阿卡波糖卡博平研究新进展 课件

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Mertes,50,300,104,-91,Hoffmann u.Spengler,63,300,24,-40,Lindstrom et al.,75,300,24,-52,Braun et al.,86,300,24,-58,Coniff et al.,122,300,16,-76,Hoffmann u. Spengler,58,300,24,-40,Hotta et al.,37,300,24,-65,Hanefeld et al.,94,300,24,-53,Coniff et al.,129,600,24,-49,Chiasson et al.,67,150-600,52,-81,Coniff et al.,89,150-900,24,-50,Mean from all studies SD,-54 15.8,单剂使用阿卡波糖，考察血糖波动情况,74 4,703,舒张压,(mmHg),133 4,1195,收缩压,(mmHg),673,63 2,心率（次,/,分）,92.8 1.1,95.4 2.1,臀围,(cm),93.7 2.1,84.9 4.4,腰围,(cm),66.8 2.7,62.4 4.1,体重（,kg,）,26.9 0.8,23.3 0.9,BMI (kg/m,2,),51.0 2.1,46.5 1.2,年龄（岁）,12 (6:6),14,（,7:7,）,性别（男,:,女）,糖尿病,对照,变量,Shimabukuro,M.et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec 20; Epub ahead of print,隔夜禁食后进食试验餐,总热量450 kcal,蛋白质15.3%,脂肪33.3%,碳水化合物 51.4 %,进食前服用100mg阿卡波糖或抚慰剂,测定0、30、60、90、120、180、240分血糖,测定前臂血流情况,临床研究证实：阿卡波糖,降低,T2DM,餐后血糖峰值，同时减小血糖波动，改善血管内皮功能,Shimabukuro,M.et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec 20,*,与,2,型糖尿病试验餐组相比，,时间分钟,*,*,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,0,120,240,前臂血流,(ml/min 100ml),正常对照： 抚慰剂+试验餐,2型糖尿病：抚慰剂试验餐,2,型糖尿病：阿卡波糖试验餐,阿卡波糖,：,降低,IGT,人群,心血管事件发生率,91%,p=0.0226,心肌梗死,34%,p=0.0059,高血压,49%,p=0.0326,任一心血管事件,Chiasson JL et al. JAMA. 2003 Jul 23;290(4):486-94.,STOP,NIDDM,阿卡波糖,：,降低,IGT,人群,心血管事件首次发生率,累积发生率,(%),0,4,3,2,1,5,随机分组后的时间,阿卡波糖,安慰剂,5,4,3,2,1,0,Log rank p=0.04,Chiasson JL et al. JAMA 2003;290(4):48694,STOP,NIDDM,3,年阿卡波糖药物干预，,IGT,人群中发生,2,型糖尿病的相对危险下降,35.8%,MeRIA7 STENO 和PROactive 研究的基线情况比较,MeRIA,7,阿卡波糖组,STENO-2,强化组,Proactive,匹格列酮组,一级预防,一级预防,二级预防,HbA,1c,(%),8.48,6.5,7.8,空腹血糖(,mg/dL),193.1,190,145.8,甘油三酯(,mg/dL),215.1,150,159,体重 (,kg),81.3,-,87.6,BMI (kg/m,2,),28.8,-,30.7,诊断糖尿病时间（月）,76.5,-,96,收缩压(,mmHg),139.5,140,143.5,研究结束时，干预组与对照组,HbA1c,差值,(%),8.48,7.91=,0.57,9.0-7.9=1.1,7.5-6.9=,0.6,Hanefeld M et al.,Eur Heart J. 2004 ;25(1):10-6,UKPDS34.Lancet.1998;352:854-865,阿卡波糖对2型糖尿病患者外周血单个核细胞,NF-kB,结合活性的影响,Visit 1:,治疗前,Visit 2:,治疗后8周,f,餐前水平,p,餐后水平,Rudofsky G et al.,Horm Metab Res 2004; 36:1-9,抚慰剂组 阿卡波糖组,Rudowsky G et al, Horm Metabol Research 2004; 36: 630-638,临床研究证实：阿卡波糖改善餐后高血糖，降低,NF-kB,的活性,0,50,100,150,初访,再访,再访,初访,%,抚慰剂,阿卡波糖,NF,kB,活性,阿卡波糖干预,IGT,个体对,hs-CRP,的影响,例数,时间（周）,C-,反应蛋白水平,（,mg/L,）,安慰剂组,30,0,5.25,（,4.60-5.80,）,16,5.05,（,4.60-6.00,）,阿卡波糖组,30,0,5.35,（,4.40-6.60,）,16,4.90,（,4.40-5.50,）,阿卡波糖组与抚慰剂相比，,陆菊明等，中华内分泌代谢杂志；,2003;19 (4):,阿卡波糖150mg/d16周,CRP,与代谢综合征,C反响蛋白是机体防御分子受其他炎症因子(白介素IL-6 IL-1B IL-8 TNF-a)调控, 与IL-6关系最密切,CRP通过以下机制促代谢综合征开展:,1.刺激单核细胞释放IL-6 IL-1 TNF-a, 介导内皮细胞产生单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1) 内皮细胞黏附分子,2. 抑制内皮型一氧化氮合酶活性 降低NO所致血管扩张,3.促TNF-a释放 干扰胰岛素早期信号传导 抑制脂肪合成 增加脂肪分解和PAI-1分泌 抑制GLUT4 PPAR-r的表达,阿卡波糖降低心血管事件危险性,阿卡波糖,显著,降低,IGT,人群的2型糖尿病发病危险,Chiasson JL et al. Lancet 2002; 59(9323):2072-7,平均治疗时间 3.3 年,以单次,OGTT,阳性,为标准,以连续2次,OGTT,阳性,为标准,24.8%,(,p=0.0015),35.8%,(,p=0.0017),23,STOP,NIDDM,6家中心，历时3年，前瞻性的研究,中国第一个药物干预IGT的临床试验,全球第一个全面比较阿卡波糖和二甲双胍干预IGT、 预防糖尿病作用的研究,杨文英等,中华内分泌代谢杂志,2001,17(6);131-134,中国,IGT,干预研究,IGT,进展为2型糖尿病的年转变率,阿卡波糖 150,mg/d +,饮食运动锻炼,二甲双胍 750,mg/d+,饮食运动锻炼,饮食运动锻炼,对照组,11.9%,8.2%,4.1%,2%,杨文英等,中华内分泌代谢杂志,2001,17(6);131-134,321,例,IGT,阿卡波糖,87.8%,二甲双胍,76.8%,饮食运动,43,NS,阿卡波糖显著降低糖尿病发病相对危险,杨文英等,中华内分泌代谢杂志,2001,17,：,131-134,阿卡波糖与心血管事件,阿卡波糖,与心血管危险因素,心血管危险因素 阿卡波糖作用特点,高血糖,/,餐后血糖峰值 下降,胰岛素抵抗 改善,(NGT/IGT/DM),甘油三酯 下降,LDL-,胆固醇 下降,HDL-,胆固醇 升高,血压,预防高血压 降低血压,(,收缩,/,舒张,),体重 下降或不增加,纤溶,/,凝血机制异常 改善,血管炎症 有益,交感神经兴奋性,下降,增龄,中老年患者尤其适用,STOP-NIDDM,阿卡波糖降低心血管风险,91%,心肌堵塞,34%,高血压,49%,任一心血管事件,29,Chiasson JL et al. JAMA. 2003 Jul 23;290(4):486-94.,临床研究证实：阿卡波糖,改善餐后高血糖，降低纤维蛋白原水平,阿卡波糖与抚慰剂的差异 (delta),Tschoepe D, ADA 2004,纤维蛋白原浓度（,mg/dl),140,120,100,80,60,40,20,0,空腹血糖,餐后,2,小时血糖,P=0.013,P=0.13,-137.3,-73.3,改善纤维蛋白原水平，保护心血管,Yuichi Shinoda et al.Metabolism Clinical and Experimental 55 (2006) 935 939,早期干预,-STOP-NIDDM,阿卡波糖显著降低,IGT,个体的,2,型糖尿病和心血管事件发病风险,抚慰剂 t.i.d. (n=715),阿卡波糖 100,mg t.i.d. (n=714),1,0,36,6,12,18,24,30,时间月,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,随访,抚慰剂n=1,429,Placebo,60,终止随访,3 个月,抚慰剂,Chiasson JL et al. Diabetes Care; 2001(10):1720-5,STOP-NIDDM MeRIA,IGT,人群,2,型糖尿病,心肌堵塞 91% 68%,任一心血管事件 49% 41%,阿卡波糖干预效果荟萃性分析-MeRIA荟萃分析,7项随机、双盲、抚慰剂对照的阿卡波糖干预研究,每项研究至少纳入50例2型糖尿病患者最短治疗时间为336天,阿卡波糖组平均治疗时间为403天，抚慰剂组为412天,阿卡波糖：循证医学证实,针对,IGT,和,2,型糖尿病患者均具有心血管收益的口服降糖药物,进行分析的根底要求,7项随机、双盲、抚慰剂作为对照的阿卡波糖干预研究,每项研究至少纳入50例2型糖尿病患者最短治疗时间为336天,阿卡波糖组平均治疗时间为403天，抚慰剂组为412天,2004年1月在?欧洲心脏杂志?发表,MeRIA,7,荟萃分析,Me,ta-analysis of,R,isk,I,mprovement event under,A,carbose,Hanefeld M et al.,Eur Heart J. 2004,，,25:10-16.,阿卡波糖,：,降低,T2DM,患者,心血管事件发生率,Hanefeld M et al.,Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6.,70,60,50,40,30,20,10,0,发病危险(%),心肌梗死,任一心血管事件,- 35%,- 64%,P=0.012,P=0.0061,STOP-NIDDM颈动脉中膜厚度的研究-德国一个中心阿卡波糖组57例,抚慰剂组60例,随访4年 B超检测颈动脉中膜厚度 (双侧检测,计算其平均值),阿卡波糖组,安慰剂组,P,值,平均,IMT,厚度变化,0.02,0.05,0.035,最大,IMT,厚度变化,0.02,0.04,0.05,阿卡波糖显著降低,IGT,人群平均,IMT,厚度,平均,IMT,厚度增加值,(mm),M. Hanefeld et al.,Stroke. 2004;35:1073-1078,平均干预时间为,年,日治疗剂量为,300 mg/,天,STOP,NIDDM,小而密,LDL,与不稳定性动脉粥样硬化斑块,小而密,LDL,S-D LDL,内皮,血管腔,内膜,泡沫细胞,生长因子,金属蛋白酶,单核细胞,巨噬细胞,粘附分子,细胞因子,细胞增殖基质降解,不稳定性斑块,氧化,LDL,MCP-1,Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.,阿卡波糖可改善低密度脂蛋白引起的动脉粥样硬化,Yuichi Shinoda et al.Metabolism Clinical and Experimental 55 (2006) 935 939,阿卡波糖治疗组前后比较,Yuichi Shinoda et al.Metabolism Clinical and Experimental 55 (2006) 935 939,Acarbose in the prevention of cardiovascular disease in subjectswith impaired glucose tolerance and type 2 diabetes mellitus,Sophie Delorme1 and Jean-Louis Chiasson,高血压增加,2,型糖尿病并发症的危险,高血压糖尿病患者与血压正常糖尿病患者相比：,显著增加了糖尿病相关性死亡危险，特别是由心血管事件所致的死亡,高血压较正常血压患者的优势比为,显著上升心肌堵塞、心绞痛、中风、截肢等主要并发症发病率,高血压较正常血压患者的优势比为,Hypertension in Diabates Study Group.HDS.J Hypertens 1993;11:319-25.,糖尿病高血压患者与正常血压非糖尿病患者相比的心血管事件相对危险性,压患者危险性,非糖尿病正常血,糖尿病患者危险性增加为,2,倍,糖尿病高血压患者危险性增加为,4,倍,参考文献：,Hypertension in Diabetes Study (HDS), J Hypertens. 1993; 11: 319-325.,心,血,管,事,件,相,对,危,险,性,在,MRFIT,平均,12,年的随访后，不同收缩压水平糖尿病与非糖尿病男性的心血管死亡率,每万病人年的心血管死亡率,参考文献：,Stamler J Dlabater Care 1993;16:434-444,mm hg,糖尿病,非糖尿病,显著降低收缩压,Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M,Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOPNIDDM trial. JAMA 2003;290:486 94.,收缩压自基线值的改变mm/mg),舒张压的改变,Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M,Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOPNIDDM trial. JAMA 2003;290:486 94.,舒张压自基线值的改变mm/mg),阿卡波糖作为联合治疗药物的应用,阿卡波糖与赖脯胰岛素的联合使用,血糖,AUC,0-240,分,(mmol.min/L),胰岛素,AUC,0-240,分,(,Ul.min/ml),Hermanns N, , et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2004 Jun;112(6):310-4,71.67,62.83,58,60,62,64,66,68,70,72,74,血糖水平,(mmol.min/L),193.5,155.19,0,50,100,150,200,250,胰岛素,(AUC0-240,分,),赖脯胰岛素,赖脯胰岛素,+,阿卡波,糖,阿卡波糖,与瑞格列奈联合使用,血糖,(mg/dl),胰岛素分泌,AUC(,小时,x pmol/L),Rosak C, et al.Diabetes Nutr Metab. 2004 Jun;17(3):137-42.,1596,1059,0,200,400,600,800,1000,1200,1400,1600,1800,胰岛素,(AUC7.30-12.00h),瑞格列奈,瑞格列奈,+,阿卡波糖,阿卡波糖与二甲双胍,联合用于超重的2型糖尿病患者,Phillips P,et al.,Diabetes Care. 2003 Feb;26(2):269-73.,HbA,1c,变化,(%),空,腹血糖值,(mmol/L),n = 83,采用二甲双胍治疗不满意的,超重2型糖尿病患者,基线值:,A+M P+M,HbA,1c,8.05% 7.82%,空腹血糖,(mmol/L),治疗时间: 24周,阿卡波糖日剂量:,3,x 100 mg,二甲双胍 2,x 850 mg,0,0,4,2,2,4,6,6,二甲双胍,+,抚慰剂,二甲双胍,+,阿卡波糖,二甲双胍,+,抚慰剂,二甲双胍,+,阿卡波糖,联合用药按血糖状况选药,同时改善空腹及餐后高血糖,磺脲类、双胍类、格列酮类， 每日,2,次预混胰岛素,主要改善餐后高血糖,-,糖苷酶抑制剂，格列奈类,快速胰岛素：,Lispro,，,Aspart,主要改善空腹血糖,睡前,NPH,，,Glargine,，,Detemir,阿卡波糖与胰岛素合用可减少,1,型糖尿病,低血糖发生,实用临床医学,2004;5:7-9,低血糖发生次数,P0.001,n=82,86,25,0,25,50,75,100,预混人胰岛素,预混人胰岛素,+,阿卡波糖,阿卡波糖在强化治疗中的地位,有效,降低即时血糖,减少,餐后血糖迁移引起的血糖高度,变异性,降低 空腹血糖及,HbA,1c,长期使用不会失效,单用不引起低血糖,不增加体重,改善胰岛素分泌和胰岛素抵抗,有效降低心血管事件和心肌梗死发病危险,由于阿卡波糖特殊的作用机制，与其它任何类型降糖药物联合使用均获得显著临床疗效,获得降糖收益和低血糖发生风险之间的平衡,阿卡波糖适用于,2,型糖尿病的全过程,糖耐量低减IGT阶段,预防,2,型糖尿病，恢复正常糖耐量，并减少心血管并发症,糖尿病早期,血糖升高较轻，,细胞功能尚可，单独用药奏效,糖尿病中后期可与各类口服降糖药及胰岛素联合用药,2002,年,IDF,第三版治疗指南中,阿卡波糖在不同阶段、不同,BMI,的糖尿病患者中均为一线治疗药物,THE END,谢谢,!,