类克IBD治疗

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,2021/4/27,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/4/27,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/4/27,*,类克IBD治疗,类克IBD治疗类克IBD治疗产品概述内容药代动力学作用机制临床应用指南推荐2021/4/272,产品概述,内容,药代动力学,作用机制,临床应用,指南推荐,2021/4/27,2,产品概述,产品概述,药代动力学,作用机制,临床应用,指南推荐,2021/4/27,3,类克,历史,1998,年,类克,被,FDA,首次批准用于,CD,2003,年,FDA,批准用于,UC,2006,年 ,FDA,批准用于儿童,CD,2007,年9月1日, 在中国上市,2011,年,FDA,批准用于,6,岁以上儿童,UC,INFLIXIMAB: “Infl-”,表示炎症,(inflammation), “-ixi”,表示 嵌合体,(chimeric), “-mab”,表示单克隆抗体,(monoclonal antibody),2021/4/27,4,类克,全球累计患者数最多的,TNF-,a,抑制剂,1,2,3,1,2,3,1,Data on of September 5, 2007, Centocor,2,Amgen/Wyeth Pharmaceuticals. Accessed may 2007,3,Abbott Laboratories. Press Release. April 27th, 2007,2021/4/27,5,商品名称：,类克,(,Remicade,TM,),适应症：,类风湿性关节炎；强制性脊柱炎；,克罗恩病；,中重度斑块型银屑病,规格：,100,mg/,瓶,用法：,静脉输注,贮藏:,2-8,C,避光保存，不可冷冻（无菌冻干粉末，不含防腐剂）,注射用英夫利西单抗,2021/4/27,6,类克,：在美国和欧盟被批准的,UC,适应证和剂量,对于,中重度,活动性且,传统治疗不能充分缓解,的,UC,病患，使用类克能减轻症状及体征，诱导和维持临床缓解，促进粘膜愈合以及停用皮质类固醇激素,类克的建议剂量是诱导期,5 mg/kg,，,第0，2，6,周给药；维持期,5 mg/kg,，,每8周,给药,REMICADE (infliximab) Prescribing Information, Centocor, Inc.,成年病患,2021/4/27,7,药代动力学,产品概述,药代动力学,作用机制,安全性,临床应用,2021/4/27,8,0,4,8,12,16,0,25,50,75,100,类克,血药浓度高，,5,分钟达,Cmax,77g/mL,半衰期：8-9.5天,浓度,(ug/ml),首次给药后时间,(,周,),*Feldmann and Maini. Annv Rev. Immunol 2001:19:163-96,依那西普,72,分钟达,Cmax1.2g/mL,*,半衰期：3-5.5天,类克,静脉给药，达峰更高更快,2021/4/27,9,作用机制,产品概述,药代动力学,作用机制,临床应用,安全性,2021/4/27,10,肿瘤坏死因子-a在IBD中的作用,肿瘤坏死因子（,TNF,）是一种重要的促炎症因子和免疫调节因子。研究发现，在活动期,IBD,患者粪便和血清中,TNF,浓度升高，主要来源于肠粘膜。,胃肠道被认为是单核巨噬细胞产生,TNF-a,的最主要的靶器官之一，有人报道，在,IBD,患者的结肠细胞株中发现，,TNF-a,特异性定位于,6,种细胞并由他们表达。虽然,TNF-a,在,IBD,中引起发病的具体途径还不清楚，但目前已有大量的实验证据显示,TNF-a,与,IBD,的发病、进展及转归都可能有密切的关系。,2021/4/27,11,类克,结构式,人,IgG1,区,类克,鼠可变区,结构,:,由鼠可变区与人,IgG,区结合的嵌合单克隆抗体,作用靶点,:,TNF- a,推测的作用机制,:,通过干扰,TNF-a,与细胞表面受体的结合来减弱,TNF-a,的炎症作用,使,TNF-,a,阳性巨噬细胞和,T,细胞凋亡,2021/4/27,12,类克,2021/4/27,13,临床应用,产品概述,药代动力学,作用机制,临床应用,安全性,2021/4/27,14,英夫利西单抗,全球临床研究数据,2021/4/27,15,类克治疗克罗恩病的经典研究,Targan 108,研究（,1997,，,N Engl J Med,）:,类克适用于克罗恩病的诱导缓解,Accent I,（,2002,，,Lancet,）,类克适用于克罗恩病的维持治疗,Accent II,（,2004, N Engl J Med,）,类克适用于瘘管性克罗恩病的维持治疗,Reach,研究（,2007,，,GASTROENTEROLOGY,）：,6-17,岁儿童克罗恩病患者的治疗；,SONIC Study,（,2010,，,N Engl J Med,）,伴高危因素患者早期应用类克，降阶梯治疗；,Treat,（,Updated 2011,by DDW,）,类克长期和大样本人群安全性；,2021/4/27,16,RA3042e,ACCENT I,一项评价,类克,用于克罗恩病治疗的长期临床研究,A,C,rohns Disease,C,linical Trial,E,valuating Infliximab in a,N,ew Long Term,T,reatment Regimen,MAIN B,2021/4/27,17,ACCENT I,研究设计和方法,多中心，随机，双盲试验,45个中心，分别位于北美、欧洲和以色列,试验持续时间 1年,共同主要临床评价终点在:,30 周 病情缓解的患者,54周 有临床反应者,2021/4/27,18,ACCENT I,实验设计,全部患者,n = 573,类克,5,mg/kg,第2周有临床反应者,n = 335 (59%),单次给药组,3-剂量诱导组,第2周,第6周,第54周(终点),安慰剂,n = 110,评估,5,mg/kg,n = 113,10,mg/kg,5,mg/kg,n = 112,第14周,第22周,输液,第0周,3-剂量诱导组,CDAI,下降25%,并且70,2021/4/27,19,ACCENT I,051001.1,Hendricks,20,临床缓解率 ,单次给药,5mg/kg,每8周,10mg/kg,每8周,临床缓解定义：,在CDAI中降低到150以下,第30周有临床缓解者,第2周有临床反应者,%,%,%,2021/4/27,20,第54周的临床缓解率,ACCENT I,患者百分比 ,单次给药,5mg/kg,每8周,10mg/kg,每8周,临床缓解定义：,在CDAI中降低到150以下,第2周有临床反应者,2021/4/27,21,使用,类克,以后，糖皮质激素剂量显著减少,糖皮质激素平均剂量,周,单次给药,5mg/kg每8周,10mg/kg每8周,第2周有临床反应者,ACCENT I,2021/4/27,22,第 30周治疗组的IBDQ保持良好水平,ACCENT I,051001.1,Hendricks,23,IBDQ平均值,缓解=170,单次给药,5mg/kg每8周,10mg/kg每8周,周,输液,第2周有临床反应者,2021/4/27,23,粘膜恢复: 第10周和第54周,单次给药,粘膜恢复的病例（）,第10周,第54周,5mg/kg,英夫利昔单抗,维持量,10mg/kg,英夫利昔单抗,维持量,联合剂量组,(5mg/kg和10mg/kg,英夫利昔单抗维持量),第2周有临床反应者,ACCENT I,2021/4/27,24,单次给药组 粘膜情况恶化,第0周 第10周 第54周,ACCENT I,2021/4/27,25,第0周 第10周 第54周,类克,治疗,组 粘膜恢复良好,ACCENT I,2021/4/27,26,Accent I,研究临床意义,对于中重度活动性克罗恩病人,类克的单次给药治疗有58%的病人有效,CDAI,下降=25% 且=70,类克5,mg/kg,维持治疗组和10,mg/kg,维持治疗组临床缓解的患者比例明显高于单次给药组,类克维持治疗组患者 可以减少直至完全停用激素,试验以后,类克被批准维持治疗控制克罗恩病,Targan S, et al.,NEJM,. 1997; 337:1029-35.,2021/4/27,27,类克治疗溃疡性结肠炎的经典研究,ACT1& ACT2,研究（,Rutgeerts P et al. N Engl J Med. 2005;353(23):2462-2476,）:,类克适用于溃疡性结肠炎的诱导缓解,SUCCESS,研究（,2011,，,Lancet,）,英夫利西单抗、硫唑嘌呤及二者联合治疗中重度溃疡性结肠炎,：,2021/4/27,28,英夫利西单抗、硫唑嘌呤及二者联合治疗中重度溃疡性结肠炎：SUCCESS研究,ECCO,Dublin Ireland,February 2011,2021/4/27,29,背景和目的,背景,目前尚无研究比较以英夫利西单抗为基础的治疗策略与单用硫唑嘌呤对中重度溃疡性结肠炎患者的效果,有关硫唑嘌呤在该类人群效果的数据有限,尚无研究比较英夫利西单抗单用与联合硫唑嘌呤治疗效果,目的,评价激素治疗失败中重度,UC,患者的治疗策略,2021/4/27,30,研究设计,研究方法,16,周，双盲，对照试验,239,例患者随机入组；,231,例患者纳入主要效果分析,*,第,8,周单用硫唑嘌呤组无反应者（梅奥评分下降小于,1,分）在第,8,、,10,、,14,周分别给予英夫利西单抗,5mg/kg,治疗方案,硫唑嘌呤,2.5mg/kg+,安慰剂（,n=76,）,英夫利西单抗,5mg/kg+,安慰剂（,n=77,）,英夫利西单抗,5mg/kg+,硫唑嘌呤,2.5mg/kg,（,n=78,）,*6,例患者不符合入选标准（无既往有效数据）；,2,例患者未接受研究治疗,2021/4/27,31,患者人口学特征,21,岁,中重度活动性,UC,（总梅奥评分,6-12,分）,内镜下提示溃疡性结肠炎,激素治疗失败，无论合并或不合并,5-ASA,制剂,入组前停用激素或稳定用量至少,2,周,未曾应用生物制剂或其他,TNF,抑制剂,未曾应用硫唑嘌呤,/6-,巯基嘌呤或停用硫唑嘌呤,3,个月以上,2021/4/27,32,观察终点,主要观察终点,*,第,16,周无激素维持缓解的患者比例,总梅奥评分,2,分，无激素使用，无单个亚组评分,大于,1,分,2.,次要观察终点,产生应答患者比例,主要指标：,8,周：梅奥评分下降大于等于,1,分,16,周：总梅奥评分下降大于等于,3,分或至少比基线期梅奥评分低,30%,次要指标：粘膜愈合，梅奥评分改变，,IBD,问卷及,SF-36,量表,*,设定,8,周治疗无反应，,16,周之前脱落及梅奥评分缺失者均为,16,周主要观察终点治疗失败（无缓解）,2021/4/27,33,主要观察终点：第,16,周无激素缓解率,N=76,N=77,N=78,2021/4/27,34,次要观察终点：第,16,周临床应答率（主要指标）,P=0.514,N=76,N=77,N=78,2021/4/27,35,次要观察终点：第16周粘膜愈合（次要指标）,P=0.028,P=0.001,P=0.295,N=76,N=77,N=78,2021/4/27,36,前8周安全性评价,*,肺炎,2021/4/27,37,后8周安全性评价,*,曲霉病,2021/4/27,38,结论,英夫利西单抗联合硫唑嘌呤用于中重度溃疡性结肠炎患者无激素维持缓解比例显著高于单用硫唑嘌呤治疗,以英夫利西单抗为基础的治疗较单用硫唑嘌呤效果更明显，包括患者临床应答、粘膜愈合情况,三种治疗方案患者耐受良好，无新增不良事件发生,2021/4/27,39,指南推荐,2021/4/27,40,欧洲克罗恩病和结肠炎组织（,ECCO,）关于溃疡性结肠炎的（第二版诊疗指南）,激素依赖型,UC,患者宜给予硫唑嘌呤,/,巯基嘌呤治疗,中度活动性激素抵抗型,UC,患者门诊即应,给予抗,-TNF,抑制剂或他克莫司治疗,，尽管结肠切除术或胃肠外激素给药也是可行的,2021/4/27,41,重度活动性UC的处理,激素静脉滴注后第三天评价治疗反应最客观,对于静脉滴注激素治疗缺乏反应的重度活动性,UC,，应与患者协商包括结肠切除术在内的治疗选择,二线治疗包括静脉给予环孢素，英夫利西单抗或他克莫司,对经,4-7,天抢救性治疗仍无效者，推荐行结肠切除术,专科中心可以考虑三线治疗措施,2021/4/27,42,类克,在生物制剂中更为经济,2021/4/27,43,小结,TNF-a,与,IBD,发病机制密切相关,类克是目前全球应用最广泛的,TNF-a,抑制剂,全球多项研究证实类克在,IBD,治疗方面的卓越疗效,类克在生物制剂中更为经济,2021/4/27,44,Thank you for your attention.,2021/4/27,45,人有了知识，就会具备各种分析能力，,明辨是非的能力。,所以我们要勤恳读书，广泛阅读，,古人说“书中自有黄金屋。,”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，,培养逻辑思维能力；,通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，,培养文学情趣；,通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。,有许多书籍还能培养我们的道德情操，,给我们巨大的精神力量，,鼓舞我们前进,。,