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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肝 癌,癌中之王：,高发病、高死亡率,：,我国每年新发万例，死亡万例，均占全球一半。,生存时间短,： 平均自然生存期为 月, 1,年生存率仅为,8%,。,攻关重点,：,严重威胁人类健康，被我国列为重大疾病科技攻关目标。,摘自中国肿瘤登记中心,2013,年年报,摘自 世界卫生组织,Globocan 2012,全球肝癌 新发及死亡病例统计,摘自 中国肿瘤登记中心,2013,年年报,我国恶性肿瘤 发病率排名,我国恶性肿瘤 死亡率排名,AP,占全球发病率,: 66%,，中国,/AP: 82.3%,HCC,相关信号通路,信号通路,参与,HCC,发生、发展机制,VEGF / VEGFR / PDGFR / FGFR,血管生成和成熟血管的维护,EGFR / IGF / HGF e - MET,细胞增殖、运动和凋亡抑制,PI3K / AKT / mTOR,细胞生长、新陈代谢及抗细胞凋亡,RAS / RAF / MEK / ERK,细胞生长、生存及调控分化,JAK/STAT,细胞分化、增殖、凋亡等,沈艺南，等。肝细胞癌相关分子靶向治疗研究进展。临床肝胆病杂志，,2015,；,31,（,1,）：,130-3,VEGF/VEGFR,是血管生成的重要通路,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006),VEGFR2,在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起,首要作用,。,VEGFR1,VEGFR3,VEGFR2,VEGFR1,主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。,VEGFR3,主要与淋巴管的生成相关。,TACE,术后残余癌组织,VEGF,阳性细胞数显著增加,对照组,TACE,组,VEGF,阳性肿瘤细胞通过褐染鉴别,Wang B(1), Xu H, Gao ZQ,er al. Increased expression of vascular endothelial growth factor in hepatocellular,carcinoma after transcatheter arterial chemoembolization.,Acta Radiol. 2008 Jun;49(5):523-9.,TACE,术后,HCC,患者,VEGF-A,水平显著升高,Rapid growth of HCC (+) (n =25),Rapid growth of HCC (-) (n =15),Differences of data caused by TACE,：,VEGF-A (pg/mL),Hsieh MY, Lin ZY, Chuang WL. Serial serum VEGF-A, angiopoietin-2, and endostatin measurements in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma treated by transcatheter arterial chemoembolization. Kaohsiung J Med Sci. 2011 Aug;27(8):314-22.,肝癌靶向药物的研究进展,数据来源,http:/www. clinicaltrials.gov.,治疗药物,研发公司,临床试验分期,索拉非尼,（,Sorafenib,）,拜耳,期,-,阳性,厄罗替尼（,Erlotinib,）,罗氏,期,-,已关闭,西妥昔单抗（,Cetuximab,）,默克,期,-,已关闭,拉帕替尼（,Lapatinib,）,GSK,期,-,已关闭,舒尼替尼,（,Sunitinib,）,辉瑞,期,-,失败,linifanib,雅培,期,-,失败（未达到主要终点）,贝伐单抗（,Bevacizumab,）,罗氏,期,-,已关闭,布立尼布（,Brivanib,）一线、二线,BMS,期,-,均失败（未达到主要终点）,瑞格非尼（,Regorafenib,）二线,拜耳,期,-,正在进行中,雷莫芦单抗（,ramucirumab,）二线,礼来,III,期,-,失败（未达到主要终点）,Tivantinib,二线,ArQule,期,-,正在进行中,Lenvatinib,二线,阿帕替尼二线,卫材,恒瑞,期,-,正在进行中,期,-,阳性,期,-,正在进行中,21,世纪临床医学,-,循证医学时代,Evidence based medicine,慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最佳研究证据，制定正确的治疗措施。,是临床医学的决策基础。,遵循,5A,步骤：,Ask,：,提出问题,Acquire,：,获取证据,Appraise,：评价证据,Apply,：,使用证据,Assess,：,证据的再评价,介入治疗规范化,循证医学的证据,金字塔,干预效果评价的临床证据分级,Ia,Ib,IIa,IIb,III,IV,A强度,B强度,C强度,TACE+,索拉菲尼,？,治疗方案,发起人,/,地点,分期,样本量,主要终结点,状态,一个疗程中,TACE +/-,索拉菲尼,Jp, Kr,III,458,进展期,完成,2010,阴性,周期治疗,DEB,TACE +/-,索拉菲尼,(SPACE),北美，南美及亚洲国家,随机,pII,307,进展期,完成,2011,阴性,一个疗程中,TACE+/-,索拉菲尼,ECOG,III,400,无进展生存期,进行中,2018,根据需要,TACE+/-,索拉菲尼,(TACTICS),JLOG,随机,pII,228,进展期,进行中,2016,TACE+/,-布立尼布,(BRISK TA),台湾,日本,韩国,中国,泰国,美国和欧洲,III,870,总体生存率,终止,2013,阴性,TACE+/-,TSU-68,(,ORIENTAL),),日本,韩国,台湾,III,880,总体生存率,终止,2014,阴性,Ia,级,没有证据证明,TACE +,索拉非尼,有效,11,病例一,1.,患者，唐,XX,，男，,55,岁,2.,主诉：直肠癌根治术后近,3,年，,3,天前体检发现肝内巨,大占位 。,3.,病史：患者于,3,年前行直肠癌外科根治术，术后病理检,查结果为,直肠中低分化腺癌,，术后定期复查，,3,天前行肝脏,B,及,CT,检查发现肝右叶巨大占位，,大小,17 X 16cm.,4.,实验室检查结果：,CA1991200 U/ml,5.,诊断：,直肠癌术后、肝转移瘤,(,T,0,N,0,M,1a,),年,10,月,31,日开始口服艾坦治疗,病例资料：,12,2015,年,7,月,13,日第一次,TACE,治疗（,5-FU+,碘油,15ml/ADM+,明胶海绵颗粒）,2015,年,8,月,19,日增强,CT,示,肿瘤大小,17 X13 cm,第二次,TACE,治疗（方案同前），,CA199,仍大于,1200,U/ml,。建议患者口服艾坦治疗，患者拒绝。,2015,年,10,月,19,日示肿瘤大小,15 X12cm,2015,年,10,月,21,日第三次,TACE,DSA,发现肿瘤仍大范围染色。,CA199 1200U/ml,。再次建议患者口服艾坦治疗，,患者于,10,月,31,日开始口服艾坦。,口服艾坦月后,增强,CT,检查示,肿瘤大范围坏死，缩小至。,第,4,次,TACE,，,DSA,肝内肿瘤无明显染色，原肿瘤供血动脉明显变少和变细,.,CA199,降至,349.6 U/ml.,16,病例二,1.,患者，潘,XX,，男，,36,岁,2.,病史：患者于,2013,年,7,月在我院肝胆外科行肝癌切除术，,术后病理检查结果为,中分化肝细胞癌,，后行,4,次,TACE,治疗。,2014,年,11,月发现腹腔包块，再次行外科手术切除术。术后,定期复查，,2015,年,8,月,25,日再次发现腹腔转移瘤,。,3.,实验室检查结果：全套肿瘤标志物为阴性,4.,诊断：,肝癌伴腹腔转移,( BCLC,C,期 ）,年,9,月,1,日开始口服艾坦治疗,病例资料：,2015,年,8,月,25,日,CT,检查示腹腔转移瘤大小为,7.4 X 5.2 cm,随后,TACE,治疗发现肝内及腹腔有肿瘤染色。,9,月,1,日开始口服艾坦治疗。,口服艾坦治疗,1,个半月后复查,CT,示,肝内肿瘤控制稳定,，,腹腔转移肿瘤缩小至,5.8 X 4.8 cm.,DSA,造影检查示肝内及腹腔,原肿瘤染色消失,继续口服艾坦治疗,1,月余，,CT,检查示肝内未见肿瘤复发，,腹腔转移肿瘤明显坏死，大小缩小至,3.4 X3.2 cm,。,DSA,示肝内及腹腔未见肿瘤染色。,20,病例三,1.,患者，王,XX,，男，,41,岁,2.,病史：患者于,2014,年,10,月因右上腹胀痛就诊于上海仁济医,院，行相关检查，诊断为：十二指肠恶性肿瘤伴肝内多发转,移，之后在该院相继行,5,次,TACE,治疗，肿瘤进一步进展，肝,内病灶呈弥漫性，患者遂就诊我院。,3.,实验室检查结果：全套肿瘤标志物为阴性,4.,诊断：,十二指肠恶性肿瘤伴肝内多发转移,(T,3,N,0,M,L,),年,7,月,25,日开始口服艾坦治疗,病例资料：,2015,年,7,月,23,日,CT,艾坦治疗后,1,月,艾坦治疗后,3,月,艾坦治疗后半年,肿瘤坏死、无染色。,23,病例四,1.,患者，阚,XX,，男，,59,岁,2.,病史：患者于,2015,年,1,月因右上腹胀痛就诊于我院，于当月,在我院肝胆外科行肝癌切除术，术后病理结果为,中低,分化肝细胞癌,。,2015,年,8,月再次出现右上腹疼痛, CT,检查示肝内肿瘤复发，伴有肺部多发转移及腹腔淋巴,结转移，于当月在我科行,TACE,治疗。,4.,实验室检查结果： 血,AFP,ug/L,5.,诊断：,肝癌伴肺部转移、腹腔淋巴结转移,( BCLC,C,期 ）,年,9,月,25,日开始口服艾坦治疗,病例资料：,2015,年,9,月,18,日肝脏增强,CT,（第一次,TACE,治疗后）,口服艾坦治疗,3,个月后，增强,CT,：,肝内肿瘤控制稳定，未见复发,。,2015,年,9,月,18,日肺部,CT,示肺部多发转移瘤,口服艾坦治疗,3,个月后，复查肺部,CT,：,肺部转移瘤明显减少和变小,2015,年,9,月,18,日增强,CT,示腹腔淋巴结转移,大小为,4.53.2 cm,口服艾坦治疗,3,个月后，,腹腔淋巴结明显缩小,大小为,2.3 2.0 cm,血,极早期,(0),早期,(A),PS 0,中期,(B),PS 0,晚期,(C),PS 1-2,终末期,(D),肝移植,化疗栓塞,新药治疗,手术切除,PEI/RF,系统治疗,治愈性疗法,(30%),姑息性治疗,(50%),门脉转移,N1,M1,伴随疾病,有,无,3,个瘤体 ,3cm,上升,正常,单个,HCC,2cm,肝门静脉压力,/,胆红素,HCC,BCLC,分期系统及治疗策略,Sem Liv Dis 1999 to Hepatology 2005,HCC,PS 0-2,PS 3-4,血管侵犯,Child-Pugh C,无,有,全身状况,肝功能,肝外转移,Child-Pugh A/B,无,有,肿瘤数目,支持对症治疗,支持对症治疗,肝移植,TACE,放疗,分子靶向治疗,系统化疗,TACE,手术切除,放疗,分子靶向治疗,系统化疗,1,个,2,、,3,个,4,个,肿瘤大小,3cm,3cm,治疗选择,TACE,手术切除,局部消融,肝移植,手术切除,局部消融,3cm,肝移植,手术切除,TACE+,消融,肝移植, 5,cm,5,cm,卫生部 原发性肝癌诊疗规范（,2011,年）,谢 谢！,武汉协和医院,The End,谢谢您的聆听！,期待您的指正！,
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