新生儿科用药特点

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,一、新生儿临床药理特点,临床药理的特殊问题,孕妇、哺乳期,儿童、,新生儿,老年人,新生儿的特殊性,新生儿处于发育过程中，,动态变化,足月儿、早产儿，不一样,较大早产儿、小早产儿，不一样,不同胎龄、不同体重、不同日龄、不同疾病状态,2500-2000g、1500-2000g,1000-1500g、,1000g、500g,早产儿发育及用药问题,早产儿数量明显上升,我国早产儿发生率由,5%,上升至,8.3%，,每年,166万,美国早产儿发生率,10-12%,早产儿已成为新生儿领域最重要的问题,在III级医院NICU，早产儿占,70-80%,小于1000克,早产儿存活率已,80-90%,体重最轻存活的早产儿是,243克,一、药物的吸收,1、口服：,胃排空不规则，较慢，肠蠕动较少，,胃肠血流不规则，影响口服的吸收,2、肌肉：,肌肉少，疾病时末梢灌注不良，,肌注药物的吸收不稳定，,不宜肌注,3、静脉：,抗菌药物应静脉给药,4、外用：,早产儿皮肤通透性更大,二、药物的分布,1、新生儿的细胞外液容积大，水溶性抗菌药物(如青霉素类、氨基糖苷类)分布容积较年长儿大。而药物的分布容积与血药高峰浓度呈反比,三、药物的代谢,1、肝脏代谢：药物代谢主要在肝内通过,代谢能力差,2、水解酶活性低，影响红霉素、氯霉素等酯结构,药物在体内代谢,3、葡萄糖醛酸转移酶不足，使氯霉素代谢率低,4、细胞色素P450酶活性低，致药物,半衰期较长,四、药物的排泄,1、肾功能发育不全，主要由肾小球滤过排出的药物（如青霉素、头孢菌素类）排出减少，血药浓度增高，半衰期延长,2、出生后新生儿肾功能逐渐改善，因此不同日龄的新生儿药物动力学有差异，剂量及给药间期应随之调整,发育药理学,药物与机体的作用，,与发育状况直接有关,不同发育状态，药理作用不同,代谢不一样：代谢能力差,疗效不一样：有些药对小早产儿疗效不明显,毒性不一样：早产儿不良反应多,新生儿用药存在的问题与困难,1、临床药理试验很少在儿童进行，在新生儿更少,2、新生儿非常缺乏临床药理资料,3、但是，新生儿最需要临床药理数据,4、新生儿临床表现非常不典型,5、新生儿用药的疗效和不良事件不容易被发现,一、复苏抢救用药,复苏抢救药物,1、肾上腺素,每次,1:10,000,溶液, 0.1 0.3 ml/kg, iv,气管插管给药0.3 1.0 ml/kg,效果不好,必要时重复一次,复苏抢救药物,2、钠络酮,0.1mg/kg，iv,im或iT，必要时5min后再用,主要用于母分娩前4小时内用过麻醉药者,禁用于吸毒母亲的新生儿,复苏抢救药物,3、5%碳酸氢钠,根据血气分析BE值计算,加等量5%GS， ivgtt，早产儿稀释3倍,有效换气后才用,4、扩容剂,常用生理盐水，,10ml/kg， ivgtt,复苏抢救药物,5、多巴胺,3-8 ug /kg .min ，从小量开始,特点：中小剂量扩血管，大剂量缩血管,6、多巴酚丁胺,5-15ug/kg.min ，从小量开始,特点：扩血管，强心,二、抗感染药物,一、抗生素,基本原则,一、正确判断感染性质,1、感染来源：社区感染、院内感染,2、感染部位：全身、肺部、尿路、中枢,3、细菌种类：G-、G+,二、熟悉抗生素临床药理特性,1、选药原则：经验治疗、根据药敏,抗生素青霉素类,1、青霉素,对GBS感染较好,每次5万u/kg,早产儿每次3万u/kg，ivgtt,根据日龄、 病情每天 2 4 次,抗生素青霉素类,2、氨苄西林,每日100-200mg/kg，每8-12h 1次，,iv或快速静滴,3、舒氨新、优立新(氨苄西林/舒巴坦钠),每日100-150mg /kg，每8-12h 1次，,iv或ivgtt,抗生素青霉素类,4、氧哌嗪青霉素,7天，每日100-200mg/ kg，每6-8h 1次,iv或ivgtt,抗生素青霉素类,5、阿莫西林（羟氨苄青霉素),每日50-100mg/kg，每8h 1次，po,抗生素头孢类,一、第一代头孢,1、头孢唑林(头孢V),每日50mg/kg，每12h 1次,iv 或ivgtt,2、头孢拉叮(头孢VI),抗生素头孢类,3、头孢硫脒,对革兰氏阳性球菌及部分阴性杆菌均有良好的抗菌活性,对,金葡菌、肠球菌,有较强的抗菌作用,对,表皮葡萄球菌、草绿色链球菌、溶血性链球菌、非溶血性链球菌、肺炎球菌、流感杆菌、伤寒杆菌和卡他布兰汉氏菌,均有良好的抗菌作用,抗生素头孢类,二、第二代头孢,1、头孢呋新：西力辛,2、头孢克罗：希克劳,抗生素头孢类,三、第三代头孢,基本特点,1、对G-作用较强，对G+有一定作用,2、透过血脑屏障较好,抗生素头孢类,1、头孢噻肟（凯福隆）,7天，每日75-100mg/kg ，每8h 1次iv或ivgtt，不作肌注，静注应缓慢,抗生素头孢类,2、头孢三嗪（罗氏芬、头孢曲松、菌必治）,每日50100mg/kg，每日1次，ivgtt,不适用于患有高胆的新生儿,特点：半衰期长，中枢感染,抗生素头孢类,3、头孢哌酮（先锋必）,7天，每日50-100mg/kg，,分2-3次，iv或ivgtt,特点：胆道感染,抗生素头孢类,4、头孢他啶（复达欣，凯福定）,7天，每日50-100mg/kg，每12h1次,iv或ivgtt,特点：绿脓杆菌,抗生素碳青霉烯类,1、亚胺培南（泰能）,每次20-25mg/kg，每日2-3次,ivgtt，需用NS溶解,特点：超广谱，院内感染，耐药菌,抗生素碳青霉烯类,2、帕尼培南（克倍宁）,抗菌作用与泰能相似,可用于中枢感染,抗生素碳青霉烯类,3、美洛培南（美平）,每次20-25mg/kg，每日2-3次,ivgtt，需用NS溶解,特点：院内感染，耐药菌，中枢感染,碳青霉烯类品种比较,亚胺培南,美罗培南,帕尼培南,imipenem meropenem panipenem,商品名 泰能 美平 克倍宁,G, ,肠杆菌科, ,绿脓杆菌, ,厌氧菌, ,对去氢肽酶,不稳 稳定 稳定,中枢毒性, ,抗生素大环内脂类,1、老大环内酯类：,红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素,对需氧,G+c,、,G-c,、弯曲菌属和厌氧球菌有效,对军团菌、支原体、衣原体、脲原体等亦具良好作用,适用于上述病原体所致的,URTI,、,LRTI,、,SSTI,等,抗生素大环内脂类,螺旋霉素,每日100mg/kg ，分3次口服，共3周,继以磺胺嘧啶每日50-100mg/kg 分34次口服，乙胺嘧啶每日1mg/kg，分2次口服，3天后，改为隔日 1mg/kg，同时服叶酸5mg，每周3次。,三周后又改服螺旋霉素，如此轮流使用一年,抗生素大环内脂类,2、新大环内酯类：阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素,对流感杆菌、卡他莫拉菌和淋球菌抗菌活性增强，对支原体、衣原体的作用也明显增强,吸收趋完全，半减期长，不良反应明显减少,尚用于流感杆菌、卡他莫拉菌所致,LRTI,，免疫缺陷者分支杆菌、弓形体等感染,糖肽类,万古霉素、,去甲万古霉素、替考拉宁,1、抗菌谱窄，仅对G+c起作用，但对脑膜败血黄杆菌、艰难梭菌亦具活性,2、MRS感染，与磷霉素或利福平联合用于严重感染,3、肠球菌、草绿色链球菌所致心内膜炎,4、疗程中需监测血药浓度及耳、肾毒性,其他抗生素,1、阿米卡星,2、喹诺酮,最好不用!,抗病毒药物,1、,巨细胞病毒（,CMV,）感染,常用更昔洛韦（,ganciclovir,GCV,），诱导治疗每天,10,mg/kg，,q12h,，静脉滴注（维持1小时），2-3周后改为维持治疗，每天5mg/kg，,qd,，每周用5天，维持时间视病情而定，一般1-3个月,抗病毒药物,2、,单纯疱疹病毒（,HSV,）感染,对播散型或单纯疱疹性脑炎,可用阿昔洛韦(acyclovir,ACV) ，,每天20-30mg/kg(早产儿20mg/kg)，,每8小时1次，静脉滴注，疗程2-3周,抗真菌药,目前抗真菌药主要有,3,类：,1、二性霉素,B,仍是常用药物,首剂每天,0.1mg/kg+5%GS,缓慢静脉滴注（,4,小时），避光,每天,1,次，如无不良反应，每天增加,0.1-0.2 mg/kg,增加至每天,疗程,4,周左右，总剂量,30,mg/kg,不良反应有肾功能损害、消化道反应、血细胞减少,抗真菌药,2、三唑类,常用,氟康唑（大扶康），广普,治疗念珠菌和隐球菌感染，对曲菌作用较差,能透过血脑屏障,剂量足月儿每天,6 mg/kg,，缓慢静脉滴注（,2,小时）,抗真菌药,3、5-氟胞嘧啶,能透过血脑屏障，剂量每天40-60 mg/kg,，每,6-8,小时,1,次，静脉滴注或口服,三类药单独使用均易发生耐药，二药合用,先天性梅毒的治疗,青霉素敏感性很高,疗程 2 3 周,30天， q4-6h，ivgtt,不必用大剂量，用药时间更重要,三、呼吸系统药物,一、肺表面活性物质,Pulmonary Surfactant , PS,1959 年发现NRDS为PS缺乏所致,1980 年PS首次临床应用在发达国家已成为RDS的常规治疗,国内有两种PS新药正在审批,新生儿医学的一次革命性突破,PS 药 物,1、天然型PS：Natural PS,人羊水、 猪肺、小牛肺,天然型PS含蛋白质,疗效比人工合成PS好,Infasurf,从小牛肺灌洗液中提取,美国罗彻斯特大学研制,美国布法罗ONY公司生产,又名 CLSE,（ Calf Lung Surfactant Extract ）,BLES,B,ovine,L,ung,E,xtraction,S,urfactant,从牛肺灌洗液中提取,加拿大安大略大学 Possmayer 研制,加拿大 Biochemicals 公司生产,Alveofact,从牛肺灌洗液中提取,德国研制、生产,1987年开始试用于临床,1990年批准上市,Curosurf （固尔苏）,从猪肺匀浆中提取,瑞典卡罗琳斯卡医院 Curstedt 等研制,意大利Chiesi制药公司生产,1985年试用于临床,1990年上市,肺活通,从猪肺匀浆中提取,复旦大学儿科医院研制,上海医科大学红旗制药厂生产,正在审批中,PS 药物,2、改进的天然型 PS: Modified PS,天然 PS + 适当比例的 PS主要成分,如DPPC和PG，使天然 PS更加有效,Surfactant TA,牛肺 PS + DPPC、三棕榈精、棕榈酸,日本岩手医科大学藤原哲郎(Fujiwara)研制,日本东京田边制药公司生产,世界上第一个用于临床的PS,1987年上市,Survanta,成分与 Surfactant TA相同,日本研制,美国雅培（Abbott ) 制药公司生产,1987年美国FDA批准临床试用,1991年上市,PS 药物,3、人工（合成）型 PS,Artificial ( synthetic ) PS,人工合成的磷脂或加其它代用品,按一定比例配制而成,特点：不含 PS蛋白质,Pulmactant,又名 ALEC,（Artificial Lung Expanding Compound),DPPC + PG = 7：3 比例配制,英国剑桥大学 Morley 研制,英国Britannia 制药公司生产,已批准上市,Exosurf,又名,Exosurf Neonatal,DPPC+16烷醇、14 丁酚醛 = 13.5 ：1.5 ：1,美国旧金山加州大学 Clements 研制,葛兰素维康公司生产,1989年美国FDA批准临床试用,PS 药物,4、合成的“天然”型 PS,synthetic “natural” PS,合成磷脂 + 基因工程生产的 PS 蛋白质,所有成分达到人工化,新一代 PS药物,KL,4, Surfactant,美国加州 Scripps研究所研制,根据SP-B分子结构，合成类似SP-B的多肽,赖氨酸Lysin (K)、亮氨酸 Leucine(L),序链 KLLLLKLLLLKLLLLKLLLLK,共 21个氨基酸残基,KL,4,- Surfactant,KL,4,+ DPPC + PG + 棕榈酸,KL4占总量的3%,剂量每次133200mg/kg,KL4对 RDS 动物模型有较好疗效,已在临床试用,表 主要PS药品简介,商品名 来源 推荐剂量 剂型 产地,Surf TA 牛肺 120 冻干粉 日本,Survanta 牛肺 100 混悬剂 美国,Exosurf 合成 80 冻干粉 美国,Infasurf 牛肺 100 冻干粉 美国,Alveofact 牛肺 v50-100 混悬剂 德国,Curosurf 猪肺 100 混悬剂 瑞典,肺活通 猪肺 100 冻干粉 上海,PS的适应症,1、新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）,2、急性呼吸窘迫综合症（ARDS）,3、胎粪吸入性肺炎、重症感染性肺炎,4、体外循环后肺损伤,PS治疗方法,1、给药时机,预防NRDS：,生后即给 1 次，100mg,指征：体重1000g，胎龄 0.4 或 MAP 8 cmH2O,应重复给药,3、多数病例需给 1 3 次,4、间隔时间：一般10 12 小时,4、给药方法,1、干粉剂：用前加生理盐水 2 3 ml 摇匀,2、混悬剂：用前解冻摇匀,3、在 暖箱中预热，易使 PS颗粒分散,4、将PS吸入注射器内,给药方法,1、用 PS 前先给患儿充分吸痰,2、将 PS 经气管插管注入肺内,3、体位：仰卧位,PS不良反应,1、感染,2、过敏反应：PS蛋白质,3、呼吸暂停：Exosurf,4、对肺血流动力学的影响：PDA、肺出血,5、对脑血流动力学的影响：颅内出血,6、长期不良反应,NRDS的预防,一、产前预防,1、产前激素,2、羊膜腔注射PS,在 B 超引导下行羊膜腔穿刺,注入PS，1 支，120mg,PS通过羊水进入胎儿呼吸道，分布均匀,新的尝试，还有争议，需进一步研究,NRDS的预防,二、出生后预防,1、沐舒坦,时间来不及，但可促进肺发育,2、激素,时间来不及，不良反应大，不能用,出生后预防,3、给PS预防,生后即给，100mg，给1次,指征：体重1000g，胎龄 50 13,半率期 （小时）,100 30,负荷量（,mg/kg,）,10 5,维持量（,mg/kg）,2.5 ,qd 2 ,q6-8h,到达稳态血浓度时间（天）,14,5,监测血药浓度 不经常 经常,药物相互作用 无 无,四、心血管用药,动脉导管开放（,PDA,）,PDA对早产儿的病理生理影响非常大,发病率与胎龄负相关,早产儿：,20,1750g：45 ,1000g：80 ,一、关闭PDA药物,1、,消炎痛(吲哚美辛）,静脉滴注、口服、栓剂灌肠,静脉用药效果最好,副作用有肾功能损害、尿量减少、出血倾向、血钠降低、血钾升高，停药后可恢复,关闭PDA药物,出现任何临床体征（杂音），未心衰时,生后24 d,首剂 0.2 mg/kg，12hr、36hr后给第2、3剂,注射用1 mg/支，但国内没有,关闭PDA药物,2、布洛芬,首剂,10 mg/kg,，第,2,、,3,剂每次,5mg/kg,，,间隔,24,小时各给一次，静脉滴注,美林10,mg/kg，qd x 3 天,布洛芬对肾脏的副作用较消炎痛少,国外有注射用10,mg/支，但国内没有,消炎痛,布洛芬,PDA关闭率,66,70,少尿发生率,18,7,生后37d尿量,少(P0.001),血Cr,高(P=0.04),肾、胃肠血流,无,脑血流,无显著,Van Overmeire B, et al. N Eng J Med, 2000;373:674,二、保持动脉导管开放药物,体循环血流：,主动脉瓣狭窄、主动脉缩窄、主动脉弓离断、,左心室发育不良、肺动脉闭锁,肺循环血流：,肺动脉狭窄、肺动脉闭锁伴室间隔完整、三尖瓣闭锁,TOF、Ebstein畸形、TAPVD、TGA、动脉单干,二、保持动脉导管开放药物,前列腺素E1（保达新）,血管舒张药，血小板聚集抑制剂,青紫者用药30min内PaO2改善最明显,非青紫者常在1.53hr改善明显,0.05mcg/kg/min，以最低剂量维持,不良反应：,惊厥、抖动、T、低钙、呼吸暂停、PLT、BP ；出血倾向者慎用,三、持续肺动脉高( PPHN ),气体药物：,吸入一氧化氮（,NO,）,扩张肺血管，疗效非常显著,药代动力学？,不良反应？,五、镇静止惊药,1、鲁米那（苯巴比妥,）,负荷量20mg/kg, 肌注,如未能止痉, 加用5mg/kg,直至总负荷量30mg/kg,24h后维持量每天5mg/kg,国内没有静脉制剂，但肌肉注射都静脉使用,2、安定,安全性，,剂量、注射速度,六、脱水利尿剂,脱水利尿剂,1、甘露醇,脑水肿，小剂量，多次，不良反应,2、速尿,肺水肿、脑水肿、肾功能衰竭,小剂量，每次 0.5 mg/kg,注意不良反应：耳毒性,七、血液系统药物,1、促红细胞生成素（EPO）,治疗早产儿贫血,指针：减少输血，不能避免输血,用还是不用？,200ug/kg，每周三次，皮下注射，疗程4周,八、治疗黄疸的药物,黄疸的药物治疗,1、白蛋白,联结未结合胆红素,2、静脉丙种球蛋白,用于免疫性溶血性黄疸,3、酶诱导剂,黄疸的药物治疗,4、血红素加氧酶（,HO,）抑制剂,血红素 Hb,HO,胆绿素 CO COHb,胆红素,ETCO,黄疸的药物治疗,HO抑制剂,锌中卜林（SnMP）,疗效好，毒性低,足月儿1518mg/dl 时用SnMP,19mg/dl 时光疗,治疗组（80例）：均不需光疗,对照组（86例）：19/86（22%）须光疗,九、消化系统药物,一、胃食管反流,1、红霉素,2、吗叮林,3、西沙比利,不良反应，效果不确定,4、西米替叮,十、围产期糖皮质激素的合理使用,早期：,缺血缺氧性脑病（HIE）、休克、 重症感染、,全身炎性反应综合症（SIRS）、反复低血糖,中晚期：,支气管肺发育不良症（BPD）、,先天性肾上腺皮质增生症（CAH）,一、新生儿期激素使用现况,应用最多的是地塞米松、氢化可的松,疗程从短的单剂治疗到长达42天不等,初始剂量从 0.15-1 mg/kg/day不等,新生儿期激素使用现况,二、激素的近期不良反应,高血压,高血糖,尿糖,胃肠出血、穿孔,心肌肥厚,下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用,（一）产前使用激素,1、产前使用激素,倍他米松、地塞米松,用 2 次即可,次数增多，疗效不增加，不良反应增多,三、新生儿期激素治疗对中枢神经系统的不良反应,对脑发育的影响,对精神运动发育的影响,对行为及神经系统检查结果的影响,Stark等研究,220名,出生体重,501-1000g,的新生儿（111名产后24小时内使用激素）,0.15mg/kg3天,0.1mg/kg3天 0.05mg/kg2天 0.02mg/kg2天,矫正胎龄36周时，激素治疗组,体重身长头围,都明显小于对照组,Stark AR, Carlo W, Tyson JE, et al for the NICHD Neonatal Research Network. Adverse effects of early,dexamethasone,treatment in extremely-low-birth-weight infants.,N,Engl,J Med. 2001; 344:95101,对脑发育的影响,Murphy等研究18名早产儿（胎龄23到31周），其中7名接受地塞米松治疗，及14名健康足月儿,在其胎龄38-41周时行MRI，发现激素治疗组,脑容量明显减少,，比非治疗早产儿减少,22%,。脑皮层灰质容量相比非治疗早产儿组减少,35%,表明激素治疗会影响脑发育，特别是脑皮层灰质,Murphy, Brendan P. et al. Impaired Cerebral Cortical Gray Matter Growth After Treatment With,Dexamethasone,for Neonatal CLD.,Pediatrics. 2001; 107(2):217-221,对脑发育的影响,对精神运动发育的影响,Doyle等就新生儿使用激素进行系统综述，发现,5个研究报道,激素使用对运动发育的随访结果,运动功能障碍,发生率：,激素治疗组（,37.9%,），对照组,11.3%,，有统计学意义,5个研究中1个是产后4天内应用激素的，其余都为中晚期应用（产后14天后），如果除去早期应用激素，则结果没有统计学意义,Doyle LW. Davis PG. Postnatal corticosteroids in preterm infants: systematic review of effects on mortality and motor function.,J.,Paediatr,. Child Health 2000;36:101-107,对精神运动发育的影响,Doyle等对,20个多中心,的随机对照试验进行分析，总共纳入了,1721例,新生儿,发现激素治疗组脑瘫发生率亦明显升高,RR为1.45，,早期激素使用使脑瘫发生率更高,RR为1.7，,Doyle LW,Pediatrics.2005; 115(3): 655 - 661,Shinwell等研究,248名,新生儿（其中132名产后12小时内地塞米松治疗，0.25mg/kg，q12h3天）,共有190名新生儿存活，对其中,159,名，治疗组80名，对照组79名随访24-71周（平均53周）发现治疗组,脑瘫发生率,明显增高,Shinwell ES, Karplus M, Reich D, et al. Early postnatal dexamethasone treatment and increased incidence of cerebral palsy.,Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000;83:F17781,对精神运动发育的影响,Yeh等研究,133名,患有RDS，产后6小时内需要,开始使用地塞米松，q12h1周,随访至二岁,Yeh TF, Lin YJ, Huang CC, Chen YJ, Lin CH, Lin HC, et al. Early dexamethasone therapy in preterm infants: a follow-up study.,Pediatrics 1998;101: E71-E78,对精神运动发育的影响,对精神运动发育的影响,对精神运动发育的影响,Yeh等对,262,例RDS需要在出生后机械通气治疗患儿,进行长达,15年的随访,，至学龄期，共有159例存活，,其中,72,例在出生后12小时内接受了,28天,激素治疗,Yeh TF,N Engl J Med,. 2004;350(13):1304-13.,对精神运动发育的影响,治疗组,IQ,得分明显低，比，P0.008,治疗组在理解能力，认知能力，处理问题的速度和专心程度方面也都较落后,这些患儿在学校表现进行评估发现，治疗组在算数、语法、语音理解方面落后于对照组,治疗组中,38,发生残疾，对照组只有,18%,（P=0.04），残疾包括脑瘫、听力障碍、智力落后、视力下降等,Victorian infant collaborative study group,对,346名,新生儿进行研究（120名于产后7天后使用地塞米松）,随访5年后,，发现治疗组,脑瘫发生率,增高（,23%,vs,4%,),IQ低于平均值1个SD,者也增多（,54%,vs,32%,）,对精神运动发育的影响,The Victorian infant collaborative group. Postnatal corticosteroids and,sensorineural,outcome at 5 years of age.,J.,Paediatr,. child health 2000;36:256-261,对行为及神经系统检查结果的影响,产后2周连续使用激素会影响大鼠游泳能力,产后3周连续使用激素会导致更广泛的行为异常，如,奔跑活动减少，运动协调性降低和情感控制能力减弱,Howard E,Granoff,DM. Increased voluntary running and decreased motor coordination in mice after neonatal,corticosterone,implantation.,Exp,Neurol,1968;22:661-673,美国儿科学会和加拿大儿科学会共同发表了新生儿期激素应用指南,不推荐在极低出生体重儿中常规全身应用激素,预防和治疗BPD,只有在特殊临床情况下,，并告知家属激素治疗的近远期不良反应后，才能应用激素治疗,鼓励更多试验研究激素使用对神经系统的远期,不良反应,