淋巴瘤病理诊断治疗

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,淋巴瘤的病理诊断治疗,1,目的和要求,1.,掌握霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤的典型淋巴结病理学特征，组织学分型，临床表现，诊断依据，临床分期,2.,熟悉淋巴瘤的治疗原则,2,主要内容,概述,病因和发病机制,病理,临床表现,实验室检查,诊断标准,鉴别诊断,治疗,3,一种起源于淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤,以实体瘤的形式生长于淋巴组织丰富的组织器官中，最易受累及的部位有淋巴结、扁桃体、脾及骨髓,主要表现为无痛性的淋巴结肿大，可伴发热、消瘦、盗汗及瘙痒等全身症状,淋巴瘤是一组高度异质性的疾病,不同亚型的淋巴瘤其临床表现、病理类型、对治疗的反应和预后有很大的差异,概 述,4,淋巴瘤的病因,及,发病机制至今尚未清楚,与下,列因素有密切关系,感染因素：病毒感染如,EBV,、,HTLV,、,HIV,细菌感染如幽门螺旋杆菌,免疫因素,:,宿主的免疫功能与淋巴瘤的发病也有,较高程度的相关性,理化因素,环境污染,病因和发病机制,5,淋巴瘤从组织病理学上主要分为霍奇金淋巴瘤,(,Hodgkin lymphoma, HL,),和非霍奇金淋巴瘤,(,non-Hodgkin lymphoma, NHL),两大类,比较两类淋巴瘤的细胞学来源,病变部位,临床表现,染色体易位和治愈的可能性等,提示,HL,和,NHL,是两类不同的肿瘤,病 理,6,Lymphoma,Hodgkin Lymphoma Non Hodgkin Lymphoma (NHL),HD,NHL,Based on the histological recognition of the Reed-Sternberg cell in an appropriate cellular background. Lymphoma is divided into HD and NHL. This classification is very important for a lot of practical reasons,7,霍奇金淋巴瘤,基本病理特征是在多形性炎症浸润性背景中找到里,-,斯细胞,(,Reed-Sternberg,),HL,是一种独特的淋巴瘤类型，其瘤细胞的成分复杂,多呈肉芽肿改变,目前采用,Rye,会议方法分型,8,霍奇金淋巴瘤分型（,NCCN,，,2006,年）,经典型霍奇金淋巴瘤,淋巴细胞为主型,结节硬化型,混合细胞型,淋巴细胞消减型,结节状淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤,9,经典型霍奇金淋巴瘤,10,NHL,的命名和分类极不一致。目前认为，淋巴细胞和组织细胞在组织发生、细胞形态以及功能上均有不同，淋巴细胞中的,B,和,T,细胞也是两类不同功能的细胞，加上,NHL,的明显异质性，使分类复杂多变。目前以免疫学和形态学为基础，将免疫组化、细胞遗传和基因检测等新技术应用于分型中,非霍奇金淋巴瘤,11,Rapport,Kiel,IWF,REAL,WHO,形态学,+,+,+,+,+,表型,+,+,+,临床,+,+,细胞遗传学,+,基因组学,12,WHO,的,2001,年新分类,B,细胞淋巴瘤,前,B,细胞肿瘤,前,B,淋巴母细胞性白血病淋巴瘤（,B-ALL,）,成熟（外周）,B,细胞淋巴瘤,慢性淋巴细胞性白血病小淋巴细胞性淋巴瘤（,B-CLL/SLL,）,前淋巴细胞性白血病（,B-PLL,）,淋巴浆细胞性淋巴瘤（,LPL,）,脾边缘区,B,细胞淋巴瘤，,绒毛状淋巴细胞（,SMZL,）,毛细胞白血病（,HCL,）,浆细胞骨髓瘤浆细胞瘤（,PCM/PCL,）,MALT,型结外边缘区,B,细胞淋巴瘤（,MALT-MZL,）,淋巴结边缘区,B,细胞淋巴瘤，,单核样,B,细胞淋巴瘤（,MZL,）,滤泡性淋巴瘤（,FL,）,(,分级,I,、,II,、,III),套细胞淋巴瘤,(MCL),弥漫性大,B,细胞淋巴瘤（,DLBLC,）,变型：中心母细胞性、免疫母细胞、富于,T,细胞和组织型、,淋巴瘤样肉芽肿型、间变性大,B,细胞型、浆母细胞型,亚型：纵隔,(,胸腺,),、血管内、原发性渗出性淋巴瘤,伯基特淋巴瘤（,BL,）,13,T,细胞淋巴瘤,前,T,细胞肿瘤,前,T,淋巴母细胞淋巴瘤白血病（,T-LBL/ALL,）,成熟,T,细胞和,NK,细胞肿瘤,慢性前淋巴细胞性白血病（,T-PLL,）,颗粒淋巴细胞性白血病（,T-LGL,）,侵袭性,NK,细胞白血病（,ANKCL,）,成人,T,细胞淋巴瘤白血病（,ATCL/L,） （,SMZL,）,结外,NK,T,细胞淋巴瘤，鼻型（,NK/TCL,）,肠病型,T,细胞淋巴瘤（,ITCL,）,肝脾,T,细胞淋巴瘤,皮下脂膜炎样,T,细胞淋巴瘤,覃样肉芽肿,Sezary,综合征,间变性大细胞淋巴瘤（,ALCL,），,T,和裸细胞，原发性皮肤型,外周,T,细胞淋巴瘤，无其他特征（,PTCL,）,血管免疫母细胞,T,细胞淋巴瘤（,AITCL,）,间变性大细胞性淋巴瘤（,ALCL,），,T,和裸细胞，原发性全身型,14,WHO,的,2000,年分类,结合侵袭程度，能更好地理解分类,B,细胞肿瘤,T,和,NK,细胞肿瘤,惰性淋巴瘤,B-CLL/,小淋巴细胞淋巴瘤 覃样霉菌病,SS,淋巴浆细胞性淋巴瘤 成人,T,细胞白血病,(,慢性,),滤泡性淋巴瘤,(I,，,II,级,) T,细胞颗粒淋巴细胞白血病,MALT,型结外边缘区细胞淋巴瘤,毛细胞白血病,侵袭性淋巴瘤,B,细胞前淋巴细胞白血病 外周,T,细胞淋巴瘤，非特殊型,滤泡性淋巴瘤,(III,级,),血管免疫母细胞性淋巴瘤,套细胞淋巴瘤 肠道,T,细胞淋巴瘤,弥漫性大,B,细胞型淋巴瘤 结外,NK/T,细胞淋巴瘤，鼻型,浆细胞瘤骨髓瘤 间变性大细胞淋巴瘤,(T,，裸细胞,),肠病型,T,细胞淋巴瘤,皮下脂膜炎样,T,细胞淋巴瘤,成人,T,细胞白血病,(,急性,),高度侵袭性淋巴瘤 前,B,淋巴母细胞性 前,T,淋巴母细胞性,伯基特淋巴瘤,15,组织学分类,国际淋巴瘤分类研究组：对,1403,例分类研究,DLBCL 31%,滤泡性,22%,小淋巴细胞（,CLL,型）,6%,套细胞型,6%,周围,T,细胞,6%,边缘区,B,细胞,MALT,型,5%,余下各亚型均,2%,16,NHL,生存率分组,边缘带,B,细胞淋巴瘤,滤泡淋巴瘤,大细胞间变性淋巴瘤,总生存率约,75%,淋巴浆细胞淋巴瘤,B-CLL/SLL,结内边缘带淋巴瘤,总生存率约,55%,弥漫性大,B,细胞淋巴瘤,Burkitt,淋巴瘤,Burkitt,样淋巴瘤,总生存率约,45%,套细胞淋巴瘤,T,淋巴母细胞淋巴瘤,外周,T,细胞淋巴瘤,总生存率,30%,17,主要惰性,NHL,种类,滤泡型淋巴瘤 （,FL,）,小细胞淋巴瘤（,SLL,）,淋巴结边缘带淋巴瘤（,MZL,）,结外边缘带淋巴瘤 （,MALT,）,脾边缘带淋巴瘤,(SMZL),淋巴浆细胞样淋巴瘤 （,LPL,）,18,套细胞淋巴瘤 ：中年人多见，诊断时已处于晚期，可出现结外病变包括多灶性肠黏膜下结节,边缘带淋巴瘤：中年人多见，不少患者有自身免疫性疾病，如桥本氏甲状腺炎，,Sjogren,综合征，幽门螺杆菌性胃炎累及黏膜相关淋巴组织者称,MALT,淋巴瘤，可转化为弥漫性大,B,细胞淋巴瘤,其他淋巴瘤,19,尽管近年来，对淋巴瘤的分类（型）进行了不断探索，提出了一些新的分型，但是这些分类仍然很繁杂。目前较普遍的作法：仍以工作分型为基础，参考上述分类，再通过系列单抗的免疫组化染色及染色体检查了解免疫表型,及,细胞遗传特性等。以便深入了解本病的本质特征，为以后选择治疗方案，判断预后提供依据,20,图,:,淋巴结活检组织学表现为中等大小和大的淋巴瘤细胞,的弥漫侵犯,正常的淋巴结结构消失,( HE,染色,100,倍,;,右下角插图为高倍镜视野,400,倍,),21,淋巴结肿大,无痛性颈部和锁骨上淋巴结肿大常为首发症状。其中颈淋巴结肿大占大多数，左侧多于右侧，其次为腋下淋巴结肿大,邻近器官压迫,如纵隔淋巴结肿大压迫上腔静脉时，引起上腔静脉压迫综合征，压迫食管和气管可引起吞咽困难和呼吸困难。腹腔淋巴结肿大挤压胃肠道可引起肠梗阻，压迫输尿管可引起肾盂积水，甚至产生尿毒症,临床表现,22,图,:,红圈示颈部淋巴结肿大,23,图,:,胸部,CT,扫描显示为纵隔淋巴结肿大,24,全身症状,有些病例以不明原因持续或周期性发热为主,要起病症状,盗汗、体重减轻、皮肤瘙痒和乏力多见于,HD,患者,25,Fever and systematic symptoms,About 27% of cases of lymphoma present fever at diagnosis. The fever pattern may be irregular and could be both low and high grade. Rarely, a cyclic pattern of high fever for 1 or 2 weeks alternating with afebrile periods of similar duration is seen and called pel-Ebstein fever,26,结外病变,肝脾肿大，胃肠道病变，胸腔内病变，,皮肤损害,图,:,箭头所示为皮肤,T,淋巴细胞性淋巴瘤,表,现为皮脂膜炎样皮损,27,其他,骨骼、神经系统、泌尿生殖系统病变以及,骨髓浸润、胸腺、乳腺和甲状腺等,28,血液和骨髓象：,大多无特异性，如骨髓象中发现,R-S,细胞对诊断有帮助,其他化验：,ESR NAP LDH,实验室检查,霍奇金淋巴瘤,29,血液和骨髓象：,白细胞多正常，伴有淋巴细胞绝对和相对增多，约,20%NHL,患者在晚期并发急性淋巴细胞白血病,细胞遗传学及分子生物学检查,:,染色体异常,:,染色体研究发现恶性淋巴瘤存在各种细胞遗传学的异常，如,t(8;14),t(14;18),等。分子生物学检查,bcl-2,或,T,细胞受体的基因重排等,非霍奇金淋巴瘤,30,对慢性、无痛性淋巴结肿大者要考虑淋巴瘤的可能。主要依靠临床表现、影像检查及病理学检查,详细的病史及细致的体格检查为诊断提供线索和病情发展情况；,X,线和,B,超检查可了解肺部、纵膈及腹部等深部淋巴结病变；病理学检查证实或明确诊断,病理学诊断：淋巴结穿刺,及,活检,诊断标准,31,分 期,仅仅确诊,HL,及类型是不全面的，还必须确定病变累及的部位及范围，以便制定合理的治疗方案。,HL,的分期能很好的反映病变的程度及范围,NHL,的临床分期一直参考,HL,国际分期原则，但由于,NHL,恶性程度很不均一，临床差别很大，所以治疗方案和判断预后多依赖病理分型和免疫分型等生物学特性,32,分期标准采用,Ann Arbor,分期,33,淋巴结炎,颈部淋巴结结核,肿瘤转移性淋巴结肿大,发热为主的淋巴瘤：应,及,结核、肺真菌病、败血症、感染性心内膜炎，风湿热及结缔组织病等鉴别,鉴别诊断,34,近年已有近,70%,霍奇金淋巴瘤患者获得长期生存。其治疗成功主要归功于准确的分期，以及掌握了本病的播散方式和放、化疗选择。通常来说，霍奇金淋巴瘤早期推荐局部放疗，而晚期应当,及,化疗联用或单用化疗,治 疗,霍奇金淋巴瘤,35,HD,的治疗原则：,A,期或,IIA,期：首选放疗,(,作次全淋巴结照射,),IB,期、,IIB,期：首选全淋巴结照射,IIIA1,期： 全淋巴结照射,(TNI),IIIA2,期：,MOPP 2+TNI+MOP 2,以后酌情进行放射治疗。,IIIB,期：,MOPP 3+TNI+MOP 3,IVA,、,B,期：,MOPP6+,局部照射,+MOP(24),36,直线加速器,剂量：根治剂量,45Gy/4,6,周,预防剂量,40Gy/4,5,周,放疗野：斗蓬野，锄形野，盆腔野,次全淋巴结照射，全淋巴结照射,韦氏环野,注意事项：斗蓬野时应对喉,肱骨头,肺和脊髓进行保护儿童,患者处于发育期,为防止放疗引起的发育障碍，,放疗剂量应适当减低，照射野不宜太大。且要,特别注意保护肺肾等重要器官,HL,的放疗,37,主要适用于,IB,，,IIB,，,IIIA,，,IIIB,，,IV,期及纵隔大肿块的病例。目前,MOPP,方案已成为治疗,HL,最广泛应用的方案,MOPP,方案,(28,天重复疗程,),M,：氮芥,6 mg/m,2,iv d1,d8,O,：长春新硷,1.4 mg/m,2,iv d1,d8,P,：甲基苄肼,100 mg/m,2,po d1d14,P,：泼尼松,40 mg/m,2,po d1d14,HL,的化疗,38,约有半数以上病例经适当的治疗可达到理,想效果。所以应特别强调首次治疗的重要性。,目前仍以联合化疗为主的综合治疗，通常认为,放疗为化疗的辅助手段，而不是主要治疗方法，,仅用于局部病灶,非霍奇金淋巴瘤,39,根据病理组织类型选择不同的化疗方案,低度恶性组：该组,I,及,II,期放疗后可无复发，存活达,10,年。,III,及,IV,期患者中数生存时间也可达,10,年。且部分患者有自发性肿瘤消退，故主张尽可能推迟化疗，定期密切观察如病情进展或发生并发症者，可给,COP,或,CHOP,方案治疗,NHL,治疗方案选择,40,中度恶性组：病理分期,I,期病人可单用放疗；,II,期以上采用以多柔比星（阿霉素，,ADM,）为主的化疗方案，在全身症状控制后，给予肿瘤所在区域的放疗,高度恶性组：应以化疗为主，,CHOP,方案为中、高度恶性,NHL,的标准治疗方案。淋巴母细胞性淋巴瘤，采用白血病样治疗方案,41,难治性和复发性淋巴瘤：通常是指用,CHOP,方案或同类化疗方案治疗经,2,个以上疗程无效者，原则上应联合化疗，必要时配以局部放疗尽量减少肿瘤负荷，还可加用免疫调节剂以增强免疫功能,42,CHOP,方案,环磷酰胺,750 mg,m,2,，,iv,，,d1,阿霉素,50 mg,m,2,，,iv,，,d1,长春新碱,l.4mg,m,2,，,iv,，,d1,泼尼松,100 mg,m,2,，,po d1,d5,（每,3,周为一周期）,NHL,治疗方案,43,m-BACOB,方案（每,3,周为一周期）,博来霉素,4 mg,m,2, iv, d1,阿霉素,45 mg,m,2,，,iv,，,d1,环磷酰胺,600 mg,m,2,，,iv, d1,长春新碱,l mg,m,2,，,iv,，,d1,地塞米松,6 mg,m,2,，,po,，,d1,d5,甲氨蝶呤,200 mg,m,2,，,iv,，,d8,d15,四氢叶酸,10 mg,m,2,，,po,，,q6h6,，,甲氨蝶呤注射后,24h,开始,44,MACOP-B,方案,甲氨蝶呤,400 mg,m,2,，,iv,，,d8,四氢叶酸,15 mg,，,po,，,q6h6,，,甲氨蝶呤注射后,24h,开始,阿霉素,50 mg,m,2,，,iv,，,d1,d15,环磷酰胺,350 mg,m,2,，,iv,，,d1,d15,长春新碱,1.4 mg,m,2,，,iv,，,d8,d22,泼尼松,75 mg,，,po,，共,4,周,博来霉素,10 mg,m,2,，,iv, d22,（每,4,周为一周期，共,3,个周期，或连续应用,12,周）,45,干扰素及其他,生物治疗在,NHL,治疗中有一定地位，最近资料表明中度恶性,NHL,在个疗程,CHOP,化疗中如再加干扰素,(IFN-2a),可明显提高五年治愈率。近年来，应用人源化单抗（如,CD20,美罗华）治疗,CD20,阳性的,B,细胞淋巴瘤取得了较好疗效,46,CHOP,美罗华用于初治的滤泡型淋巴瘤,1,1,Excluded,1,3,PD,1,2,SD,1,2,MR,76,75,PR,21,17,CR,97,93,ORR,MabThera+CHOP(%),(n=201),CHOP,（）,（,n=187),47,CHOP, 美罗华治疗初治FL的PFS比较,Years after end of induction,MabThera + CHOP (137/147),CHOP (94/124),1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,0123,Proportion progression-free,p 0.05,48,现代化、放疗的进展虽可使部分恶性淋巴瘤患者长期存活，但对复发或持续未达缓解的患者长期生存改善不明显。随着造血干细胞移植技术的发展，恶性淋巴瘤的治疗进入了一个新的阶段。一般来说年龄,60,岁，一般状况尚可，无重要脏器严重功能损害，无严重或未控制的感染，无严重药敏史等，均可进行自身或异基因造血干细胞移植,造血干细胞移植,49,P=0.004,P=0.09,P=0.001,49.0,55.0,70.0,化疗组,76.0,81.0,96.0,移植组,DFS%,*,OS%,*,CR%,*,：随访时间（中位,55,个月）,高剂量序贯化疗联合自体造血干细胞移植（,AHSCT,）治疗弥漫性大,B,细胞型,NHL,的疗效优于,MACOP-B,方案,50,主要用于有骨髓浸润者初治耐药的,中、高度非霍奇金淋巴瘤,(NHL),以及,AHSCT,复发者,Allo-HSCT,移植适应证,51,YEARS,0,1,2,3,4,6,5,PROBABILITY, %,100,0,20,40,60,80,P = 0.0001,CR1,(N = 226),CR2+ (N = 733),Never in remission (N = 823),Relapse (N = 1,744),52,PROBABILITY OF SURVIVAL AFTER AUTOTRANSPLANTS FOR FOLLICULAR NON-HODGKIN LYMPHOMA, 1996-2001,PROBABILITY, %,100,0,20,40,60,80,YEARS,P = 0.0009,0,1,2,3,4,6,5,CR1 (N = 174),CR2+ (N = 322),Never in remission (N = 418),Relapse (N = 791),53,惰性淋巴瘤治疗进展,沈志祥教授,上海瑞金医院,第二届先灵血液肿瘤专家论坛,国际会议中心酒店 南京,54,思考题,1.,霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤的临床表现,2.,霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤的诊断依据,及治疗原则,55,