8),1(1),0,0,光过敏,12(9),12(9),0,0,0,胆红素升高,11(8),2(1),7(5),2(1),0,恶心,8(6),7(5),1(1),0,0,皮肤干燥,7(5),7(5),0,0,0,腹泻,7(5),6(4),0,1(1),0,12,例,(8.7%),患者因为不良反应发生导致减量，,27,例,(19.6%),患者因为不良反应发生导致中断治疗，,11,例,(8%),患者因为不良反应发生导致退出治疗,结论,alectinib600mg,每日两次的,ORR,为,49.2%,，,DCR,为,79.5%,，,中位月,伴有,CNS,转移的患者,DCR,达到,83%,Alectinib,显示安全可耐受；,34,级不良事件发生率小于,5%,，仅有,8%,的患者因,AE,事件治疗中停药,alectinib,在克唑替尼耐药的,ALK,阳性的非小细胞,肺癌,患者,（包括中枢神经系统转移患者）中具有良好的抗肿瘤活性并且耐受性良好。,Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.,色瑞替尼和克唑替尼治疗既往未经克唑替尼治疗的,ALK+,晚期或转移性,NSCLC,患者的疗效比较,Tan DSW, et al. 2015 ASCO Abstract 8058.,研究方法（回顾性）,汇总两项单臂研究接受色瑞替尼治疗的个体患者数据,(ASCEND-1/3),从三项克唑替尼研究,(PROFILE1001/05/07),提取克唑替尼治疗的数据,为避免跨研究差异，对色瑞替尼治疗患者进行重新权重以使得其基线特征与克唑替尼治疗的患者匹配,包括年龄、性别、种族、,ECOG PS,、既往治疗次数、肿瘤组织学,配对后比较：,ORR,PFS,OS,Tan DSW, et al. 2015 ASCO Abstract 8058.,研究结果：配对前,配对后，两组所有可获得的基线特征均分布均衡,配对前,色瑞替尼,(n=189),克唑替尼,(n=557),P,亚裔,(%),55,38,0.001,既往治疗次数,(%),0.028,1,49,45,2,28,22,3,23,33,Tan DSW, et al. 2015 ASCO Abstract 8058.,研究结果配对后,配对后,色瑞替尼,(n=189),克唑替尼,(n=557),HR,95%CI,P,中位,PFS (,月,),13.8,(11.1-NE),8.3,(7.3-9.3),0.52,0.44-0.62,0.001,12,个月,PFS (%),58,(48-71),37(33-42),0.001,中位,OS (,月,),NE,(19.6-NE),20.5,(19.9-29.6),0.59,0.46-0.75,0.001,12,个月,OS (%),83,(75-91),66,(62-70),70%,Ret,检测：,fish or NGS,60mg/,天,疾病进展或,毒性不耐受,研究设计,开放、单中心,II,期临床研究,A Drilon, et al, 2015 ASCO Abstract 8007.,Cabozantinib在Ret重排的肺腺癌患者中的疗效,A Drilon, et al, 2015 ASCO Abstract 8007.,0%,-30%,-60%,SD,确认的,PR,30%,最佳疗效,%,（,N,）,PR,确认,未确认,44%,（,7/16,）,38%,（,6/16,）,6%,（,1/16,）,SD,56%,（,9/16,）,ORR 38%(95% CI 15-65%),ORR,12,周,36%(95% CI 13-65%),(5/14 PR 12,周时）,PFS,A Drilon, et al, 2015 ASCO Abstract