S治疗胃癌新进展

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,S-1,术后辅助化疗新进展,东西方胃癌生物学行为显著差异,A. Artinyan, et al. ASCO, 2008, abstr 4540,1988-2004,年,美国,局限性手术后胃癌,回顾性病例对照研究,:,亚裔,vs,白种人,术后辅助化疗,辅助化疗循证医学,胃癌术后辅助化疗的争议已久,从欧美到亚洲国家进行了许多相关研究（随机对照研究和荟萃分析）,早年研究对辅助化疗多趋向于否定，近年来的研究中，疗效渐趋向于肯定,病例,: 23 trials,，,4919 pts,方法,:,术后辅助化疗组,: 2441,术后观察组,(,单纯手术,): 2478,分析结果,:,3,年总生存率,:,化疗组,60.6%,单纯手术组,53.4%,(RR: 0.85,95%CI: 0.800.90 ),DFS:,化疗组更优,(RR: 0.88, 95%CI: 0.770.99),复发率,:,化疗组复发率更低,(RR: 0.78, 95%CI: 0.71-0.86),34,级毒副反应,(,骨髓抑制、胃肠道反应,):,化疗组更多,其中有,10,个试验出现化疗相关性死亡，共,15,人，发生率,1.58%,结论,:,胃癌根治术后进行辅助化疗 能提高生存率和无病生存期，减少复发率,2008,年辅助化疗,Meta,分析,European Journal of Surgical Oncology (EJSO) 2008.02.,入选标准,:,Resected,Stage IB- I VM0,Gastric or,gastroesophageal,adenocarcinoma,ASCO,2009,术后辅助放化疗,INT-0116,研究设计,5FU/LV,5FU/LV,RADIATION,5FU/LV,4,500 cGy,/28d,5FU/LV x 2,281,例,OBSERVATION,275,例,随机,总生存率：,INT 0116,Relapse,辅助化疗,- N-SAS-GC & ACTS-GC -,INT-0116,研究,保守手术,(D0/1),术后化放疗,(CRT) (5FU+ LV),可以延长,OS,和,DFS,.,可治愈性胃癌不能只行,D0/1,术。,(NEJM 2001),MAGIC,研究,围手术期化疗,(CTX) (ECF),可以延长,OS,和,DFS.,(NEJM 2006),日本的试验,: D2,术后的化疗,JCOG8801, JCOG9206-1, JCOG9206-2,未能证实术后化疗的疗效,(Lancet 1999, J Clin Oncol 2003, ASCO-GI 2005),NSAS-GC:,一项小型的,P3,试验显示术后,CTX (,高剂量,UFT),可以延长,OS.,(ASCO 2005),日本的试验,:,背景,日本临床肿瘤学组的策略,浆膜阴性,JCOG 8801,* *,、,JCOG 9206-1,*,浆膜阳性,JCOG 9206-2,*,J Clin Oncol 2003,、 * *,Lancet 1999,胃癌的辅助化疗,JCOG 8801,治疗计划,MMC (1.4mg/m2),5-FU (166.7mg/m2),(,前,3,周每周,2,次,),口服,UFT(300mg/m2),(,连续口服,18,个月,:,总剂量,165g/m2),观察,手术,(n=252),JCOG 8801,(,浆膜阴性,),T Nakajima, et al: LANCET, 1999,*,Lancet 1999,JCOG 8801:,结果,100,0,50,生存率,(%),对照组,治疗组,Number at risk,对照组,285 279 267 252 243 198 146 93,治疗组,288 282 272 265 247 204 150 97,0 12 24 36 48 60 72 84,手术后时间,(,月,),*,Lancet 1999,JCOG 8801:,结果,*,包括少数显微镜下,T3,期病人,N-SAS-GC:,目的,JCOG8801,试验的亚组分析显示,含有,UFT,的辅助化疗可以轻度改善根治性手术后,T2,期患者的生存，特别是,T,2,+ N,1-2,者,.,N-SAS-GC,试验是为了评价根治性手术后、,T2 +N,1-2,的进展期胃癌患者从含有,UFT,的辅助化疗中得到的生存获益,.,IV,IV,IV,IV,IV,IV,IV,IIIB,IIIA,T4,IV,H1,、,P1,、,CY1,、,M1,IIIB,IIIA,II,T3,IIIA,II,IB,T2,IV,II,IB,IA,T1,N3,N2,N1,N0,淋巴结转移,T,分期,N-SAS-GC,胃癌,随机,单纯手术,UFT,(360mg/m,2,16m),T2, N1-2, M0,所需样本量,= 500,主要研究终点：总生存期,T.Kinoshita et al,：,proc ASCO (#4021), 2005,N-SAS-GC,UFT,单纯手术,手术后年数,H.R. = 0.46 0.230.89, p = 0.0176 (log-rank,检验,),4,年,OS: UFT, 86.3%;,单纯, 73.6%,0,1,2,3,4,5,6,100,80,60,40,20,0,T.Kinoshita et al,：,proc ASCO (#4021), 2005,总生存期,生存比例,N-SAS-GC:,结论,我们认为与其他使用,UFT,的试验相比较，本试验的良好结果归结于以下原因,.,UFT,的每日给药剂量高于其它既往试验,.,300-400mg/body 500-600mg/body (360mg/m,2,),将研究对象锁定在既往试验,(JCOG8801,试验,),显示的生存获益人群上,.,ACTS-GC,-,S-1 vs.,单纯手术,-,II,期和,III,期病人,N Engl J Med 357: 1810-1820, 2007.,随机,单纯手术,S-1,II, IIIA, IIIB,期,需要样本量,= 1000,，实际入组,1059,例,首要终点目标：,总生存期,次要终点目标：,无复发生存期,S-1,安全性,ACTS-GC,S-1,用于胃癌的辅助化疗研究,Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20,Adjuvant chemothetapy:ACTS-GC The Eastern approach,N=529,单纯手术治疗,N=530,随访,3,年,50% AJCC Stage II,40% Stage III,45% T3-4,，,90% N+,0,1,2,3,4,5,0,50,100,总生存 期,(%),(,年,),HR = 0.68 0.52-0.87,p = 0.0024,(,分层,log-rank,检验,),中位随访时间,: 3,年,3,年,OS,-,S-180.5%,-,单纯手术组,70.1%,ACTS-GC,总生存期,S-1,组死亡风险比单纯手术组低,32%,！,0,1,2,3,4,5,0,50,100,无复发生存期,(%),(,年,),HR = 0.62 0.50-0.77,p 0.0001,(,分层,log-rank,检验,),3,年,RFS,-,S-172.2%,-,单纯手术,60.1%,ACTS-GC,无复发生存期,S-1,组复发风险比单纯手术组低,38%,！,0,1,2,3,4,5,0,50,100,总生存期,(%),(,年,),HR = 0.59 0.36-0.99,p = 0.042 (log-rank,检验,),3,年,OS,-,S-190.7%,-,单纯手术,82.1%,ACTS-GC,II,期总生存期,0,1,2,3,4,5,0,50,100,总生存期,(%),(,年,),HR = 0.66 0.45-0.97,p = 0.032 (log-rank test),3,年,OS,-,S-177.4%,-,单纯手术,62.0%,ACTS-GC,IIIa,期总生存期,0,1,2,3,4,5,0,50,100,总生存期,(%),(,年,),HR = 0.73 0.45-1.18,p = 0.192 (log-rank test),3,年,OS,-,S-164.3%,-,单纯手术,56.6%,ACTS-GC,IIIb,期总生存期,在,IIIB,期患者中,S-1,组显示出优于单纯手术组的趋势，但由于纳入病例数较少，而未达到统计学意义,不良事件,(1),手足综合征,(S-1,组,),Grade 1/2: 1.4%,Grade 3/4: 0%,不良事件,(2),ACTS-GC,复发部位,66%,患者,(,包括减量、停药、变更方案患者,),可持续治疗,1,年，,S-1,依从性良好,JCOG：S-1 Adjuvant Therapy,94%,胃癌患者行,D2,根治术,78%,患者完成,6,个月,S-1,单药化疗,(80 mg/m,2,/d x 4,周,休息,2,周,),，,66%,完成,1,年化疗,胃癌患者术后采用,S-1,进行辅助化疗是安全有效的，少见,3-4,度毒性。,S-1,单药与欧洲,MAGIC (ECF),和美国,INT-0116 (5-FU/LV+RT),生存获益相似,(10%),End the argument that “better surgery” negates a benefit of adjuvant therapy,S-1,对所有分期的患者均有效，早期患者有获得更佳疗效的趋向,.,S-1,似乎主要减少淋巴结和腹膜复发,.,ACTS-GC:,结论,结论,:,胃癌患者使用,S-1,进行辅助化疗是一种可行、有效的方法。对,D2,根治术后的,II/III,期胃癌患者来说，这是一种标准治疗方法。,今后需要解决的问题,放疗的作用？,单药,vs,联合用药哪一个更好？,增加靶向治疗药物是否会更好？,S-1 vs Capecitabine in GC,韩国,III,期试验,(ARTIST):,可切除胃癌术后辅助,XP,与,XP +,放疗的,III,期试验,:,安全性分析,Lee, et al. ASCO GI 2009,XP:,希罗达,2000 mg/m,2,/day d1-14,顺铂,60 mg/m,2,d1 q3w,最多,6,疗程,D2,根治胃癌,主要终点,: 3,年无病生存率,次要终点,:,总生存,毒性,生物标记分析,458,例患者随机化,随,机,化,XP:2,疗程,希罗达,1625 mg/m,2,/day +,放疗,45 Gy5,周,XP:2,疗程,Lee, et al. ASCO GI 2009,韩国,III,期试验,(ARTIST):,3/4,度临床不良事件,韩国,III,期试验,(ARTIST):,3/4,度临床不良事件,Lee, et al. ASCO GI 2009,韩国,III,期试验,(ARTIST):,结论,胃癌术后,XP,化疗可以耐受；,在,XP,方案辅助化疗基础上加放疗并不明显增加毒性；,大部分患者完成了计划的术后治疗；,无病生存结果将在,2011,年公布；,Lee, et al. ASCO GI 2009,术后辅助化疗,目前术后辅助化疗尚未达成共识,适用人群：有淋巴结转移者或,T3/T4,患者，高危,I,期患者,（分化程度差；淋巴管、血管、神经受侵）,国内推荐方案：,ECF,（,ECX/EOX/EOF,？,),氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、,S-1,联合顺铂或奥沙利铂,:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S-1,氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、,S-1,联合紫杉烷类（,?,）,卡培他滨、,S-1,单药,术后辅助化疗基本原则,术后辅助化疗开始时间：,术后各脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，最好在术后,4,周左右开始，不宜超过,8-12,周,如超过,3,月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处,手术分期越晚、淋巴结清扫越不彻底、高危因素越多，术后辅助化疗的力度就应该越强。,还需结合患者术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来进行选择。,如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又具有辅助化疗适应征者，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药化疗。,胃癌术后辅助化疗的疗程,尚无一致结论，欧美倾向于数月，日本多施行,1,年,由于没有进一步的循证医学依据，部分专家建议沿用结肠癌的经验,以,6,月为合适,?,最长不超过,12,月？,术后放化疗,术后放化疗目的：减少局部复发,D0,或,D1,切除术后患者，放化疗有助于改善生存期。,D2,根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素，术后放化疗是否会改善,D2,根治术后患者的远期生存有待探讨,Adjuvant Therapy: Chemo, RT or Both?,胃癌术后复发转移模式决定术后治疗模式的选择,!,肿瘤学临床实践指南,(,中国版,),2010,年 第一版,NCCN,手术结果,R0,切除,1,R1,切除,1,R2,切除,1,M1,Tis,或,T1,，,N0,T2,，,N0,T3,，,T4,或任何,T,，,N+,观察,随访（见,GAST-5,）,观察或对部分患者,m,给予化放疗,j,k,（以氟尿嘧啶类,为基础）或,ECF,方案（如术前使用过）,(1,类,),考虑,S-1,单药辅助,治疗,4550.4 Gy,放疗,+,同时予以氟尿嘧啶类（,5-FU,、卡培他滨）为基础,的放疗增敏剂（首选）序贯,5-FU,（,甲酰四氢叶酸）或卡培他滨,或,ECF,方案（,1,类）,*,放疗,+,同时予以氟尿嘧啶类（,5-FU,、,卡培他滨）为基础的放疗增敏剂（,1,类）,+ 5-FU,（,甲酰四氢叶酸）或卡培他滨,4550.4 Gy,放疗,+,同时予以氟尿嘧啶类（,5-FU,、,卡培他滨）为基础的放疗增敏剂（,1,类）,或,化疗,j,或,最佳支持治疗,n,随访（见,GAST-5,）,姑息治疗（见,GAST-5,）,j,k,l,m,n,*,见,全身治疗原则（,G,AST-C,）,。,见,放射治疗原则（,GAST,-D,）,。,R0,：切缘阴性；,R1,：切缘有镜下残余病灶；,R2,：切缘有肉眼残余病灶或,M1B,。,高危因素包括肿瘤低分化或组织学分级高、淋巴管浸润、神经系统浸润或年龄,50,岁。,见,胃癌最佳支持治疗原则（,GAST,-E,）,。,适用于,D0/D1,式术后患者。,S-1,单药辅助化疗仅针对,D2,根治术后患者，对于根治术后,II,期或,IIIA,期患者可以考虑推荐；对于,IIIB,期，仅适用于年老体弱或体力状况较差的患者。,手术切除,胃 癌,术后治疗,GAST-3,术后治疗新增,S-1,单药辅助治疗，并增加脚注说明仅适用于,D2,根治术后患者，对于根治术后,II,期或,IIIA,期患者可以考虑推荐；对于,IIIB,期，仅适用于年老体弱或体力状况较差的患者。,NCCN,胃癌临床实践指南,(,中国版,),推荐,S-1+DDP,成为转移性或局部晚期胃癌一线标准方案,S-1,单药成为胃癌,II,期和,IIIA,期,D2,根治术后标准辅助化疗方案，对于,IIIB,期的年老体弱或体力状况较差的患者同样适用。,S-1,单药成为老年及身体状况较差患者一线标准治疗新选择,新辅助化疗,/,围手术期化疗,局部进展期胃癌治疗新模式,!,新辅助化疗的适应征,新辅助化疗的目标：,实现肿瘤降期；提高手术切除率,减少术后复发转移,延长患者生存期,尽量减少对患者身体状况和脏器功能的影响以减少围手术期并发症,新辅助化疗适用于：无远处转移的局部进展期胃癌（,2A,）,新辅助化疗药物及方案的选择,来源于晚期胃癌化疗：非单药！,高效、低毒：降期、安全,手术根治性切除率高,循证医学证据,个体化,Eligible patients:,Adenocarcinoma of the stomach or lower third of the oesophagus (from 1999), suitable for curative resection,Non-metastatic disease,Stage II or greater,Chemotherapy (ECF):,Epirubicin 50mg/m2, IV day 1,Cisplatin 60mg/m2, IV day 1,5-FU 200mg/m2/day, continuous infusion, days 1-21(cycles repeated every 3 weeks),Primary,Overall survival,Secondary,Progression-free survival,Surgical resectability,Quality of Life,Recruitment: July 1994-April 2002,Peri-operative Chemotherapy,MRC “MAGIC” trial,Study entry and randomization,Pre-operative chemotherapy,:,ECFx3,Post-operative chemotherapy:,ECFx3,Surgery,Surgery,S arm,N=253,CSC arm,N=250,3-6 weeks,6-12 weeks,Cunningham et al NEJM 2006,Pre-operative chemotherapy and surgery trial profile,CSC,N=250,Commenced pre-operative chemotherapy,N=237 (95%),Completed pre-operative chemotherapy,N=215 (86%),Proceeded to surgery,N=229 (92%),(N=209 completed,peri-operative chemo),Proceeded to surgery,N=244 (96%),S,N=253,Cunningham et al NEJM 2006,Surgical outcomes and pathology,59% of surgery performed (N=473) were gastrectomies. Others: oesophagogastrectomy, non-resectional or unknown.,Cunningham et al NEJM 2006,Survival,(95% CI 0.53 - 0.81),Months from randomisation,0,12,24,36,48,60,72,163,250,190,253,Events,Total,CSC,S,Progression-free Survival rate,Hazard Ratio = 0.75,(95% CI 0.60 - 0.93),Months from randomisation,0,12,24,36,48,60,72,149,250,170,253,Events,Total,Survival rate,CSC,S,PFS*,Overall,Cunningham et al NEJM 2006,可切除的胃和低位食道癌的围手术期化疗,:,明显提高无进展生存时间,明显延长总体生存期,MAGIC:,结论,Cunningham et al NEJM 2006,可切除胃癌围手术期化疗,patient data-based metaanalysis:CT+S vs S,转化为5年绝对生存率提高4%,P.G. Thirion et al,ASCO 2007 abstr 4512,新辅助化疗评价及手术时机,首方案无效的患者不在手术前再选择二线化疗,新辅助化疗尽量及时评价，最好不超过,6,周,新辅助化疗有效患者应根据分期和患者对治疗的反应程度，决定手术时机。如达到目的，尽早手术，如患者一般状况允许，化疗停止三周左右手术为佳,.,新辅助化疗推荐方案及疗程,应遵循高效低毒的原则，选择联合化疗方案，尽量避免选择单药；可考虑的化疗方案有：,ECF,（推荐分级为,1,）或其衍生方案,ECX,、,EOX,、,EOF,（,2A,）,氟尿嘧啶类药物联合顺铂或奥沙利铂（推荐分级为,2,），联合紫杉烷类（,2?,）如,FOLFOX/XELOX/XELOPTX,等,术前化疗周期数为,2-3,周期（,2B,）,新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行,Thanks,