第36章人工合成抗菌药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,人工合成抗菌药,第一节,喹诺酮类,概述,按合成的年代及抗菌特点分为四代。,第一代(60 年代)：萘啶酸，,已被淘汰。,第二代(70 年代)：,吡哌酸,等。吡哌酸对G,-,菌有效，口服后尿中浓度高，用于尿道或肠道感染。,第三代(80 年代)：,氟喹诺酮类,。,诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等。,口服易吸收、广谱、抗菌活性增强，用于尿道或肠道感染。,第四代(90 年代)：,莫西沙星、吉米沙星、加替沙星,等，为最新氟喹诺酮品种。,体内过程,(1) 口服吸收好、血药浓度相对较高；,(2)半衰期较长，体内分布广,(3)经肝代谢、由肾排出。,【抗菌作用】,喹诺酮类为杀菌剂。,第二代：,抗菌谱窄，,对,G,-,菌,有效,，对铜绿假单胞菌活性较低，血药浓度低，尿中浓度高，可用于泌尿道和消化道感染。,第三代：,抗菌作用-,G,-,菌,G,+,菌，对衣原体，支原体，军团菌及结核菌均有较强活性。,第四代,：抗菌谱较广，对部分厌氧菌、 G,+,菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高。,机制,主要是通过抑制细菌的,DNA,回旋酶而影响细菌,DNA,的,复制,。,DNA,回旋酶：,主,要,影响,DNA合成过程中,切口封闭功能，而阻碍细菌DNA合成。在,G,-,菌中,喹诺酮主要,抑制DNA,回旋酶。,一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小，不影响人体细胞生长代谢。,【,临床应用,】,常,用,第三代产品。,氟喹诺酮类,适用于治疗敏感G,-,菌、G,+,菌引起的感染。,包括：,泌尿道感染、肠道感染、呼吸道感染、,骨骼系统感染,（,骨髓炎和骨关节感染,）、皮肤软组织感染,等各种感染。,【不良反应】发生率仅为,5%,胃肠道反应,CNS反应：头昏、头痛、失眠、眩晕、情绪不安等，严重时偶见复视、抽搐、神志改变和幻觉、幻视；,过敏反应：如血管神经性水肿、皮肤瘙痒和皮疹，个别病人出现光敏性皮炎；,软骨损害：,少数,可出现关节疼痛和,炎症（,水肿），所以不宜用于儿童和孕妇。,二、常用的喹诺酮类药物（,小字排,）,环丙沙星,抗菌谱广，为临床常用的喹诺酮类中抗菌最强者，对氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药的G,+,、G,-,对本药仍敏感。对厌氧菌多数无效。,诺氟沙星,尿、肠道药浓度高，对G,+,、G,-,引起的无并发症泌尿道感染、肠道感染及无并发症的急性淋病有效。,氧氟沙星,在脑脊液、胆汁、尿液中浓度高。抗菌谱较诺氟沙星强。,主要用于敏感菌所致的泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉及眼部的感染。,左氧氟沙星,左氧氟沙星临床用量为氧氟沙星的,1/2,，其水溶性大易制成注射剂。对葡萄球菌、链球菌、厌氧菌、肠杆菌科、支原体、衣原体及军团菌有较强的杀灭,作用。不良反应低于氧氟沙星。,第二节,磺胺类和甲氧苄啶,一、磺胺类（新诺明SMZ、磺胺嘧啶SD）,特点：,广谱，性质稳定，可口服；,化学合成，价廉；,对流脑、鼠疫有显著疗效；与甲氧苄啶（TMP）合用由抑菌变为杀菌。,作用机理,磺胺类与PABA化构相似，竞争性,抑制二氢叶酸合成酶,，通过干扰细菌叶酸代谢而抑菌。,对氨苯甲酸（PABA）是细菌在繁殖过程中合成二氢叶酸的原料,二氢蝶啶,+,PABA,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸,二氢叶酸还原酶,四氢叶酸,活化型四氢叶酸,前体物,核酸蛋白质,人及动物,磺胺药作用点,对磺胺药敏感的微生物,TMP、乙胺嘧啶作用点,叶酸,1. 用于全身性感染：,口服易吸收，根据t,1/2,分：,短效类,（,10h,）,:,如,SIZ,，,治疗泌尿道感染。,中效类,（,10,24h,）,:,如,SD,、,SMZ,，,用于,全身感染。,长效类,（,24h,）,:,如,磺胺间甲氧嘧啶,(SMM),、,磺胺多辛,(SDM),。,2.,用于肠道感染：,如柳氮磺吡啶,(SASP),。,3.,外用：,如,SML,、,SD-Ag,、,磺胺醋酰钠,(SA-Na),。,用于,创面感染、沙眼和眼部感染。,药物分类,：依据口服吸收难易及应用分三类。,【抗菌作用】 口服吸收好，分布广。,广谱。敏感菌有：,l,G,+,菌：溶链菌、肺炎球菌,l,G,-,菌：脑膜炎球菌、流感、鼠疫、大肠、痢疾、布氏、变形和伤寒等杆菌。,l,对沙眼衣原体、,弓形体、,疟原虫及放线菌也有抑制作用。,l,磺胺嘧啶银（,SD-Ag,）和磺胺米隆（,SML,）局部应用可抗,铜绿假单胞菌,感染。,l,对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。,1. 全身感染：,泌尿系统感染选用SIZ、SMZ或含TMP的复方制剂；,流脑首选SD,；,2. 肠道感染：,SMZ复方用于细菌性痢疾，SASP治疗溃疡性结肠炎。,3,. 局部感染：,SML,、,SD-Ag,外用于皮肤粘膜绿脓杆菌、大肠杆菌感染，,SML,不受脓液及坏死组织影响，但抗菌作用弱，刺激性强，会引起局部烧灼痛；,SD-Ag,对绿脓杆菌强、刺激性小，又具有收敛作用。,SA-Na,呈中性，用于眼部感染。,【,临床应用,】,【,不良反应,】,泌尿系统：代谢产物溶解度低，在酸性尿中易析出结晶，,引起结晶尿、血尿、管型尿，以,SD,常见，,SMZ,大量久用会出现。,2. 过敏反应：,局部用药易发生，磺胺类之间有交叉过敏反应，用药前需询问过敏史。,预防措施：,（1）用等量的NaHCO,3,（2）多饮水,（3）避免长期用药，定期检查尿常规,（4）采用两种以上磺胺药,（5）老年及肾功能不良者，以及脱水、休克者慎用或不用,（1）一出现即停药，并用抗组胺药或糖皮质激素治疗,（2）问病人是否有过敏史,3. 血液系统反应：,偶见粒细胞减少，再障及血小板减少症。,4. 新生儿或早产儿胆红素脑病：黄疸,5,. 神经系统反应和其他：头痛，失眠，胃肠道反应，,肝功能减退，严重者可见急性肝坏死。,驾驶员、高空作业者忌用。孕妇禁用,TMP,。,【,抗菌作用,】,抗菌谱与磺胺类相似，但抗菌作用较强，单用易产生耐药性。,【,抗菌机制,】,抑制二氢叶酸还原酶，,阻碍四氢叶酸的合成和利用。,TMP,与磺胺药合用，可使,细菌的四氢叶酸的合成受到双重阻断，使磺胺药的抗菌作用增强数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，并延缓耐药性的产生。,TMP,还可增强其他抗生素（如四环素、庆大霉素、红霉素等）的抗菌作用。,第三节甲氧苄啶（,TMP,）抗菌增效剂,【,临床应用,】,常与,SMZ,或,SD,合用或制成复方制剂，,如复方甲恶唑片（复方新诺明片）。,用于敏感细菌引起的各种感染。,TMP和SMZ体内过程、,t,1/2,相近，抗菌谱相似；,TMP抑制二氢叶酸还原酶，SMZ抑制二氢叶酸合成酶，双重阻断敏感菌的叶酸代谢，抗菌作用大大增强，甚至呈杀菌。,联合用药减少耐药性产生。,TMP和SMZ,合用可增效，为什么？,【,不良反应,】毒性小,可逆性血象变化，如白细胞和血小板减少,、巨幼红细胞性贫血。严重者可用四氢叶酸治疗。可引起恶心、过敏性皮疹等；动物实验可致畸胎，孕妇禁用。,一、硝基呋喃类,代表药物：,呋喃妥因,（呋喃坦啶）,、呋喃唑酮,（痢特灵）,，,是人工合成的抗菌药。,抗菌谱广，不易产生耐药性。,呋喃妥因：,口服较易吸收，,尿中浓度高，主要治疗泌尿道感染。在酸性尿中抗菌作用增强。,二,硝基呋喃类和硝咪唑类,呋喃唑酮：口服不易吸收，主治菌痢、肠炎、霍乱等消化道感染，栓剂治疗阴道滴虫病。其抗幽门螺杆菌作用，可用于治疗胃、十二指肠溃疡。,三、硝咪唑类,目前是抗厌氧菌、阴道滴虫和阿米巴原虫的首选类药物。,甲硝唑,（metronidazole,，灭滴灵）,【,临床应用,】,厌氧菌引起的各种感染，如口腔、腹腔、女性生殖道、下呼吸道、骨和关节感染。滴虫和阿米巴原虫所致的相关感染。,贾第鞭毛虫病,幽门螺杆菌所致的消化性溃疡。,耐四环素艰难梭菌所致的伪膜性肠炎。与破伤风抗毒素合用治疗破伤风。,