抗胆碱酯酶药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,第一节 胆碱酯酶,真性胆碱酯酶,又称乙酰胆碱酯酶，存在于胆碱能神经元、神经-肌肉接,头、红细胞中，能迅速水解乙酰胆碱的专一酶。,假性胆碱酯酶,又称丁酰胆碱酯酶，存在于血浆、肝脑、皮肤及胃肠道，,对乙酰胆碱作用较弱，可水解琥珀胆碱、普鲁卡因等。,ACHE的表面活性中心：,阴离子部位含有谷氨酸残基,酯解部位丝氨酸羟基+组氨酸咪唑环,ACHE水解ACH的过程,1.结合：ACHE的阴离子部位和ACH的季铵阳离子头静电吸引，ACHE的酯解部位的丝氨酸羟基与ACH的羰基碳共价结合。,2.酯解：脂键断裂，复合物裂解为胆碱和乙酰化胆碱酯酶。,3.水解：乙酰化胆碱酯酶水解出乙酸，ACHE的活性恢复。,第二节 抗胆碱酯酶药,抑制AChE活性，致使Ach不能被水解而大量堆积，从而激动突触后膜的M受体和N受体，产生M样和N样作用。,分为易逆型和难逆型抗胆碱酯酶药,抗胆碱酯酶药（AChE）,易逆性抗胆碱酯酶药:,新斯的明等,难逆性抗胆碱酯酶药：,有机磷酸酯类药,新斯的明(neostigmine),人工合成品,体内过程,1、,本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无,中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。,2、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大,10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静,脉注射有一定危险性。注射后510min起作,用，维持24h。,作用机制及药理作用,1、抑制AchE，使Ach破坏减少，导致Ach在体内大量堆积，产生M和N样作用。,2、直接激动N,2,受体。,3、促进运动神经末梢释放Ach。,新斯的明对,骨骼肌的兴奋作用最强,，,对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强,，对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。,临床应用,1、,重症肌无力,兴奋骨骼肌的作用最强,抑制AChE，可以使Ach大量堆积，激动N2受体,直接激动N2受体,促进运动神经末梢释放Ach,注意：过量可造成“胆碱能危象”,2、手术后腹气胀和尿潴留,3、肌松药过量中毒,4、阿托品中毒,5、阵发性室上性心动过速,不良反应,胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。,本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻以及支气管哮喘的病人。,药物的相互作用,氨基糖苷类抗生素、林可霉素、多黏菌素、利多卡因、奎宁抑制神经肌肉接头，而拮抗新斯的明的作用。,新斯的明可是酯类麻醉药、琥珀胆碱的灭活减慢而出现中毒反应，拮抗全麻药的肌松作用。,注意事项：,1、使用前先测心率。用药后观察，防止胆碱能危象。,2、重症肌无力患者用新斯的明后，若症状反而加重，考虑胆碱能危象，停止用药。,3、有吞咽困难者，避免口服给药。,4、使用前要准备急救药物和设备。如抗胆碱药阿托品、抗过敏休克药肾上腺素、心肺复苏机、辅助呼吸机等。,毒扁豆碱(,physostigmine,依色林,eserine,),1.脂溶性高，口服易吸收，易透过血脑屏障及角膜,临床应用:,各种青光眼,不作首选药,。,吡斯的明,主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和,尿潴留。,特点：,1.作用弱、起效慢、维持久(68h),2.不良反应少，安全范围大。很少引起胆碱能危象。,安贝氯铵,特点：,1.作用强而持久，可口服给药,2.主要用于治疗重症肌无力。,加兰他敏,(galanthamine),特点：,抗AchE作用只有毒扁豆碱的1/10，对重症肌无力疗效较差，主要用于,脊髓灰质炎 (小儿麻痹症)后遗症,的治疗，以改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救,二、难逆性抗胆碱酯酶药,有机磷酸酯类包括：,(1)农药：,甲拌磷（,3911,）、对硫磷（,parathion,，,1605,）、内硫磷（,systox,，,1059,）、马拉硫磷（,malathion,，,4049,）、乐果（,rogor,）、敌敌畏（,DDVP,）、敌百虫（,dipterex,）,(2),神经毒剂的化学毒气：如沙林（,sarin,）、塔朋（,tabun,）和梭曼（,soman,）等,胃肠道吸收,呼吸道吸收,皮肤粘膜吸收,中毒途径,中毒机制,有机磷酸酯类P与AchE上酯解部位的OH呈共价键结合，形成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，体内Ach蓄积过多而引起中毒。,【,中毒症状,】,广泛而多样，可分为急性毒性和慢性毒性。,（1）M样症状：,瞳孔缩小；腺体分泌增加； 呼吸,困难甚至肺水肿；胃肠道有恶心、呕吐、腹痛和腹泻；泌尿系有小便失禁； 心率减慢、Bp下降 。,（2）N样症状：N,1,受体兴奋的广泛性，要综合考虑；N,2,受体兴奋产生骨骼肌震颤，呼吸肌麻痹而死亡。,1急性毒性,（3）中枢症状：兴奋不安、谵妄及全身肌肉抽搐，进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷、呼吸中枢麻痹,2、慢性中毒：神经衰弱和其他。,3、迟发型神经损害：神经轴突脱髓鞘，,进行性上下肢麻痹。,中毒类型,轻度中毒：只有M 样症状。,中度中毒：M、N 样症状并,重度中毒：M、N 样症状，并有中枢症状。,第三节 胆碱酯酶复活药,碘解磷定,（派姆 PAM）,氯磷定,（PAM-Cl）,肟类化合物,氯磷定（ PAMCl ）,水溶性高，溶液稳定，可iv或im给药，半衰期,1小时，要多次反复用药,。,【,药理作用,】,1. 氯磷定与磷酰化胆碱酯酶（中毒酶）的磷酰基结合，形成磷酰化氯磷定（无毒），使AchE游离（复活）。,2. 直接与有机磷酸酯结合，形成磷酰化氯磷定，由尿排出。,1. 对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好；对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差；对乐果中毒无效。,2. 迅速制止肌颤，对CNS中毒症状也有效，对M、N,1,样症状疗效较差。,3. 不能直接对抗已积聚的ACh。,4. 对已老化的磷酰化胆碱酯酶无效，故早用药。,【,临床应用,】,使用原则 及早、足量、反复用药.,