SSRI类药物分析

2021/3/2,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/3/2,*,按一下以編輯母片標題樣式,按一下以編輯母片,第二層,第三層,第四層,第五層,2021/3/2,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/3/2,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/3/2,*,按一下以編輯母片標題樣式,按一下以編輯母片,第二層,第三層,第四層,第五層,2021/3/2,*,SSRIs,药物分析,黛力新产品事业部 孔秋玲,2021/3/2,1,选择性五羟色胺再摄取抑制剂（,SSRI,）,SSRI,药物,主要推广信息,百忧解（氟西汀）,激活内在动力；对动力不足（迟滞型,/,乏力）的抑郁患者更加适合；极少出现戒断症状,赛乐特（帕罗西汀）,焦虑，抑郁，两个问题一起解决,兰释（氟伏沙明）,双效应对，改善身心困扰，唯一可以直接调节昼夜节律的,SSRI,，主攻强迫症,左洛复（舍曲林）,中重度抑郁急性期治疗最佳选择，改善认知功能,喜普妙（西酞普兰）,纯粹（选择性最强）的,SSRI,；药物相互作用最小的,SSRI,；老年抑郁的首选用药,来士普（草酸艾斯西酞普兰）,直击抑郁焦虑核心，一举两得（第一个,5-HT,双作用机制抗抑郁剂）,2021/3/2,2,SSRI,抗抑郁药,FDA,适应症比较,糖尿病外周神经痛,神经性贪食症,儿童重性抑郁障碍,8,岁,儿童强迫症,7,岁,8,岁,6,岁,广泛性焦虑,(GAD),经前期紧张障碍,(PMDD),创伤后应激障碍,(PTSD),社交焦虑障碍,(SAD),惊恐障碍,(PD),强迫症,(OCD),重性抑郁障碍,(MDD),氟西汀,帕罗西汀,氟伏沙明,舍曲林,西酞普兰,艾司西酞普兰,2021/3/2,3,目录,2021/3/2,4,SSRI,类药物的药代动力学特征,Boyer & Feighner (1991),Milne & Goa (1991),SSRI,氟西汀,帕罗西汀,氟伏沙明,舍曲林,西酞普兰,艾司西酞普兰,活性有,无,无,有,有,有,半衰期,7-15,天,-,-,66小时,不详,不详,代谢产物,活性与原形比较,相当,-,-,1/8,-4,1/27-1/7,半衰期,1-4,天,24,小时,15,小时,25,小时,35,小时,30,小时,达峰时间,4,周,7-14,天,10,天,5-7,天,6-10,天,5-7,天,2021/3/2,5,氟西汀（极少出现戒断症状）,优点,：,对较难停药的患者，可以帮助成功撤药,缺点：,换药需要更长的时间,对于肝肾功能或老年患者，清除半衰期延长，剂量适,当减少,对于严重抑郁患者，因其起效时间长不是最好的选择,2021/3/2,6,停药反应,任何抗抑郁药突然中断都可能出现停药反应，其中包括头晕、恶心、多汗、激越、睡眠障碍等，多发生于突然停药后,2,天（,93%,的患者在,1,周内）,停药反应发生概率：氟伏沙明,帕罗西汀,西酞普兰,艾司西酞普兰,舍曲林,氟西汀，这与其半衰期长短有一定的关系。,2021/3/2,7,舍曲林,西酞普兰,艾斯西酞普兰,帕罗西汀,氟伏沙明,氟西汀,1A2,2D6,2C9/10,2C19,3A3/4,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,No or minimal effect (150%)*,*,该抗抑郁药与经此,CYP,酶代谢的药物合用时，增加后者血浆浓度水平的百分比,*,Second Edition: Outpatient Management of Depression: A Guide for the Primary-Care Practitioner,常用,SSRIs,对,P450,酶的影响,强效酶抑制剂容易引起其他药物药代动力学的改变，增加,DDI,的潜在风险,2021/3/2,8,P450,酶：对药物代谢的影响,CYP 450,酶,底物,代谢,正常清除，排出体外,酶抑制剂,:,如氟西汀、帕罗西汀等,底物无法正常代谢,浓度成倍升高,酶诱导剂,:,如苯妥因、卡马西平等,底物超快代谢,浓度下降,达不到治疗需求,增加底物剂量达到稳定的血药浓度保证疗效,需降低酶抑制剂的剂量，避免底物浓度过高引起不良反应,2021/3/2,9,某一抗抑郁药物抑制,P450,同工酶的种类越多，合并用药时，发生,DDI,的可能性越大,参与代谢某一抑郁药物的同工酶越单一，发生,DDI,的可能性越大,参与代谢某一抑郁药物的同工酶越多，发生,DDI,的可能性越小,提示：氟西汀和氟伏沙明发生DDI的可能性最大，其它几种相对较少,重要提示,2021/3/2,10,A,B,C,D,E,F,A：5-HT,合成,B：5-HT,释放,C：5-HT,吸收,D：5-HT,能神经冲动传导,E：5-HT,再摄取,F：5-HT,代谢,SSRI,通过抑制中枢神经系统突触前神经元对5-,HT,再摄取而调整突触间隙的5-HT的有效浓度。,SSRI,的作用机理,2021/3/2,11,SSRI,类抗抑郁药物起效时间可能的限制,SSRI,拮抗,5-HT,受体,阻断,5-HT,重吸收,突触间隙,5-HT,含量增加,用药早期,负反馈,5,-HT,自身受体,超敏,5-HT,神经元细胞受抑制,5-HT,释放,5-HT,神经元细胞抑制降低,2周后,5,-HT,自身受体,脱敏,5-HT,释放,SSRI,类在用药早期造成,5-HT,自受体超敏，抑制,5-HT,的释放。,2,周后,5-HT,自受体脱敏，,5-HT,释放增加，才可起效。,increase in,neurotransmission,re-uptake pump,serotonin,SSRI,2021/3/2,12,百忧解,(,激活内在动力,),5-HT,与,GABA,神经元上的,5-HT,2,c,受体结合，抑制,DA,和,NE,的释放,百忧解与,GABA,神经元上的,5-HT,2C,受体结合，解除,GABA,神经元对,DA,和,NE,释放的抑制,Stahl SM, Stahl,s Essential Psychopharmacology, 3rd Edition, Cambridge Universiity Press 2008:534-535,2021/3/2,13,氟伏沙明,(,唯一可以直接调节昼夜节律的,SSRI),氟伏沙明均可抑制两种代谢途径（抑制,6-,羟基褪黑素合成的作用和乙酰羟色胺合成的作用），提高,血浆中褪黑素的浓度从而调节昼夜节律。,图：褪黑素的代谢途径,2021/3/2,14,艾司西酞普兰,（直击抑郁焦虑核心，一举两得）,结合基本位点可以抑制,5-,羟色胺再摄取,结合异构位点可以加强,5-,羟色胺再摄取抑制,艾司西酞普兰同时结合基本位点和异构位点,自我加强的,5-,羟色胺双作用机制,独特的双作用机制解释艾司西酞普兰优异的临床疗效,2021/3/2,15,SSRI,何为选择性？,是指选择性地作用于,5-HT,再摄取超过,NE,的再摄取,(5-HT/NE),而对所有的,5-TH,亚型的作用是非选择性的,也就是说：,SSRI,是通过阻断,5-HT,的再摄取来增加,5-HT,的含量，并且兴奋了所有,5-HT,的亚型。而对其他神经递质几乎无影响。,increase in,neurotransmission,re-uptake pump,serotonin,SSRI,2021/3/2,16,5-HT,摄取,5-HT,选择性,5-HT1a,5-HT2,5-HT3,NE,1,2,DA,H1,Ach,氟西汀,帕罗西汀,氟伏沙明,舍曲林,西酞普兰,SSRIs,与受体结合力,SSRIs,对体内不同受体的抑制常数,Ki(nm),6.87,54,10000,400,10000,370,9000,-,5000,9500,8000,0.13,280,10000,10000,10000,81,10000,10000,5100,10000,300,3.8,160,10000,10000,10000,620,-,-,52000,-,10000,0.29,840,9000,5900,10000,160,4000,10000,48,10000,7700,1.8,3400,-,-,-,400,4500,10000,40000,10000,-,孙钰、郭音、李焕德，5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）副作用的深入比较，中南药学，2007（2）：151-156,2021/3/2,17,帕罗西汀,（焦虑，抑郁，两个问题一起解决）,帕罗西汀在,SSRIs,中抑制,5-HT,再摄取的能力最强,帕罗西汀阻断去甲肾上腺素回收的绝对强度最强,帕罗西汀也是,5-HT,和,NE,双回收阻断剂，对于双相抑郁的患者，帕罗西汀联合锂盐治疗，耐受性好、转躁率低,抗胆碱能作用较强，尤其适用于伴有焦虑症状的抑郁症及反应性抑郁症患者,J. L. CARRASCO,，,Clinical effects of pharmacological variations in selective serotonin reuptake inhibitors: an overview,，,Clin Pract, December 2005, 59,12, 14281434,2021/3/2,18,舍曲林,（中重度抑郁急性期治疗最佳选择，改善认知功能）,DRI,SRI,舍曲林,Adapted from Stahl SM. J Clin Psychiatry 59:12, 1998,舍曲林选择性抑制,5-HT,再摄取作用为氟西汀的,5,倍，适用于中重度抑郁,舍曲林能够提高,DA,的含量，改善患者的认知功能和注意力障碍，对于治疗帕金森氏病和老年痴呆共病抑郁具有独特优势,2021/3/2,19,西酞普兰,(,选择性最强的,SSRI,，老年抑郁的首选用药,),对,5-HT,再摄取有较强抑制作用，选择性更高,对其他神经递质及其受体的影响较小，不影响认知功能和精神运动性行为，故常用于老年患者,2021/3/2,20,性,功能障碍,5HT,2,激动,镇静/,困倦,体重,增加,H,1,阻断,ACh,阻断,视物,模糊,口干,便秘,窦,速,尿潴留,记忆,障碍,恶心,5-HT,3,激动,胃肠道,功能紊乱,激活,效应,5-HT,再,摄取,抑制,口干,尿潴留,激活,效应,震颤,NE,再,摄取,抑制,体,位性低血压,头晕,反射,性窦速,Alpha,2,阻断,阴茎异常勃起,Alpha,1,阻断,DA,再,摄取抑制,精神,运动激活,精神,病,Richelson E. Current Psychiatric Therapy. 1993;232-239,抗抑郁,药,神经递质活动与受体结合副作用,2021/3/2,21,消化系统副作用,消化系统副作用包括：非特异性腹痛、便秘、腹泻、口干、消化不良、恶心、呕吐、肠胃胀气、厌食等，多发生于治疗的第一个月内。,恶心：,氟伏沙明,帕罗西汀,氟西汀,舍曲林,西酞普兰,便秘：,氟伏沙明,帕罗西汀,舍曲林,西酞普兰,腹泻：,舍曲林,氟西汀,帕罗西汀,西酞普兰,氟伏沙明,孙钰、郭音、李焕德，5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）副作用的深入比较，中南药学，2007（2）：151-156,2021/3/2,22,神经、精神副作用,Figure,：,Relative potency of antidepressants for binding at noradrenaline transporter receptors based on Ki values.Potency of antidepressants at noradrenaline transporter based on IC50values:citalopram: 6100; demethylcitalopram:740; fluvoxamine: 620; venlafaxine: 620;fluoxetine: 370; sertraline: 160;,paroxetine: 81,. *Active metabolite of citalopram,神经系统副作用包括非特异性抽搐、癫痫大发作样抽搐、肌阵挛性抽搐、锥体外系反应、非特异性震颤。精神方面的副作用包括攻击行为、激越、焦虑、精神错乱、躁狂、自杀、神经过敏等。,帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明引起神经、精神方面副作用的发生率较高,J.L.CARRASCO,Clinical effects of pharmacological variations in selective serotonin reuptake inhibitors:an overview,Clinical Effects of Pharmacological Variations,2005(59):1428-1434,2021/3/2,23,性功能障碍,由于,SSRI,抑制,5-HT,的再摄取，使突触间隙,5-HT,增多，激动了,5-HT,2,受体而产生性功能障碍,.,包括勃起困难、性欲减退或消失、性快感缺失、性高潮延迟或缺失、射精困难等。,结合,SSRI,与受体结合的,Ki,值来看，,性功能障碍在帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰中较常见，舍曲林较少发生。,Women issues in mood disorders, Expert opin Pharmacotherapy, 2000, 1(5):903-916.,2021/3/2,24,抗胆碱能副作用,Figure,：,Potency of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for binding muscarinic receptors based on Ki valuesbased on the affinity (Ki,：,nmol/l) for binding to muscarinic receptors (fluvoxamine:31200; citalopram:1430; escitalopram:1242; fluoxetine:702; sertraline:427;,paroxetine:72,),帕罗西汀对胆碱能的受体结合能力是最强的，故口干、疲乏等副作用最多，顺序为：帕罗西汀,舍曲林,氟西汀,艾司西酞普兰,西酞普兰,氟伏沙明,J.L.CARRASCO,Clinical effects of pharmacological variations in selective serotonin reuptake inhibitors:an overview,Clinical Effects of Pharmacological Variations,2005(59):1428-1434,2021/3/2,25,抗组胺能副作用,Figure:Potency of antidepressants onbinding of H1receptors based on Ki valuesbased on the affinity (Ki: nmol/l) for binding to histaminergic receptors (fluvoxamine: 29,250; paroxetine: 23,740;sertraline: 6528; escitalopram:1973;fluoxetine: 1548; citalopram: 283),西酞普兰对,NE,没有作用，但是对组胺,H1,受体有很强的亲和力，导致患者体重增加，顺序：西酞普兰,氟西汀,艾司西酞普兰,舍曲林,帕罗西汀,氟伏沙明,J.L.CARRASCO,Clinical effects of pharmacological variations in selective serotonin reuptake inhibitors:an overview,Clinical Effects of Pharmacological Variations,2005(59):1428-1434,2021/3/2,26,SSRI优势,SSRI,药物,主要优点,百忧解（氟西汀）,适合动力不足（迟滞型,/,乏力）的抑郁患者，难戒断的患者可以换百忧解,赛乐特（帕罗西汀）,焦虑，抑郁，两个问题一起解决,兰释（氟伏沙明）,双效应对，改善身心困扰，唯一可以直接调节昼夜节律的,SSRI,，主攻强迫症,左洛复（舍曲林）,中重度抑郁急性期治疗最佳选择，改善认知功能,喜普妙（西酞普兰）,纯粹（选择性最强）的,SSRI,；药物相互作用最小的,SSRI,；老年抑郁的首选用药,来士普（草酸艾斯西酞普兰）,直击抑郁焦虑核心，一举两得（第一个,5-HT,双作用机制抗抑郁剂）,2021/3/2,27,SSRI副作用,附：,1,表示少见；,2,表示少见；,3,表示常见；,4,表示多见。,SSRI,胃肠不适,精神/神经系统副作用,性功能障碍,抗胆碱能副作用,抗组胺能副作用,DDI,副作用,氟西汀,3,2,2,1,3,4,帕罗西汀,4,4,3,4,1,1,氟伏沙明,4,4,2,1,1,4,舍曲林,2,2,1,1,2,1,西酞普兰,1,2,2,1,4,1,2021/3/2,28,THANK YOU,2021/3/2,29,