结直肠癌靶向治疗课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,精品课件,*,结直肠癌靶向治疗,北京大学临床肿瘤学院,北京肿瘤医院消化科,李 洁,精品课件,靶向治疗概念,封闭肿瘤发展过程中的关键受体和纠正其病理过程，是针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段。属于病理生理治疗。,其作用靶点包括细胞表面抗原、生长因子受体或细胞内信号传导通道中重要的酶或蛋白质。,精品课件,靶向治疗药物特点,靶向性和非细胞毒性,毒性的临床表现特点与其作用靶点相关,对肿瘤细胞起调节作用和稳定作用,与常规治疗联合或续贯应用效果更好,精品课件,结直肠癌靶向治疗,针对EGFR通路的靶向治疗,昔妥西单抗（Cetuximab，爱必妥）,帕尼单抗（panitumumab，Vectibix）,针对VEGF通路的靶向治疗,贝伐单抗（bevacizumab，Avastin),精品课件,EGFR及单抗,精品课件,单克隆抗体的演变过程,鼠源化,人鼠嵌合体,人源化,完全人源化,100% 鼠蛋白,34% 鼠蛋白,10% 鼠蛋白,100% 人蛋白,鼠源,人源,cetuximab,matuzumab,panitumumab,bevacizumab,精品课件,EGFR,属于HER/ErbB 家族，,具有配体依赖性酪氨酸激酶(TK)活性,EGFR,有三个主要区域,细胞外结合区域,(,与配体结合,),跨膜亲脂性区域,细胞内区域(具酪氨酸激酶活性),与它结合的配体属于,EGF,超家族,包括,EGF,和,TGF,等,EGFR,可在所有上皮细胞和其它正常细胞表达,在许多肿瘤出现过度表达和功能异常,EGFR(表皮生长因子受体),精品课件,EGFR 激活参与体内多个过程,增殖,血管形成,细胞存活,转移播散,EGFr 激活,肿瘤,肿瘤,血管,血管,癌细胞播散,精品课件,EGFR 作用机制,促进肿瘤细胞生长,协助肿瘤细胞从放/化疗中修复或存活,参与血管发生,参与肿瘤细胞的浸润和转移,精品课件,EGFR,在转移性结直肠癌中的意义,EGFR,与结直肠癌进展相关,EGFR,阳性的患者生存期短，转移率高,在转移性结直肠癌的阳性率为,72 89%,精品课件,西妥昔单抗(cetuximab，爱必妥),人鼠嵌合型,IgG1,单抗,与细胞表面,EGFR,特异性结合，阻断相应配体与受体结合,阻断受体形成二聚体、酪氨酸激酶磷酸化以及信号转导,抑制肿瘤细胞增生、血管形成、转移并刺激肿瘤细胞调亡，使细胞周期停滞,阻止放化疗后肿瘤细胞自身修复及存活,精品课件,Bond 试验,设计: 577例患者筛查EGFR,474例(82%)表达EGFR,329例CPT-11治疗中进展或3个月内复发者按2:1随机分组,方案 病例数 有效率 疾病控制率 TTP(mos),IRI+C225 218 23% 56% 4.1,C225 111 11% 32% 1.5,P值 0.0074 0.001 0.0001,Cunningham D, et al. ASCO(abstract) 2003:1012,Van Cutsem E, et al. Eur J Cancer 2003,精品课件,CALGB 80203 试验,R,FOLFIRI,FOLFOX,+ C225,- C225,+ C225,- C225,N RR PFS,(%) (mo),55,44,10.6,58 36 8.4,53,60,8.2,58 40 9.8,联合治疗有效率,:, C225 38%,+ C225 52%,p = 0.029,Venook et al. ASCO 2006,精品课件,联合化疗的一线治疗疗效,+FOLFOX +FOLFIRI +FUFOX +FUFIRI,可评价例数 42 40 41 21,RR(%) 81 43 54 67,DCR(%) 98 88 78 90.5,TTP(mo) 12.3 10.9 NA NA,DCR：疾病控制率,Diaz-Rubio, et al. ASCO 2005, Abstract 3535,Rougier, et al. ASCO 2004, Abstract 3513,Seufferlein, et al. ASCO 2005, Abstract 3644,Folprecht, et al. WCGIC 2005, Abstract 053,精品课件,联合化疗提高结直肠癌肝转移切除率,Regimen N RR(%) DCR(%) OS(ms) LMRR(%),EGFR表达阳性,FOLFOX4 43 72 95 30.0 23,mFOLFIRI 21 67 96 33 24,FOLFIRI 42 62 83 24,Diaz-Rubio, et al. ASCO 2005, Abstract 3535,Folprecht, et al. WCGIC 2005, Abstract 3053,Rougier, et al. ASCO 2004, Abstract 3513,DCR：疾病控制率,精品课件,使用方法,初始剂量为 400mg/m,2,，静脉滴注120min 以上；此后每周250mg/m,2,，静脉滴注60min 以上,不能与任何其他静脉内用药混合使用,必须在爱必妥输注结束至少1小时后再用其他静脉药物，并使用不同的输液管线,精品课件,不良反应,过敏或输液反应,皮肤反应,腹泻（增加约15）,肺毒性,甲沟炎,精品课件,过敏或输液反应,发生率约5% ，其中约一半者为重度超敏反应,12级反应（如发热、寒战、皮疹或恶心），立即减慢滴速，再用时慢速,34级反应（急性气道阻塞综合征支气管痉挛、喘鸣、声嘶、言语困难；风疹；低血压等），立即并永久性停用爱必妥,第一次用药前，必须予组胺-H,1,受体阻断剂（如苯海拉明50mg iv.）的预处理,精品课件,皮肤反应,痤疮样皮疹,精品课件,皮肤反应,皮肤反应发生率超过80%，主要表现为痤疮样皮疹，其中症状严重者约占15%,多在用药3周内出现，停药后可自行消退,常出现在面、颈部和上胸背部,发生频率呈剂量依赖性,精品课件,疗效与皮疹的关系,联合伊立替康治疗转移性结直肠癌,客观有效的,患者数,RR（%）,皮疹 (+),(n=89),皮疹 (-),(n=31),Saltz. ASCO, 2003,26/89,1/31,29,3,P0.001,精品课件,肺毒性,发生率0.5%,间质性肺改变,发生于用药34次后,精品课件,帕尼单抗,（panitumumab）,完全人源化的IgG2单抗,与EGFR具有高亲和性,比爱必妥有更长的半衰期，可每2周给药1次,更好的免疫耐受性,精品课件,联合化疗一线治疗（II期）,Part 1: PAN + IFL,Part 2: PAN + FOLFIRI,PAN:2.5mg/kg，每周1次,Berlin J, et al. Clin Colorectal Cancer 2007; 6(6):427,精品课件,联合化疗一线治疗（II期）,Part 1 Part 2,n=19 n=24,RR(%),46 42,DCR(%) 74 79,mPFS(mo) 5.6 10.9,mOS(mo) 17 22.5,diar(3/4 %) 58 25,skin(3 %) 100 100,Berlin J, et al. Clin Colorectal Cancer 2007; 6(6):427,精品课件,期临床结果（二线治疗）,BSC(n=232) PAN+BSC(n=231),PSF(%),8w 30 49,12w 14 35,16w 9 26 P0.0001,24w 5 18,32w 4 10,PAN: 6mg/kg，每2周1次,Cutsem E, et al.J Clin Oncol 2007;25(13);1639,精品课件,期临床结果（二线治疗）,BSC(n=232) PAN+BSC(n=231),PR(%) 0 10,SD(%) 10 28 P0.0001,DCR(%) 10 36,Cutsem E, et al.J Clin Oncol 2007;25(13);1639,精品课件,不良反应,皮肤反应：90以上,乏力：1524,低镁血症：38,腹痛：23,腹泻：21,精品课件,VEGF及单抗,精品课件,VEGF家族及其受体,VEGF-AVEGF-BPlGF,VEGF receptor-1,P, P, P,P,VEGF-A,VEGF receptor-2,VEGF-CVEGF-D,VEGF receptor-3,迁移,渗透,DNA,合成,存活,P,P, P, P,P,P, P, P,血管形成,淋巴管形成,Adapted from Ferrara N. Nat Med 2003;9:66976,精品课件,VEGF的生物学作用,血管生成调节,免疫调节,淋巴管生成调节,内皮细胞迁移，增殖，血管构建,血管性渗透,(增加血管通透性）,精品课件,血管形成参与肿瘤生长及转移全过程,恶性肿瘤前期,(,无血管,),恶性肿瘤,(,血管开始形成,),肿瘤生长,(,含有血管,),血管浸润,(,发生浸润,),静息微转移灶,(,远处器官种植,),明显转移,(,继发血管形成,),血管形成在肿瘤进展各期都起到重要的作用,Adapted from Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:120725,精品课件,贝伐单抗(Bevacizumab, Avastin),人鼠嵌合型单抗，含有93%人IgG骨架及7%鼠源结合区域,Avastin通过阻断VEGF与其受体结合，抑制其酪氨酸激酶信号通路，达到抑制血管新生的目的,最终导致血管退化，肿瘤休眠,约50的结直肠癌表达并分泌VEGF,Bevacizumab, P, P,P,P,VEGF,X,Growth,Proliferation,Migration,Survival,X,精品课件,贝伐单抗抗肿瘤机制,已存在的肿瘤微血管消退,存活的肿瘤血管正常化,抑制肿瘤血管再生长和新血管生成,Yuan F, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:14765-70,Inai T, et al. Am J Pathol 2004;165:35-52,Osusky KL, et al. Angiogenesis 2004;7:225-233,逆转现存的肿瘤血管中的结构和功能异常,达到抑制肿瘤生长和进展的目的,精品课件,抗VEGF治疗的特点,VEGF是所有肿瘤血管生成所必须的，所以无患 者选择性,作用于肿瘤附近的正常血管内皮细胞，通过阻断血供来影响肿瘤生长,抗VEGF治疗必须持续进行以维持疗效,停止抗VEGF治疗后毛细血管迅速发生再生长,治疗后残留的基底膜可能成为血管重新生成大的框架,Baluk P, et al. Curr Opin Genet Dev 2005;15:102-11,Vosseler S, et al. Cancer Res 2005;65:671-80,Inai T, et al. Am J Pathol 2004;165:35-52,精品课件,期和期临床试验,例数 方案 毒性 RR(%) OS(mo),期 104 5FU/LV(500mg/m,2,) 血栓，高血压 17 13.8,5FU/LV+BV(5mg/Kg) 出血 40 21.5,5FU/LV+BV(10mg/Kg) 24 16.1,期 92 Iri+5-FU/LV+BV(10) 腹泻，白细胞 45,血栓，出血,期 402 IFL+BV(5mg/Kg) 高血压，血栓 45 20.3,411 IFL+placebo 出血 35 15.6,Kabbinavar F, et al. JCO 2003:21, 61,Giantonio BJ, et al. ASCO(abstract) 2003:1024,Hurwitz H, et al. ASCO(abstract) 2003:3646,精品课件,随机期临床试验,IFL+ Placebo (n=411),IFL+ Bevacizumab(n=402),P,Value,OS (mo),15.6,20.3,0.00004,PFS (mo),6.2,10.6,0.00001,ORR (%),CR,PR,34.7,2.2,32.5,44.9,3.7,41.2,0.0036,Duration of resp. (mo),7.1,10.4,0.0014,Hurwitz et al. N Engl J Med 2004,精品课件,使用方法,5 mg/kg，每2周1次；7.5 mg/kg，每3周1次,输注时间90min 60min 30min,无需预处理,大手术前后超过28天；深静脉插管超过48小时,精品课件,谢 谢 !,精品课件,西妥昔单抗(cetuximab,爱必妥),人鼠嵌合型IgG1单抗,EGFR作为酪氨酸激酶受体，与外来配体结合后，自动磷酸化，形成二聚体，激活下游信号传导机制，产生生物学效应,EGFR对多种细胞功能均有调控作用，包括增殖、分化、转移、抗凋亡和血管新生,C225竞争性与肿瘤细胞表面的EGFR结合，抑制EGF的结合和受体磷酸化，抑制受体内分化以及降解,精品课件,