耐甲氧西林金葡菌MRSA治疗药物

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗生素研究所,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗生素研究所,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗生素研究所,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗生素研究所,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,耐甲氧西林金葡菌MRSA治疗药物,Europe,MRSA,28%,VRE (,E. faecium,),8(22)%,S pneumoniae,/penicillin,15%,Jones, RN. Personal Communications, February 2008,United States,MRSA,54%,VRE (E.faecium),27 (72)%,/penicillin,15%,Asia Pacific,MRSA,42,%,VRE (,E. faecium,),5 (10)%,S pneumoniae,/penicillin,32%,Latin America,MRSA,38%,VRE (,E. faecium,),9 (36)%,S pneumoniae,/penicillin,13%,G+,全球耐药状况 （,2005-2006),MRSA,的发病率和病死率高,美国住院患者中侵袭性,MRSA,感染的死亡人数相当于同时期,AIDS,，结核病病毒性肝炎死亡患者之和,死亡人数,年份,MRSA,感染,19000,2005,AIDS,15798,2004,结核病,662,2004,病毒性肝炎,5793,2002,许多报告指出,MRSA,感染比,MSSA,感染病死率更高，住院期更长，费用更高，并发症多；,(CID2008;46:S344),CA-MRSA,和,HA-MRSA,HA-MRSA,，,hospital-acquired MRSA,（医院获得性,MRSA),，,health-associated MRSA(,医疗保健相关性,MRSA,）,CA-MRSA,，,community-acquired MRSA,（社区获得性,MRSA,）；,美国,CDC,关于,CA-MRSA,的定义,(2005),：,自门诊或入院,48,小时内的感染病人分离出,MRSA,，过去无,MRSA,感染或寄殖史；,感染前,1,年内无住院、托儿所、护理院、收容所接触史；,无透析、手术、留置导管或人工医疗装置；,依据,Sccmec,或,，,MLST,检测最可靠；,CA-MRSA,与,HA-MRSA,比较,CA-MRSA,HA-MRSA,SCCmec,、,、,型,、,、,型,生长繁殖（代长）,快（,29.8min),慢,(38.8min),毒素,大多产,PVL,及,溶血素，肠毒素等,(C,B,H),毒力因子,产多种毒素，,PVL,少见,药物敏感性,对非,内酰类敏感,多重耐药,感染部位,SSTI,多见，少数肺炎等,各种部位感染,寄殖,腋下、腹股沟、会阴，环境等,鼻腔感染,CA-MRSA,的流行,1993,年，澳洲分离出,CA-MRSA,；,1997-1999,年，,CDC,报导,4,例儿童,CA-MRSA,所致菌血症和坏死性肺炎死亡；,许多国家、地区陆续分离,CA-MRSA,；,荟萃分析：,医院,MRSA,分离株中,CA-MRSA,占,30.2%(,回顾,),和,37.3%(,前瞻,),；,社区人群,MRSA,带菌率,1.3%,；,无危险因素人群带菌率,0.2%,CA-MRSA,的流行,一项美国调查：,5000,名正常人中,CA-MRSA,的带菌率,0.4%,；,另一项调查：医院内,MRSA,感染者中约,8-20%,由,CA-MRSA,引起，年发病率万；无危险因素的健康儿童中带菌率,0.8-3.0%,；,美国,CDC,报告：,2005,年社区和医院中发生的,MRSA,感染中分别有,22.2%,和,15.7%,的菌株为,CA-MRSA,；,近期有报道,医院中,CA-MRSA,感染暴发,流行；,上市或研究中抗阳性菌药物,链阳性菌素；,利奈唑胺及其他恶唑烷酮类；,替加环素；,达托霉素；,脂糖肽类：,Dalbavancin,，,Telavancin,，,Oritavancin,；,新头孢菌素：,Ceftobiprole,，,ceftaroline,；,新碳青霉烯类：,razupenem,；,二氢叶酸还原酶抑制剂：,Iclaprim,抗生素研究所,指南发布背景,MRSA,流行病学的变迁：,HA-MRSA,分离率高企，并向社区传播；,CA-MRSA,在社区流行并向医院、护理机构传播；,抗革兰阳性菌药物层出不穷；,IDSA,第一个,MRSA,治疗指南；,依据新的、丰富的循证医学证据提出治疗方案；,对各类抗革兰阳性菌药物重新定位；,抗生素研究所,提要,指南发布背景；,关注点；,对主要药物评价与定位；,MRSA,去定植；,重申万古霉素剂量、,TDM,；,中美两国差异（细菌耐药性、药物供应）；,对药物的评价与定位,按药物字母顺序讨论；,只讨论美国已上市药物；,一些药物考虑用于,CA-MRSA,感染；,更多着重缺点；,一些适应证超出,FDA,批准；,重视循证医学证据；,抗生素研究所,克林霉素（,Clindamycin),FDA,批准治疗葡萄球菌感染；,皮肤软组织、骨骼等组织浓度高（不包括,CSF,）；,成功治疗儿童侵袭性,CA-MRSA,感染,（骨髓炎、关节炎、肺炎等）；,妊娠用药分类,B,；,抑菌剂，不用于血管内感染（,BSI,、,IE,）；,诱导耐药，,HA-MRSA,敏感性？,腹泻多见；,抗生素研究所,达托霉素（,Daptomycin,）,FDA,批准治疗血流感染（右心,IE,）、复杂性皮肤软组织感染；,独特杀菌机制（细胞膜去极化，破坏细菌细胞膜离子梯度）；,妊娠用药分类,B,；,被肺泡表面活性物质灭活，不用于肺炎；,与万古霉素交叉耐药？,CPK,升高、嗜酸性细胞肺炎；,抗生素研究所,利奈唑胺,(Linezolid),噁唑烷酮类，抑制细菌蛋白质合成；,FDA,批准适应证：,MRSA,所致,HAP,、皮肤软组织感染；,口服生物利用度,100%,；,利奈唑胺耐药,MRSA,；,妊娠用药分类,C,；,不良反应：骨髓抑制，周围神经、神经损害等；,抗生素研究所,奎奴普丁,/,达福普汀,(,Quinupristin/dalfopristin),2,种成分，抑制细菌蛋白质合成；,FDA,批准适应证（成人与,16,岁儿童）：,MRSA,所致复杂性皮肤软组织感染；,用于万古霉素治疗失败,MRSA,侵袭性感染的挽救治疗；,妊娠用药分类,B,；,关节痛、输液反应等不良反应限制其应用,；,抗生素研究所,利福平,(,Rifampin),对葡萄球菌呈杀菌作用；,胞内浓度高，透过生物膜,；,耐药发生快，不单独应用；,用于治疗,MRSA,感染的地位、给药方案尚待更多研究；,抗生素研究所,替拉万星,(,Telavancin),脂糖肽类药物，抑制细胞壁合成，细胞膜去极化；,对,MRSA,、,VISA,、,VRSA,呈杀菌作用,；,FDA,批准用于,cSSTI,；,肾功能损害多于万古霉素；,妊娠用药,C,类；,抗生素研究所,四环素类,(,Teracycline),均属妊娠用药,D,类；,不用于,8,岁以下儿童；,多西环素（,doxycyline,）,FDA,批准用于葡萄球菌感染；,治疗,MRSA,经验有限；,治疗,SSTI,有效；,治疗其他侵袭性感染资料缺乏；,米诺环素（,Minocycline,）,；,对部分多西环素耐药,CA-MRSA tet(k),基因,仍有效；,抗生素研究所,四环素类,(,Teracycline),替加环素（,tigecycline,）,FDA,批准用于,cSSTI,和腹腔感染；,组织浓度、血浓度低；,慎用于血流感染；,FDA,警告：,、,期临床试验死亡率高于对照药物；,抗生素研究所,SMZ-TMP,(T,MP-SMX,),CA-MRSA,对其敏感率为,90%,100%,；,门诊治疗,SSTI,的重要选择；,治疗骨、关节感染有效（主要为,MSSA);,少数证据支持治疗,BSI,、,IE,等侵袭性感染；,FDA,未批准用于葡萄球菌感染；,妊娠用药,C/D,类；,不用于小于,2,个月婴儿；,慎用于老年人，尤其慢性肾功能不全或同时服用肾素,-,血管紧张素抑制剂患者（高钾血症）；,抗生素研究所,万古霉素,(,vancomycin,),治疗,MRSA,感染的,支柱,（,Vancomycin,has been,the,mainstay,of enteral therapy for MRSA infections),；,慢效杀菌，耐药，,MIC,漂移；,在肺部、骨骼、,CSF,浓度低；,妊娠用药,C,类；,对,MSSA,疗效不如,内酰胺类药物；,耐药是普遍现象，万古霉素发生晚、耐药少，已是奇迹,抗生素发展时间表,临床使用到出现耐药的时间,(,年,),万古霉素从上市到耐药出现,经历了,44,年,Clatworthy AE, et al. Targeting virulence: a new paradigm for antimicrobial therapy. Nature chemical biology 2007; 3(9):541-548.,不同,MRSA,感染的药物选择,感染类型,药物,comments,蜂窝织炎,克林霉素，,TMP-SMZ,，,多西环素，米诺环素，,利奈唑胺,口服，,目标菌为,CA-MRSA,；,cSSTI,万古霉素，利奈唑胺，,达托霉素，替拉万星，,克林霉素,静脉、口服或静脉,-,口服序贯；,BSI,与,自身瓣膜,IE,万古霉素，达托霉素,达托霉素,8-10mg/kg,，不限于右心,IE,；,未提及利奈唑胺；,人工瓣膜,IE,万古霉素,+,庆大霉素,+,利福平,肾功能损害？以磷霉素替代庆大霉素？,不同,MRSA,感染的药物选择,感染类型,药物,comments,肺炎,万古霉素，利奈唑胺，,克林霉素,静脉、口服或静脉,-,口服序贯；,未提达托霉素；,骨髓炎,万古霉素，达托霉素，,利奈唑胺，,SMZ-TMP,，,克林霉素,静脉、口服或静脉,-,口服序贯,;,+,利福平；,达托霉素、利奈唑胺超适应证；,植入物相关骨髓炎、关节炎,同上，,继以,FQ,、四环素类、,SMZ-TMP,、克林霉素、利福平联合用药抑制；,不同,MRSA,感染的药物选择,感染类型,药物,comments,脑膜炎，脑脓肿等,CNS,感染,万古霉素，利奈唑胺，,SMZ-TMP,静脉、口服或静脉,-,口服序贯；,+,利福平；,利奈唑胺超适应证；,只有万古霉素被推荐用于几乎所有,MRSA,感染；,利奈唑胺被推荐用于,CNS,、骨关节感染，但失去,BSI,、,IE,；,达托霉素仅推荐用于,SSTI,、,BSI,、,IE,、骨关节感染；,奎奴普丁,/,达福普汀仅作为持续,BSI,选用药物；,替加环素未被推荐；,抗生素研究所,提要,指南发布背景；,关注点；,对主要药物评价与定位；,MRSA,去定植；,重申万古霉素剂量、,TDM,；,中美两国差异（细菌耐药性、药物供应）；,抗生素研究所,MRSA,去定植预防复发,指南建议涉及；,个人卫生；,环境卫生；,去定植适应证；,去定植方法（鼻腔、皮肤）；,口服药物去定植价值；,值得借鉴和尝试；,抗生素研究所,提要,指南发布背景；,关注点；,对主要药物评价与定位；,MRSA,去定植；,重申万古霉素剂量、,TDM,；,中美两国差异（细菌耐药性、药物供应）；,抗生素研究所,Clinical Infectious Diseases 2009; 49:325,7,万古霉素肾毒性发生率随纯度提高大大减少,Rybak M, Lomaest o B,Rotschafer JC,et al. Therapeutic monitory of vancomycin in adult patients: A consensus review of the ASHP, IDSA and the SIDP.Am J Health-Syst Pharm 2009, 66:82-98.,林东昉、吴菊芳、张婴元等。利奈唑胺与万古霉素治疗革兰阳性菌感染的随机、双盲、对照、多中心临床试验。中国感染与化疗杂志,2009,9(1):10-17,Stevens D.L. Herr D, Lampiris H,et al.Linezolid versus Vancomycin for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections. Clinical Infectious Diseases 2002, 34:148190,Abad F, CalboF, Zapater P,et al.,Comparative pharmacoeconomic study of vancomycin and teicoplanin in intensive care patients.International Journal of Antimicrobial Agents ,2000,15:6571,Downs NJ, Robert E. Neihart, MD, Jeanette M. Dolezal,et al.Mild Nephrotoxicity Associated With Vancomycin Use.,Sorrell TC, Collignon PJ.A prospective study of adverse reactions associated with vancomycin therapy.J Antimicrob Chemother. 1985 Aug,16(2):235-41.,Farbert BF,Moellering RC,Retrospective Study of the Toxicity of Preparations of Vancomycin from 1974 to 1981, Antimicrobial agents and chemotherapy. 1983,23(1):138-141,Levine DP. Vancomycin:A History. Clinical Infectious Diseases 2006, 42:S5-12,抗生素研究所,治疗药物监测,（,TDM,）,监测血清谷浓度监测给药剂量最准确、实用；,应在达到稳态后采集标本（第,4-5,次给药前） ；,并非所有患者需要血药浓度监测；,监测谷浓度对象：,肾功能损害；,肥胖；,表观分布容积波动；,万古霉素杀菌活性优于利奈唑胺,1,3,5,7,2,4,6,8,9,10,11,12,0,8,16,24,32,40,48,56,64,72,小时,对照组,利奈唑胺,万古霉素,MRSA,细菌数量变化,Log,10,CFU/g,LaPlante KL, et al. Impact of High-Inoculum Staphylococcus aureus on the Activities of,Nafcillin, Vancomycin, Linezolid, and Daptomycin, Alone and,in Combination with Gentamicin, in an In Vitro,Pharmacodynamic Model. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2004; 48(12):4665-4672.,对于,MRSA,感染，万古霉素的杀菌作用,维持,32,小时,，,而利奈唑胺始终只能起到抑制细菌的作用,抗生素研究所,给药方案,万古霉素剂量应根据实际体重计算；,建议剂量每次,1520 mg/kg,（不超过,2g),，,q812 hr,，以达到理想的血药浓度；,危重患者为快速达目标浓度，可采用负荷剂量,2530 mg/kg,（根据实际体重计算，滴注时间,2h,以避免红人综合征）；,复杂感染（,BSI,、,IE,、骨髓炎、脑膜炎和,HAP,）谷浓度保持在,1520 mg/L,；,抗生素研究所,提要,指南发布背景；,关注点；,对主要药物评价与定位；,MRSA,去定植；,重申万古霉素剂量、,TDM,；,中美两国差异（细菌耐药性、药物供应）；,中国细菌耐药性监测,-,CHINET,监测,（,2010,年）,参加单位,上海华山医院,上海瑞金医院,北京协和医院,卫生部北京医院,浙医一附院,上海儿科医院,湖北同济医院,广州医学院一附院,上海市儿童医院,重庆医大一附院,甘肃省人民医院,新疆医大一附院,安徽医科大学一附院,昆明医学院一附院,MRSA,分离率,年份,中国,CHINET,上海耐药性监测网,菌株数,G(+),金葡,%,序位,MRSA%,菌株数,G(+),金葡,%,序位,MRSA%,2005,22774,33.1,29.0,1,69.2,30635,34.7,32.3,1,65.6,2006,33945,31.8,28.7,1,58.4,31316,36.4,30.6,1,64.6,2007,36001,34.3,27.4,1,58.0,35.97,37.0,32.1,1,61.1,2008,36216,30.5,32.2,1,55.9,35979,32.2,38.8,1,62.3,2009,43670,29.0,32.5,1,52.7,37167,30.0,37.3,1,56.5,2010,47850,28.4,32.8,1,51.7,-,-,-,-,-,MSSA(2177,株,),与,MRSA(2302,株,),的耐药率（,%,）,抗生素研究所,中国耐药性,MRSA,分离率与美国接近；,MRSA,对克林霉素、利福平、四环素（,86.9%,）耐药率高；,CA-MRSA,资料不多，现有资料多数显示分离率较低；,2005,年,14,城市,17,家医院,395,株,MRSA,未发现,CA-MRSA,（中华检验医学杂志，,2007, 30,：,1354,）；,2005-2006,华西医院,65,株,MRSA,未发现,CA-MRSA(,西部医学，,2009,，,4:527,）；,2005-2007,上海儿童医院,MRSA,中,CA-MRSA,占,10.9%,（临床儿科杂志，,2009,27:528,）；,CA-MRSA,检出率：成人株为,6%,，上海儿童医学中心为,68.4%,（抗生素所资料）；,药物供应差异,药物,美国,中国,comments,Qu/Da,有,无,临床应用少,夫西地酸,无,有,静脉炎多见，对链球菌科活性差,替拉万星,有,无,临床应用少,替加环素,有,即将上市,在治疗,MRSA,感染中地位不高,替考拉宁,无,有,蛋白结合率高，游离浓度低，半衰期长，同样有肾功能损害，许多医生给药剂量偏低；,去甲万古,无,有,最大推荐剂量为,1.6g/,日，不宜用于重症、总体重,磷霉素,有,有,组织浓度高，不良反应少，可用于与万古霉素联合用药,谢 谢！,汇报结束,谢谢大家,!,请各位批评指正,