肿瘤标志物临床意义

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,肿瘤标志物临床意义,内 容 介 绍,第一部分：肿瘤标志物的简介,第二部分：肿瘤标志物的临床意义,第一部分：肿瘤标志物的简介,肿瘤标志物发展的三个重要阶段,1964,年苏联的,Abelve,发现甲胎蛋白（,-Fetoprotein AFP,）,可用于肝细胞癌的诊断，其后,Gold,和,Freedman,从结肠癌组织中发现癌胚抗原（,Carcinoembryonic,Antigen CEA,）。,1975,年以后由于单克隆抗体的应用，特别是一些与肿瘤有关的糖链抗体，又出现了一批可用于临床诊断的标志,物，,CA,系列的单抗如：,CA19-9,、,CA125,等。,1980,年,Cooper,Weinbery,和,Bishop,发现癌基因，这将肿瘤标志的研究扩展提高到基因水平。,肿瘤标志物（tumor marker，TM）,指恶性肿瘤细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质或是宿主对体内新生物反应而产生并进入到体液或组织中的物质；,反映肿瘤存在和生长；,包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因产物等；,由于存在于患者的血液、体液、细胞或组织中，可用生物化学、免疫学及分子生物学等方法进行测定， 对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、观察疗效、监测病情有无复发 以及预后评价具有一定的价值。,理想的肿瘤标志物,敏感性高；,特异性高；,肿瘤标志物浓度和肿瘤转移、恶性程度有关，能协助肿瘤分期和预后判断；,肿瘤标志物浓度和肿瘤大小有关，标志物半衰期短，有效治疗后很快下降，较快反映体内肿瘤的实际情况；,存在于体液特别是血液中易于检测。,肿瘤相关抗原,既存在于恶性肿瘤中，也存在于良性肿瘤、胚胎组织甚至正常组织中。,并非恶性肿瘤绝对特异性产物，只是在恶性肿瘤患者中量明显增多。,同一肿瘤可含多种肿瘤标志物。,不同肿瘤或同一肿瘤的不同组织类型既可有共同的标志物，也可有不同的标志物。,肿瘤和肿瘤标志物不是一一对应的关系,肿瘤标志物临床运用原则,联合检测肿瘤标志物,动态随访肿瘤标志物的浓度值,肿瘤标志物临床运用原则,联合检测,同一肿瘤可含有一种或多种,TM,不同肿瘤或同种肿瘤的不同组织类型可有共同的,TM,，也有不同的,TM,使用组合检测可提高灵敏度,肿瘤标志物临床运用原则,动态监测,每个病人总是最佳自身对照，须有基础数据及动态检测数据,恶性肿瘤患者，,TM,浓度明显高于正常值，或者是浓度呈逐步攀升，治疗后会下降，复发时又升高,非恶性肿瘤者，往往指标增加的程度不高，或者出现一过性升高。,肿瘤标志物临床运用原则,定期测定,应根据不同病人、不同肿瘤制定测定时间表,治疗前 1-2次 确定基础值,治疗后2-14天内 测定第一次，以后每月测一次,治疗后1-2年内TM显著降低后 每三月测一次,治疗后3-5年 每年测1-2次,治疗后6年 每年测1次,每次改变治疗方案，或怀疑复发和转移时，应及时测定TM浓度,肿瘤标志临床应用价值,原发性肿瘤的发现和探测；,肿瘤高危人群的普查；,肿瘤复发和转移的监测；,肿瘤的鉴别诊断；,肿瘤治疗的疗效观察；,预后判断；,肿瘤标志靶向治疗。,临床上仪器诊断肿瘤的局限性,目前，临床上诊断肿瘤的方法有三种：,组织细胞学检查,生物化学检查方法,物理学检查:,X光， B超，CT，MRI，PET-CT等,即使最先进的检查技术和手段也存在着现实局限性，,即在目前最精确的也仅仅是只能发现,以上的肿块。,包肿块无症状而渐渐长到为自身所觉察的大小时，部分肿瘤已经处于中晚期，有的肿瘤已经发生了转移，,很多病人已经丧失了最佳的治疗时期。,第二部分：肿瘤标志物的临床意义,癌胚抗原,(Carcinoembryonic antigen,CEA),【,参考值,】,：血清,5,ng,mL,。,CEA,属于非器官特异性肿瘤相关抗原，分泌,CEA,的肿瘤大多位于空腔脏器，如胃肠道、呼吸道、泌尿道等。在临床上，当,CEA,大于,60g/L,时，可见于结肠癌、直肠癌、胃癌和肺癌。,由细胞分泌产生的,CEA,进入局部体液及血液中，因此在上述癌症的血清及胸、腹水，消化液内可出现,CEA,的异常增高。肺癌的胸水,CEA,往往高于血清。,肠道炎症、息肉，肝硬化、肝炎等也可有轻度升高。,吸烟者有,左右可,5ng/mL,。,癌胚抗原,(Carcinoembryonic antigen,CEA),CA19-9,（,Carbohydrate antigen 19-9）,【,参考值,】,：血清,35 KU/L,。,由,Koprowski,等与,1979,年用结肠癌细胞免疫小鼠，并与骨髓瘤杂交所得,116NS19-9,单克隆抗体。,分子量为,5000KD,的糖类抗原，其结构为,Le,a,抗原物质与唾液酸,Lexa,的结合物。,CA19-9,为消化道癌相关抗原，主要是胰腺癌和结、直肠癌的标志物。,CA19-9,1000KU/L,有,手术意义。肿瘤切除后,CA19-9,浓度会下降，如再上升，则可表示复发。,当胰腺癌根治性切除后，血清,CA19-9,水平在两周内迅速降至正常范围。,如果术后血清,CA19-9,降低后再升高，往往提示肿瘤复发或远处转移。,上升的血清,CA19-9,一般发生在有复发或转移临床表现之前,2,9,个月（平均,个月）,CA19-9,（,Carbohydrate antigen 19-9）,肝癌和胃癌,等消化道癌,的阳性率也会很高，诊断敏感度为,60.8%,同时检测,CEA,和,AFP,可提高阳性检测率。,有腹腔及盆腔腹膜后淋巴结广泛转移的患者，,CA19-9,的水平高达,KU/L,，,平均为,(175168.4),KU/L,。,良性疾患时如胰腺炎,和黄疸，,CA19-9,浓度也可增高，必须加以鉴别。,CA19-9,（,Carbohydrate antigen 19-9）,CA242,（,Carbohydrate antigen 242),【,参考值,】,：血清,20 KU/L,。,是较新的肿瘤标志物。,是一种唾液酸化的鞘糖脂类抗原。,总是和,CA50,一起表达，但两者受不同的单克隆抗体识别。,对胰腺癌的诊断，优于,CA199,，,敏感性可达,66%,100%,。,对大肠癌的敏感性也达,60%,72%,。,还可有助于肝癌、胃癌等其他肿瘤的诊断。,CA242敏感性,肿瘤,阳性率,胰腺癌和结肠癌, 50%,直肠、胆囊、肺、胃、乳腺癌,30%-49%,骨转移癌、贲门、食道、肝癌、卵巢癌, 30%,该项标志物检测不适用于鳞状细胞癌的诊断。,敏感性：CA242与CA19-9,在胆管良、恶性病变所致的梗阻性黄疸病人中，血清,CA242,阳性率分别为,21%,和,65%,；血清,CA19-9,分别为,84%,和,79%,。,CA242,敏感性,较,CA19-9,低，特异性却高，对阻塞性黄疸的鉴别诊断具有重要意义。,CA242,CA19-9,胆管,良,性病变,21%,（79%）,84%,（16%）,胆管,恶,性病变,65%,79%,CEA、CA19-9、CA242,联合检测主要用于筛查消化系统恶性肿瘤，如胃癌、结直肠癌、胰腺癌、胆囊癌等。,CEA,较为广谱，可以用于多种腺癌临床随访。,部分胆结石、胆管炎、胰腺炎病人,CA19-9,、,CA242,显示阳性。,原发性肝细胞癌患者,约,77,AFP,500ng,mL,约有,18%,的肝癌患者,AFP,不升高 。,病毒性肝炎，肝硬化患者,AFP,有不同程度的升高，但其水平常,500ng,mL,。,生殖腺胚胎性肿瘤的患者血清,中,AFP,可见升高。其它恶性肿瘤如胰腺癌、胆管癌等,AFP,含量也可升高；,妇女妊娠,3,个月后，血清,AFP,开始升高，,7,8,个月时达到高峰，一般,在,400ng,mL,以下，分娩后,3,周恢复正常。若孕妇血清中,AFP,异常升高，应考虑有胎儿神经管缺损畸形的可能性。,甲胎蛋白,（alpha-fetoprotein，AFP）,甲胎蛋白,（alpha-fetoprotein，AFP）,辅助诊断原发性肝癌的标准,AFP500ng/ml,持续,4,周。,AFP,由低浓度逐渐升高不降。,AFP,在,200ng/ml,以上的中等水平持续,8,周。,铁蛋白,(Ferritin,Fe),【,参考值,】,：血清男性,322,ng,mL,女性,219,ng,mL,Richter,等从恶性肿瘤细胞株中分离出的糖蛋白。,分子量：,450KD,增高可见于：白血病、原发性肝癌、乳腺癌、肺癌、再生障碍性贫血以及难治性贫血、肝脏疾病、心肌梗塞等。,降低可见于：缺铁性贫血、妊娠、哺乳期、营养不良等。,AFP、Ferritin,主要用于原发性肝癌的联合检测。,部分肝炎患者可能会显示阳性。,当卵巢癌复发时，在,临床确诊前几个月便可呈现,CA125,增高，,尤其卵巢癌转移患者的血清,CA125,更明显高于正常参考值。,CA125,值和肿瘤大小、肿瘤分期相关。,50,I,期卵巢癌患者和,90,II,期以上的卵巢癌患者血清,CA125,升高,有腹腔及盆腔腹膜后淋巴结广泛转移的患者，,CA125,水平高达,2848KU/L,，,平均为,(589678)KU/L,；,95,的残存肿瘤患者的血清,CA125,浓度大于,35KU/L,CA125,在其他一些肿瘤如乳腺癌,40,、胰腺癌,50,、胃癌,47,、肺癌,44,、结肠直肠癌,32,、其他妇科肿瘤,43,。,子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等也有一定的阳性率。,孕期起始,3,个月、月经期、子宫纤维变性、急性输卵管炎、肝病、胸腹膜和心包感染等。,CA125,第一个化疗周期,后，,CAl25,水平如能降至原来水平的,l/10,，,表明病情转归良好。,当血清,CAl25,水平低于,65KU/L,时，卵巢癌患者的,5,年生存,率为,42,，生存率高于血清,CA125,65KU/L,的患者。,CA125,测定和盆腔检查的结合可提高检测的特异性。,CA125,CA15 - 3,【,参考值,】,：血清,35,ng,mL,。,由,Hilkens,等从人乳脂肪球上和,Kufu,等从肝转移乳腺癌细胞膜制成的单克隆抗体合二为一命名的。,CA15-3,分子量为,400KD,。,CA153,存在于多种腺癌内，如乳腺癌、肺腺癌及卵巢癌等。,是检测乳腺癌一个重要的指标。可用于预测乳腺癌进展、转移、治疗和复发。,当,CAl53,比原来水平升高,25,时，预示病情进展或恶化。无变化亦意味病情稳定。,由于,CAl53,对转移性乳腺癌诊断的敏感性和特异性均优于,CEA,，,为诊断转移性乳腺癌的首选指标。,CA153,升高还可见于一些良性疾病如肝病和良性乳房疾病。,CA15 - 3,乳腺癌患者与CA-153阳性率关系,乳腺癌分期,阳性率,I,5%30%,II,15%50%,III,60%70%,IV,65%90%,人绒毛膜促性腺激素,(human chorionic gonagotropin-HCG),【,参考值,】,：血清,3,ng,mL,。,-HCG,是由胎盘滋养层细胞所分泌的一类糖蛋白类激素。,-HCG,可在血和尿中的浓度增高：,1,、正常妊娠妇女,2,、子宫内膜异位症、卵巢囊肿等非肿瘤状态,3,、子宫内膜癌、葡萄胎、绒毛膜上皮癌，乳腺癌、睾丸癌、卵巢癌,研究表明,-HCG,可以在部分,AFP,和,GGT,均阴性的原发性肝癌患者、胃癌、大肠癌中呈高值,部分非滋养层肿瘤如肺癌、膀胱癌等也见增高,CA125、CA15-3、-HCG,主要用于妇科肿瘤的检测。,如卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、乳腺癌等。,良性疾病也会出现阳性。如,CA125,在子宫肌瘤、卵巢囊肿等妇科疾病经常出现阳性。,有胸腹水的病人,CA125,较易出现阳性,(,男性也不例外,),。部分肺癌病人,CA125,、,CA15-3,会出现阳性。,前列腺特异性抗原,(PSA),血清,PSA,有两种分子形式：结合,PSA,和,f-PSA,。,【,参考值,】,：血清,PSA 5ng,mL,血清,f-PSA 1ng,mL,在正常男性中此参考值随年龄增加而轻度上升。,PSA,为前列腺特异性抗原，由前列腺上皮细胞 合成分泌至精液中，是精浆的主要成分之一。,PSA,是前列腺癌的特异性标志物，也是目前少数器官特异性肿瘤标志物之一。前列腺癌手术后，,PSA,浓度可逐渐降至正常。,可检测和早期发现前列腺癌，监控疗效。,在一些良性疾病，如：前列腺肥大、前列腺炎、肾脏等泌尿生殖系统的疾病患者，也可见,PSA,和,f-PSA,水平轻度升高。,前列腺特异性抗原,(PSA),如何鉴别前列腺癌和前列腺增生症,当,提示前列腺癌，,提示前列腺增生症。,PSA,浓度越高，,f-PSA/PSA,比值越小，前列腺癌可能性越大。,PSA,并非是男性所特有的指标,在女性乳腺癌患者中有部分会出现指标升高，这与乳腺癌患者中存在的神经内分泌细胞有关。,前列腺特异性抗原,(PSA),【,参考值,】,：血清,NSE13,ng,mL,小细胞肺癌是一种恶性程度高并能分泌,NSE,的,神经内分泌性质肿瘤，患者,NSE,水平明显升高。,肾脏神经母细胞瘤患者,NSE,异常升高，而,Wilms,瘤则升高不明显。,神经内分泌细胞肿瘤，如嗜铬细胞瘤、胰岛细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤，视网膜母细胞瘤等患者血清,NSE,也可增高。,NSE,也存在于正常红细胞中，标本溶血会影响测定结果。,神经元特异性烯醇化酶,NSE),联合检测常用的肿瘤标志物组合,肿瘤,肿瘤标志物组合,消化道肿瘤,食管癌,CEA，CA19-9，CA242,胃癌,CEA，CA19-9，CA242,结直肠癌,CEA，CA19-9，CA242,肝癌,AFP，Ferritin，CA199，CA125,肺癌,CEA，NSE，CA125，CA15-3,胰腺癌,CA242，CA19-9,妇科肿瘤,乳腺癌,CA15-3，CA125，CEA，Ferritin,子宫癌,CA125，HCG，CA15-3,卵巢癌,CA125，HCG，AFP，CA15-3,前列腺癌,PSA，f-PSA,我院开展的肿瘤标志物,肿瘤标志物：HCG AEP CEA PSA CA125 CA153 CA199,1、男性肿瘤标志物五项 AEP CEA PSA CA125 CA199,2、女性肿瘤标志物五项 AEP CEA CA125 CA153 CA199,3、卵巢肿瘤标志物二项 CEA CA125,4、卵巢肿瘤标志物五项AEP CEA CA125 HCG CA199,5、乳腺癌三项 CEA CA153 CA125,对于TM结论的三点解释,1、TM检测技术为早期发现无症状微灶肿瘤的唯一有效的方法（可先于X光、超声波、CT等检查发现肿瘤）,2、TM阳性不一定是肿瘤，仅是一种提示和信号属高危人群，应引起注意。,3、阳性者应积极查清原因，回顾自身是否存在有不良的生活习惯施加有效的健康干预，纠正后是有可能逆转的，如多次强阳性则应深入进行临床检查，以便早发现、早治疗。,引起假阳性的因素,在良性疾病时，如炎症性疾病会使一些肿瘤标志表达增加，肝脏疾病良性时,AFP,、,CA19-9,、,CEA,和,TPA,及肾功能衰竭的,b2-,微球蛋白、,CA15-3,、,CA19-9,、,CEA,和,PSA,水平均会升高；,有一些生理变化，如妊娠时,AFP,、,CA125,、,HCG,会升高，月经时,CA125,也会升高；,在肿瘤手术治疗、化疗及放疗过程中，由于肿瘤组织受到破坏或肿瘤坏死时某些肿瘤标志产生增加，从而影响肿瘤标志的测定，造成假阳性。,引起假阴性的因素,产生肿瘤标志的肿瘤细胞数目少；,细胞或细胞表面被封闭；,机体体液中一些抗体与肿瘤标志（肿瘤抗原）形成免疫复合物；,肿瘤组织本身血循环差，其所产生肿瘤标志物不能分泌到外周血中。,谢 谢！,谢谢,