老年膜性肾病诊治新策略

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,老年,膜性肾病诊治,新策略,2020/11/3,1,全世界人口已经进入老年化时代。,预计从2000年到2030年，美国65岁者将由3500万增至7100万，欧洲从5亿5千万增至9亿7千3百万。,发展中国家也同样存在这种趋势，只不过时间推迟了20年，,中国老年人60岁已占13.26%。,随着人口老年化，老年人肾脏病发生率与患病率随之增高。美国健康与营养调查（NHANES）在1988、1994、1998、2004年调查CKD14期的患病率，结果从10.8%增至13.1%，,增长率最高的是70岁老人，从37%增至47%,，导致肾病增多的原因是糖尿病，高血压和肥胖。,老年,CKD,的流行病学,2020/11/3,2,中国老年肾脏病病因情况,一项针对141 例老年CKD的病因调查发现：,原发性肾小球疾病 29.0%,高血压肾病 29.0%,糖尿病肾病 16.3%,痛风性肾病 7.1%,刘迅 娄探奇等，老年慢性肾脏病流行病学研究,中国校医2009，8（23）4 ，385-386,2020/11/3,3,老年人肾脏的生理变化与特点,生理特点：,肾脏实质减少：肾小球、肾小管数目减少。,肾小球、肾小管基底膜增厚。,肾小动脉硬化，血管内膜增厚。,值得注意的问题：,老年肾病综合征经常被高血压、血管功能不全等固有疾病所掩盖，故早期难以发现。,老年肾病综合征患者并发症较重，且病程迁延，难以治愈。,使得老年肾脏病有较为独特的发病特点。,2020/11/3,4,曾彩虹，陈惠萍，黎磊石，老年人肾脏疾病的流行病学及病理类型分析，肾脏病与透析肾移植杂志，,1997:6,（,5,）,中国老年肾脏病病理类型,2020/11/3,5,膜性肾病,膜性肾病,（Membranous nephropathy,MN,）是临床上以无症状蛋白尿或肾病综合征为主要表现、病理上以肾小球基底膜上皮下弥漫的免疫复合物沉积伴基底膜弥漫增厚为特点的一组疾病。是成年人和老年人肾病综合征的主要病因，也是最常见的导致终末期肾病的肾小球疾病之一。,2020/11/3,6,老年膜性肾病,膜性肾病的发病率占原发性肾病综合征的23%-75%, 据文献报道膜性肾病的发病率随年龄的增加而增加,且呈逐年上升的趋势，,高发年龄主要集中于65-75岁。,临床表现上老年膜性肾病患者除大量蛋白尿、低蛋白血症外,血尿、高血压、肾功能衰竭及高凝状态、高脂血症、感染的发病率明显增加。,2020/11/3,7,全球膜性肾病发病情况,2020/11/3,8,膜性肾病的流行病学调查,国外报道MN占原发性肾小球肾炎的,30%,左右；,我国MN约占原发性肾小球肾炎的,9.89%-17.43%。,肾病综合征,1 009,例病理类型及流行病学分析,临床肾脏病杂志,2006:6,（,3,）,:114-115,2020/11/3,9,膜性肾病的流行病学调查,哈尔滨医科大学收集2005年-2009年原发性肾小球疾病病人1550例，不同年龄组别，不同类型肾病发病率,（老年人60岁，23.8%）,发表于2011年,Wu YQ,et al.Braz J Med Biol Res. 2011 Aug;44(8):810-3. Epub 2011 Jul 15.,2020/11/3,10,膜性肾病的流行病学调查,Zhou FD, et al.Nephrol Dial Transplant. 2011 Dec;26(12):3993-7.,北京大学回顾性分析收集1993年-2007年肾活检1523例，,航班信息,2020/11/3,11,膜性肾病的流行病学调查,上海瑞金医院统计1997-2011年间膜性肾病发病率,39.64%（60y),Chen N， et al.New Insights into Glomerulonephritis. Contrib Nephrol. Basel, Karger, 2013, vol 181, pp 22-30,2020/11/3,12,膜性肾病分类,首先应做适当检查排除继发原因所致膜性肾病。,膜性肾病（,membranous nephropathy, MN,）,特发性,/,原发性（,idiopathic membranous nephropathy, IMN,）,继发性（,secondary membranous nephropathy,）,2020/11/3,13,南京军区总医院对,418,例肾活检病理表现为膜性病变患者的病因进行分析,其中特发性MN 占29.67%, 继发性者占70.33%。,导致继发性MN 的病因以自身免疫性疾病最为多见( 66.3%) , 其次为感染( 15.99%) 、糖尿病（9.52%）、肿瘤( 4.08%) 、药物及毒物( 4. 08%) 。,最常见的病因依次为,系统性红斑狼疮,（56.12%） 、,乙型肝炎,（16.33%）、,糖尿病,（9.52%)。,王瑞石，刘志红等，肾小球膜性病变的病因分析及流行病学特点，肾脏病与透析肾移植杂志，,2006:15,（,5,）,:416-421,膜性肾病,肾活检病理流行病学特点,2020/11/3,14,继发性,MN,病因,肿瘤,其它,药物,/,毒物,感染,自身免,疫性疾病,2020/11/3,15,病因与发病机制,膜性肾病是一种针对正常肾小球上皮细胞膜上抗原成分而产生自体抗体介导的肾小球损害，免疫复合物由上皮细胞膜上脱落到基底膜的上皮细胞侧形成典型的免疫复合物沉积。沉积的免疫复合物激活补体，形成C5b9补体膜攻击复合物引起蛋白尿，病变过程中激活的细胞因子导致基底膜细胞外基质成分改变，引起基底膜增厚，病变进一步发展。,免疫复合物形成有二种机理：,一是循环免疫复合物沉积，二是原位免疫复合物的形成。,特发性膜性肾病的发病机制尚未完全阐明。,2020/11/3,16,膜性肾病发病机制,Ronco P,，,et al.Nat Rev Nephrol.2012 Feb 28;8(4):203-13. doi: 10.1038/nrneph.2012.35.,原位抗原抗体反应,2020/11/3,17,膜性肾病发病机制,循环复合物沉积,Ronco P,，,et al.Nat Rev Nephrol.2012 Feb 28;8(4):203-13. doi: 10.1038/nrneph.2012.35.,2020/11/3,18,膜性肾病发病机制,Ronco P,，,et al.Nat Rev Nephrol.2012 Feb 28;8(4):203-13. doi: 10.1038/nrneph.2012.35.,外源性抗原刺激,2020/11/3,19,膜性肾病分期,第I期：,光镜下无明显改变，Masson染色时可见细小的红色沉着物排列在上皮下。电镜可见少量的上皮细胞下电子致密物沉积，足突上皮可有广泛融合。,第II期：,光镜下毛细血管不均匀增厚呈钉突样改变，钉突成分主要是层粘连蛋白，而不是IV型胶原。电镜可见较多中等大小电子致密物沉积于上皮细胞下。,第III期：,光镜下基底膜不规则增厚，银染可见基底膜呈网状、链环表现，电镜下可见电子致密物在基底膜内沉积，呈链环状。,第IV期：,光镜下基底膜极度增厚，系膜增生，肾小球硬化。电镜下基底膜内有虫噬状空白区，内含有少量电子致密物。,2020/11/3,20,临床表现与诊断,膜性肾病的临床表现呈多样性，70%80%的患者以NS起病，表现为大量蛋白尿，低白蛋白血症，并有水肿逐渐加重；约20%的患者表现为非NS性蛋白尿。,15%的患者出现高血压。,膜性肾病常存在高凝状态，容易形成血栓。如肾静脉血栓（40%），常伴有腰痛、血尿、肾功能异常。,少数患者会出现肾功能的突然恶化。,2020/11/3,21,膜性肾病的治疗策略,肾脏病检结果,确定为膜性肾病,继发性膜性肾病,主要针对原发病治疗,原发性膜性肾病,治疗老年膜性肾病的,首要目标,是降低蛋白尿,升高血浆白蛋白,改善肾病综合征,并减少与之相联系的相关并发症的发生。而,次要目标,则是减少发展至,ESRD,的危险。,2020/11/3,22,膜性肾病治疗策略,特发性膜性肾病的治疗：,对症治疗，主要是控制血压、利尿消肿、减少蛋白尿、延缓肾功能不全进展；,治疗并发症，如高脂血症、,血栓,等，减少因治疗所致的合并症，如骨病、感染等；,危险分级治疗，主要是根据特发性膜性肾病的危险程度进行分级治疗；,应用免疫抑制剂，以延缓或阻止免疫介导的反应；,个体化治疗。,2020/11/3,23,膜性肾病治疗,1,血管紧张素酶抑制剂,ACEI,2,血管紧张素,受体拮抗剂,ARB,3,糖皮质激素,4,免疫抑制剂,对症治疗,5,2020/11/3,24,免疫抑制剂,环孢素A（CsA）,霉酚酸酯（MMF）,他克莫司（FK506）,雷公藤,利妥昔单抗（Rituximab）,2020/11/3,25,建议仅在存在肾病综合征和满足以下条件之一时开始进行：,尿蛋白持续4 g/d，在抗高血压和抗蛋白尿治疗至少6个月的观察中，仍然超过50%基线值，没有显著下降；,出现严重、威胁生命的肾病综合征相关的症状；,SCr在诊断后6-12个月内上升30%或者更多，但eGFR不小于25-30ml/min per 1.73 m,2,，并且这种改变不能用并发症解释。,SCr持续3.5 mg/dl (309 mol/l),(或eGFR 30 ml/min per 1.73 m,2,)，超声检查肾脏缩小（e.g.长度8 cm），或者伴发严重、可能威胁生命的感染时，不要使用免疫抑制剂,。,成人特发性膜性肾病免疫抑制剂治疗的选择,2020/11/3,26,激素/烷化剂周期治疗的风险和益处,风险,增加机会性感染,激活病毒性肝炎,脱发,性腺损害,出血性膀胱炎,肿瘤形成,膀胱、输尿管和骨盆移行细胞癌,肝脏毒性,益处,阻止CKD和ESRD,避免肾病综合征的并发症,（栓塞、动脉粥样硬化加速）,延长生命，提高生活质量,2020/11/3,27,环孢霉素与他克莫司治疗,环孢霉素：,3.5-5.0 mg/kg/d,，分两次口服，每,12,小时一次，同时服用强的松,0.15 mg/kg/d,，共使用,6,个月。建议从低剂量开始，逐渐增加，以避免急性肾脏毒性。,他克莫司：,0.05-0.075 mg/kg/d,，分两次口服，每,12,小时一次，疗程,6,个月，不用强的松。建议从低剂量开始，逐渐增加，以避免急性肾脏毒性。,2020/11/3,28,免疫抑制剂治疗-利妥昔单抗,凋亡,CD20,MAC,细胞裂解,CD20,补体依赖性细胞毒作用,抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用,补体激活,(C1qC1rC1s),抗,CD20,抗体,细胞裂解,巨噬细胞，,单核细胞或,自然杀伤细胞,利妥昔单抗是一种针对,B,细胞表面抗原,CD20,的人鼠嵌合型单克隆抗体，它可以特异性地消减,B,淋巴细胞数目，降低抗体免疫原性，介导细胞凋亡，抑制细胞增殖。,B,2020/11/3,29,雷公藤多甙具有激素相似的免疫抑制及抗炎作用。国内已有大量的临床资料证实单独使用雷公藤多甙治疗微小病变患者，可使肾病综合征长期缓解。,近来已有报道使用双倍剂量雷公藤治疗重症IgA肾病、激素依赖、激素拮抗等难治性肾病综合征取得良好效果。,细胞毒药物,-雷公藤,多甙,2020/11/3,30,雷公藤多甙作用机理,2020/11/3,31,IMN部分和完全缓解的定义,完全缓解：,尿蛋白0.3 g/d (Upcr300 mg/g或30 mg/mmol)，至少相隔1周的两次检查证实，同时血清白蛋白浓度正常，SCr正常。,部分缓解：,尿蛋白3.5 g/d (Upcr3500 mg/g或1.0g/d，血压控制目标为125/75mmHg。,治疗水肿首先要卧床休息，限制钠盐，其次要进行利尿,治疗。利尿剂的选用：轻度水肿时可选用噻嗪类利尿剂，中到重度水肿宜选用速尿等袢利尿剂。利尿剂的使用不可使利尿过快，以防止血栓形成。对于重度水肿患者，应用利尿剂效果不佳，可考虑采用单超脱水或SCUF治疗。,2020/11/3,34,老年膜性肾病治疗的若干问题,老年 NS 特发性膜性肾病患者存在低白蛋白血症、低免疫球蛋白血症、低补体血症，因此此类患者免疫功能低下，易患细菌、真菌,感染,。且起病隐袭，,临床表现不典型,。,感染的细菌或病毒往往带来抗原抗体反应及免疫复合物的形成，使肾组织的免疫性损伤得以持续，使原易治的或对激素敏感的肾综变成,难治或不敏感,。,2020/11/3,35,老年膜性肾病治疗的若干问题,血脂异常是肾动脉硬化的重要因素之一，而老年患者自身动脉硬化程度较高，血管弹性丧失，感受器作用减弱，加之大剂量糖皮质激素的应用，使前列腺素 E2产生减少等因素，,高血压发生率明显增加,。,老年患者由于胰岛 B 细胞功能减退和胰岛素敏感性下降，大剂量激素的应用易,继发糖尿病,等。,2020/11/3,36,老年膜性肾病治疗的若干问题,糖皮质激素通过影响钙、磷的代谢，改变肠道对钙的吸收量，易引起,骨质疏松、骨折,。,老年NS患者常合并高血压、高血脂、糖尿病、动脉粥样硬化及血管内膜损害等，加之激素和利尿剂的使用，,极易形成血栓,。,2020/11/3,37,膜性肾病血栓栓塞性并发症,血栓形成及栓塞膜性肾病其,肺栓塞,发生率为,11%,，,肾静脉血栓,形成的发生率为,35-40%,。,2020/11/3,38,肾动脉栓塞,2020/11/3,39,脑栓塞,2020/11/3,40,肺栓塞,2020/11/3,41,肠系膜上动脉栓塞,2020/11/3,42,下肢深动、静脉栓塞,2020/11/3,43,血栓形成,血栓形成及栓塞:,膜性肾病肺栓塞发生率为,11%,，肾静脉血栓形成的发生率为,40%,。,血浆白蛋白,20g/L,的高危患者应常规使用抗血小板和抗凝药物。,2020/11/3,44,血栓栓塞形成机制,2020/11/3,45,临床表现,急性血管栓塞表现,肾梗塞-剧烈腰、腹或背部疼痛，蛋白尿血尿，酶学升高；肺栓塞-剧烈胸痛，呼吸困难甚至呼吸衰竭；脑栓塞-神志改变，偏瘫等。,肾功能恶化,高血压,急性肾动脉栓塞时，肾缺血肾素释放而致血压升高。,2020/11/3,46,诊断,膜性肾病的基础病史,突发血管栓塞的临床表现和体征,辅助检查，特别是影像学检查如B超、CT/CTA、MRI、DSA,2020/11/3,47,治疗,溶栓治疗：,链激酶、尿激酶，于血栓、栓塞发生在3-6小时之内给药，溶解血凝块，保护脏器功能。,抗凝治疗：,肝素、华法令,对症治疗,必要时外科手术及介入治疗,2020/11/3,48,预防性抗凝治疗,IMN静脉栓塞和自发性血栓形成的风险似乎比其它类型的肾病综合征更大，例如深静脉血栓和肺动脉栓塞。,目前尚没有IMN预防性抗凝治疗的临床随机对照试验，关于用华法令对IMN和重症肾病综合征患者进行预防性抗凝的的证据很少。,根据Markov预期效益和风险模型，当血清白蛋白浓度2.0-2.5 g/dl (10 g/d;,BMI 35 kg/m;,有血栓栓塞病史；,有血栓栓塞家族史；,充血性心力衰竭,NYHA III,或,IV,级；,近期腹部或骨科手术史；,长期制动。,2020/11/3,49,预防性抗凝治疗,以华法令治疗应预先用足够剂量的肝素(fractionated or unfractionated)进行短时诱导，以使凝血时间(clotting time)延长。,如果肾功能受损，fractionated肝素剂量要做适当调整。,由于对口服和注射用抗凝剂使用的经验不足，尚不能对预防性抗凝的应用作出建议。获得最佳效益的预防性抗凝所需的持续时间也不得而知，但只要患者仍有肾病表现，血清白蛋白3.0 g/dl (30 g/l)，继续进行抗凝治疗应该是合理的。,2020/11/3,50,预防性抗凝治疗,建议IMN肾病综合征患者，伴显著血清白蛋白减少(2.5 g/dl 25 g/l)和有血栓形成的高危因素时，口服华法令预防性抗凝治疗,2020/11/3,51,膜性肾病危险分级治疗,低度危险患者：,肾功能正常，6个月内蛋白尿4g/24h，但8g/24h。对于高度危险患者要视情况应用免疫抑制剂。,2020/11/3,52,膜性肾病,预后,据报道，膜性肾病的肾存活率，5年为86%，10年为65%，15年为59%。,约1/3的膜性肾病患者能自然缓解。,2020/11/3,53,结语,膜性肾病是老年肾脏病的常见肾脏病病理类型，起病隐匿，诊断易忽视。,老年膜性肾病有若干原因导致难治，治疗过程应根据病人的实际病情选择治疗方案及剂量，防治并发症。,血栓栓塞是膜性肾病常见并发症，严重影响病人预后，需要临床医生重视防治。,KDIGO指南可指导临床医生更好掌握膜性肾病诊治，但尚无针对老年膜性肾病诊治的指南，需要强调个体化治疗和综合性治疗。,2020/11/3,54,