伏立康唑作用特点介绍

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,伏立康唑作用特点介绍,如花斑癣、甲真菌病、,口腔念珠菌感染,念珠菌病（系统性）、曲霉、隐球菌病、毛霉病、放线菌、奴卡菌属等,真菌病,浅部,深部,皮肤、粘膜,指甲、毛发,：,皮下组织,：,孢子丝菌病、着色真菌病、,足菌肿等,原发性,：,组织胞浆菌病、球孢子菌病、芽生菌病、类球孢子菌病、孢子丝菌等,继发性,：,真菌分类,继发性真菌感染主要的参与者,Candida,Aspergillus,嗨,嗨,哼， 你们把风头都抢去了 ！,Fusarium,机会感染,念珠菌,曲霉菌,镰刀菌,各类抗真菌药作用机制及位点,米卡芬净,卡泊芬净,阻断细胞,1,3-D-,葡聚糖的合成,两性霉素,B,与细胞膜上的麦角固醇结合，,破坏细胞膜通透性,伏立康唑,伊曲康唑,氟康唑,阻断细,胞色素,P450,的催化下生成,14-,固醇去甲基酶,阻断麦角醇的合成,5-FC,阻止,DNA,和蛋白质的合成,核酸合成,DNA,合成,羊毛甾醇,麦角醇,RNA,合成,蛋白质合成,细胞壁,细胞膜,各种抗真菌药物的抗菌谱,真菌,两性霉素,B,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,卡泊芬净,米卡芬净,白念,S,S,S,S,S,S,热带念,S,S,S,S,S,S,近平滑念,S,S,S,S,S to R,S,光滑念,S-I,SDD-R,SDD-R,SDD-R,S,S,克柔念,S-I,R,SDD-R,S,S,S,葡萄牙念,S-R,S,S,S,S,S,隐球菌,S,S,S,S,R,R,组织胞浆菌,S,R,S,S,R,R,烟曲霉,S,R,S,S,S,S,黄曲霉,S,R,S,S,S,S,黑曲霉,S,R,S,S,S,S,土曲霉,R,R,S,S,S,S,毛霉菌,S,R,R,R,R,R,镰刀菌,s,R,R,S,R,R,足放线菌,R,R,R,S,R,R,肺孢子菌,-,-,-,-,?,?,第39版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南) 体外抗菌活性念珠菌和隐球菌,微生物,抗真菌药物,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,棘白菌素类,两性霉素,B,白色念珠菌,+,+,+,+,+,光滑念珠菌,+,+,+,热带念珠菌,+,+,+,+,+,近平滑念珠菌,+,+,+,+(MIC,高,),+,克柔念珠菌,-,+,+,+,+,季也蒙念珠菌,+,+,+,+(MIC,高,),+,葡萄牙念珠菌,+,+,+,+,+,新型隐球菌,+,+,+,-,+,-无活性；可能有活性；+有活性，作三线用药至少临床有效,+有活性，二线用药(临床作用稍差；+有活性，一线用药临床常常有效,伏立康唑对光滑、克柔、葡萄牙念珠菌以及新型隐球菌的体外抗菌活性,优于伊曲康唑，对近平滑、季也蒙念珠菌的体外活性优于棘白菌素类，,而棘白菌素类对光滑念珠菌体外活性最强,Gilbert DN et al. The Sanford guide to Antimicrobial Therapy. 2021.,第39版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南) 体外抗菌活性曲霉菌和其它霉菌,-无活性；可能有活性；+有活性，作三线用药至少临床有效,+有活性，二线用药(临床作用稍差；+有活性，一线用药临床常常有效,微生物,抗真菌药物,伊曲康唑,伏立康唑,棘白菌素类,两性霉素,B,烟曲霉,+,+,+,+,黄曲霉,+,+,+,+(MIC,高,),土曲霉,+,+,+,-,镰刀菌属,+,-,+,(,脂质剂型,),足放线病菌：,尖端赛多孢子菌,-,+,足放线病菌：,多育赛多孢子菌,-,-,在上述药物中，伏立康唑对曲霉菌拥有最强的体外抗菌活性,对曲霉菌具有强大的杀菌活性临床别离的曲霉菌菌株的MIC90* (菌株数10的曲霉菌属),MIC,90,(,g/mL),*,采用,NCCLS,标准,M38-P,微量稀释法测定,MIC,。,Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.,Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.,侵袭性曲霉菌病全球对照研究结果,卡泊芬净对曲霉菌的作用机制,卡泊芬净通过抑制真菌细胞壁重要成分1,3-D-葡聚糖的合成发挥抗菌作用,在曲霉菌中，1,3-D-葡聚糖主要存在于生长活泼的菌丝尖端和分枝处1,Douglas等学者2研究证实，卡泊芬净优先破坏烟曲霉菌丝构造的顶端细胞和分支接合处细胞，而菌丝构造中其它细胞仍保持活力,卡泊芬净的上述机制可降低菌丝对血管的侵袭性，但不能降低真菌总负荷1,Bowman et al.,Antimicrob Agents Chemother,. 2002;46(9):30013012,Abstr. 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., abstr. 1683, 2000,到达稳态浓度,*,体重,40kg,的成人口服剂量应减半。,伏立康唑说明书。,给予负荷剂量可在,1,天内使血浆药物水平接近稳态浓度,伏立康唑呈,非线性药代动力学特性,：可观察到体内药物暴露量升高的比例超过给药剂量增加的比例,静脉给药负荷剂量,首个,24,小时内,6,mg/kg q,12,h,口服,*,给药负荷剂量,首个,24,小时内,400,mg bid,分布和渗透性,玻璃体：,38%,房水：,53%,脑脊液：,22%-100%,脑组织：,200%-300%,肺泡,/,上皮衬液：,平均,1100%,1.Elter T et al. Int J Antimicrob Agents. 2006; 28: 262-265.,2.Hariprasad SM et al. Arch Ophthamol. 2004; 122: 4247.,3.Lutsar I et al. Clin Infect Dis. 2003; 37: 728-732.,4.Capitano B et al. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 1878-1880,5.,伏立康唑产品说明书。,可广泛渗透入机体组织，稳态浓度下的分布容积为,血浆蛋白结合率约为,58%,蛋白结合率的比较,伏立康唑,58%,氟康唑,11-12%,伊曲康唑,99.8%,两性霉素,B 91-95%,卡泊芬净,97%,米卡芬净,85%,棘白菌素类脑脊液中的浓度较低。,不易受血浆蛋白波动的影响,代谢和排泄,伏立康唑,80%,经肝脏细胞色素,P450,同工酶，,CYP2C19,、,CYP2C9,和,CYP3A4,代谢,CYP2C19,表现出基因多态性,半衰期为,6h,多数为存在于血液循环中的,N-,氧化代谢产物，以及一些微量代谢产物,N-,氧化代谢产物对疗效无影响,2%,的药物以原形从尿液中排出,伏立康唑说明书,。,特殊人群的药代动力学,慢性肝脏受损,药物暴露量增加,轻、中度肝硬化患者剂量减半,尚无严重肝硬化患者的药代动力学数据,肾脏受损,不影响伏立康唑的暴露量,无需调整口服剂量,肌酐去除率50mL/min者：推荐口服用药,伏立康唑说明书。,儿童 (12 岁),目前能够确定最正确用药剂量的资料有限,年龄和性别,年轻的女性较男性具有更高的药物暴露量,老年男性的药物暴露量高于成年男性,对平安性无影响，无需调整剂量,特殊人群的药代动力学,伏立康唑说明书。,推荐伏立康唑在,2,到,12,岁儿童中的维持剂量为：每,12,小时给药,4mg/kg,。,环糊精赋形剂,独特的用于抗真菌药静脉制剂赋型剂,硫代丁基醚-环糊精钠(SBECD),经肾脏排泄,终末半衰期为小时,多剂量给药后无蓄积(肾功能正常者),肌酐去除率50mL/min的患者可发生蓄积,这些患者应选用口服给药，除非应用静脉制剂的利大于弊,伏立康唑说明书。,药物相互作用：禁忌症,禁忌合用的药物,原因,特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁,伏立康唑可使这些药物的血药浓度升高,从而导致,QTc,间期延长，并罕有发生尖端扭转性室性心动过速,西罗莫司,伏立康唑可增加,西罗莫司的暴露量,利福平 、卡马西平、苯巴比妥,这些药物可减少伏立康唑的暴露量,伏立康唑说明书。,麦角生物碱类药,伏立康唑可升高此类药物的血药浓度,利福布丁,伏立康唑血药浓度显著降低，利福布丁的血药浓度则显著增高,药物相互作用：双向作用,药物,推荐剂量,(,体重,40,kg,),监测,苯妥英,*,增加伏立康唑维持剂量至：静脉滴注,5,mg/kg,，,或,口服,：,400,mg,，,bid,苯妥英血清浓度,* 已进展了这些药物的临床药物相互作用研究。, 体重40kg的患者可将口服维持剂量从100mg增加到200mg bid。,伏立康唑说明书。,除非经权衡后利大于弊，否那么应尽量防止伏立康唑与苯妥英合用,药物相互作用：调整剂量和监测,合用药物,减少合用药物剂量,监测,他克莫司,*,剂量减至,1/3,他克莫司浓度,环孢素,*,剂量减半,环孢素浓度,奥美拉唑,剂量减半,不适用,* 停用伏立康唑时， 应频繁监测环孢素或他克莫司的浓度，必要时可增加用药剂量。, 已进展了这些药物的临床药物相互作用研究。,伏立康唑说明书。,药物相互作用：监测并考虑调整剂量,合用药物,合用药物,初始剂量调整,改变合用药物剂量,需要进行有关监测,他汀类,*,考虑减量,药物毒性，不良事件,苯二氮卓类,*,考虑减量,药物毒性，不良事件,长春花碱类,无需调整剂量,药物毒性，不良事件,磺脲类,无需调整剂量,血糖,华发令,及其它,香豆素类抗凝剂,无需调整剂量,凝血酶原时间,* 体外已对这些药物的相互作用进展了研究，并由此推断临床上也存在药物相互作用。, 尚未进展这些药物的相互作用研究，上述建议是建立在这些药物的药代动力学特性根底之上的。, 已进展了这些药物的临床药物相互作用研究。,伏立康唑说明书。,药物相互作用：无需调整剂量,伏立康唑与以下药物合用时无需调整剂量,甲氰咪胍,地高辛,茚地那韦,大环内酯类抗生素,麦考酚酸,泼尼松龙,雷尼替丁,西咪替丁,伏立康唑说明书。,适应症,侵袭性曲霉菌病,治疗非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症,对氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌感染(包括克柔念珠菌),由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染,伏立康唑应主要用于治疗免疫缺陷患者中进展性、可能威胁生命的感染,伏立康唑说明书。,临床疗效数据,侵袭性曲霉菌病,(IA),曲霉菌病全球对照研究,严重难治性侵袭性念珠菌病,作为补救用药治疗难治性侵袭性念珠菌感染汇总分析,足放线病菌属和镰刀菌属感染,汇总的疗效数据,* 完全或局部有效病例。,Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.,53% (76/144),31% (42/133),P,0,.0001,有效率,*,(%),(,病例数,),60,50,40,30,20,10,0,伏立康唑组,OLAT,两性霉素,B,组,OLAT,治疗侵袭性曲霉病的疗效显著优于两性霉素,B,*12周有效率的95%CI指两组患者有效率差值的可信区间。,上述结果来自于迄今为止最大的随机、对照使用伏立康唑(n=144)和两性霉素B(n=133)治疗12岁以上确诊或临床诊断为侵袭性曲霉病的研究。用法：伏立康唑首个24小时内6mg/kg q12h，随后4mg/kg q12h，患者承受至少7天静脉给药后贯序口服伏立康唑200mg q12h；对照组为两性霉素B，日，方案疗程为12周，如果患者不能耐受初始治疗或治疗无效，可该应其他市售抗真菌药。,按不同感染部位和根底疾病分组的临床有效率,Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.,有效率,(%),有效率,(%),有效率,(%),伏立康唑,两性霉素,B,确诊曲菌病的治疗推荐,美国三大真菌管理指南,临床疗效数据,侵袭性曲霉菌病,(IA),曲霉菌病全球对照研究,严重难治性侵袭性念珠菌病,作为补救用药治疗难治性侵袭性念珠菌感染汇总分析,足放线病菌属和镰刀菌属感染,汇总的疗效数据,对各种感染类型的有效率,有效率,(n/N),念珠菌血症,52% (11/21),播散性念珠菌感染,46%(5/11),其它侵袭性念珠菌病,65% (11/17),* 包括完全或局部有效病例,Perfect JR et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1122-1131.,总体有效率,*,为,55% (27/49),对不同念珠菌感染病例的有效率,白色念珠菌,克柔念珠菌,光滑念珠菌,热带念珠菌,6/12,2/8,3/4,3/4,3/3,近平滑念珠菌,有效率,(%),Perfect JR et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1122-1131.,临床疗效数据,侵袭性曲霉菌病,(IA),曲霉菌病全球对照研究,严重难治性侵袭性念珠菌病,作为补救用药治疗难治性侵袭性念珠菌感染汇总分析,足放线病菌属和镰刀菌属感染,汇总的疗效数据,伏立康唑治疗足放线病菌属和镰刀菌属感染的有效率(汇总分析),病原体,有效率,(%) (,n/N,),尖端足放线病菌,(n=28),57% (16/28),多育足放线病菌,(n=7),29%(2/7),镰刀菌属,(n=17),41%(7/17),Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.,临床用药经历总结,伏立康唑治疗急性侵袭性曲霉菌病，与两性霉素B相比具有更好的生存益处和总体临床反响,伏立康唑治疗非中性粒细胞减少合并念珠菌血症患者的疗效以及去除念珠菌的速率和效果，与两性霉素B换用氟康唑方案相当,伏立康唑可有效治疗难治性侵袭性念珠菌感染,伏立康唑可有效治疗足放线病菌属和镰刀菌属感染,平安性,总体情况：在治疗试验中最为常见的不良事件,(,所有原因,),为视觉障碍、发热、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、头痛、败血症、周围性水肿、腹痛、肝功能检验值增高以及呼吸系统异常,伏立康唑产品说明书。,伏立康唑具有良好的平安性,抗菌药,不良反应,伏立康唑,一过性视觉障碍,(,约,21,),，可恢复正常并随着反复给药而减轻；皮疹,(20,),。严重肝脏毒性,(,不常见,),，治疗期间需检测肝功能，伴有发热和高血压的输液过敏性反应，幻觉。低血压，电解质紊乱和间质性肺炎随药物浓度而增加；潜在药物相互作用较高,伊曲康唑,最常见不良反应与剂量有关：恶心,(10,),、过敏性皮疹,(8.6%),、腹泻,(8,),、呕吐,(6,),、胆红素升高,(6,),、腹部不适,(5.7%),、浮肿,(3.5%),、肝炎,(2.7%),；剂量增加后可引起低钾血症,(8,),和血压升高,(3.2,),；有周围神经病、精神障碍、心脏功能受损和严重肝衰竭的报道；有些药物相互作用可能是致命的,两性霉素,B-,胆固醇复合体,(,两性霉素,B,胶样分散体,),发热和寒战,(14%-18%),、血肌酐升高,(11%),、恶心,(9%),、呕吐,(8%),、肾功能衰竭,(5%),、低血钾症,(5%),、贫血,(4%),、皮疹,(4%),卡泊芬净,转氨酶升高,14%,输液部位瘙痒、输液相关性头痛,/,发热,/,寒战,/,呕吐,/,腹泻,Gilbert DN et al. The Sanford guide to Antimicrobial Therapy. 2021.,严重不良事件发生率显著低于两性霉素,B,上述结果来自于迄今为止最大的随机、对照使用伏立康唑(n=144)和两性霉素B(n=133)治疗12岁以上确诊或临床诊断为侵袭性曲霉病的研究。,用法：伏立康唑首个24小时内6mg/kg q12h，随后4mg/kg q12h，患者承受至少7天静脉给药后贯序口服伏立康唑200mg q12h；对照组为两性霉素B，1-1。5mg/kg/日，方案疗程为12周，如果患者不能耐受初始治疗或治疗无效，可该应其他市售抗真菌药。,Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.,平安性关注点,视觉障碍,肝脏不良事件,皮肤反响,视觉障碍,*,尚不明确伏立康唑持续用药超过,28,天后对视觉功能的影响。,Data on file. Pfizer Inc., New York, NY,.,伏立康唑说明书。,在临床试验中，约有30%的患者经历了视觉障碍：,视力改变/增强、视力模糊,色觉改变,畏光,视觉障碍可能与较高的血药浓度和/或用药剂量有关,在安康志愿者研究中，视觉障碍多发生于用药后(静脉/口服)平均约30分钟内，且历时约30分钟(中位数)*,对视觉的影响通常轻微，由此导致患者的停药率1%,肝脏不良事件,临床试验中%承受伏立康唑治疗的患者发生了有明显临床意义的转氨酶异常,可能与用药剂量和/或血药浓度较高有关,大多数肝功能指标异常者在用药期间无需调整剂量、或在调整剂量后/停药后可恢复正常,仅有少数合并严重根底疾病的患者在应用伏立康唑期间发生了严重的肝脏反响,包括临床性肝炎、胆汁郁积和爆发性肝功能衰竭(包括可致死的肝功能衰竭),常规监测肝功能,如果出现明显的肝脏损害，应考虑停药,Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.,伏立康唑说明书。,皮肤反响,在临床试验中，常见,多数为轻、中度,有报告可出现光敏反响，尤其是在长期用药过程中,患者在使用伏立康唑期间应防止日光照射,Data on file. Pfizer Inc., New York, NY,.,伏立康唑说明书,。,患者用药信息,应建议患者：,伏立康唑片应至少在餐前或餐后1小时服用,伏立康唑可引起视物模糊或令人不适的光敏反响,当受到药物影响时，应防止驾驶或操作任何工具,使用伏立康唑期间应防止日光照射,伏立康唑说明书。,成人用药,静脉,口服,体重,40,kg,患者,*,负荷剂量,(,第一个,24,小时内,),6,mg/kg q,12,h,400,mg q,12,h,维持剂量,(,第一个,24,小时后,),4,mg/kg bid,200,mg bid,*,体重,40kg,的成人口服剂量应减半。,伏立康唑说明书。,儿童用药,伏立康唑在12岁以下儿童的平安性和有效性尚未建立,在治疗性研究中，12-18岁患者给予维持剂量4mg/kg q12h，55患者有效,用 法,伏立康唑片剂至少应在餐前或餐后1小时服用,伏立康唑静脉滴注前应予溶解和稀释,静脉滴注速度最快不超过每小时3mg/kg，,滴注时间须1至2小时以上,制止静脉推注给药,伏立康唑说明书。,静脉注射剂的配伍禁忌,制止与其它药物，包括胃肠外营养剂在同一根输液管道或插管中滴注,制止与4.2%碳酸氢钠配伍静脉滴注,制止与血制品或任何电解质补充剂同时静脉滴注,Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.,伏立康唑说明书。,肝功能受损患者用药,急性肝功能异常,(,谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高,),无需调整剂量,监测肝功能进一步升高,轻、中度肝硬化,(Child-Pugh A,和,B),使用标准负荷剂量,维持剂量应减半,严重肝硬化,(Child-Pugh C),尚未研究,仅在权衡利弊后使用,严密监测药物毒性,伏立康唑说明书。,肾功能受损患者用药,口服用药：,轻至重度肾功能受损患者无需调整剂量,静脉用药：,中、重度肾功能受损(肌酐去除率50ml/min)患者可能发生赋形剂SBECD蓄积,利大于弊时方可静脉给药,必须严密监测血清肌酐水平，如有异常增高应考虑改为口服给药,伏立康唑说明书。,肝肾功能不良时剂量调整,“标准的抗真菌药应满足的条件,经前瞻性、随机对照临床试验证实疗效确切,有方便的静脉和口服两种剂型供临床使用,口服制剂的生物利用度高,毒性低,半衰期长，患者依从性明显改善,药代动力学特点明确,药物在中枢神经系统中的浓度高,药物相互作用少,费用相对低廉,新型广谱三唑类抗真菌药，体外对酵母菌和霉菌具有强大活性,治疗侵袭性曲霉菌病较两性霉素B具有更好的生存益处和疗效,治疗念珠菌血症的的整体效果与两性霉素B换用氟康唑方案相当,可承受的总体平安性和耐受性,通常较两性霉素B平安性和耐受性更佳,可处理的药物相互作用,静脉和口服两种剂型，方便患者长期持续用药,组织分布广泛，可有效穿透血脑屏障,伏立康唑的综合特点,谢谢大家！,