经典文档非酒精性脂肪肝

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,经典文档非酒精性脂肪肝,脂肪肝目前已经出现超越病毒性肝病的趋势，是二十一世纪肝病领域面临的新挑战,非酒精性脂肪肝对动脉硬化的意义强于对肝硬化的意义,非酒精性脂肪肝已成为消化、内分泌、营养、心血管等多学科共同关注的焦点,非酒精性脂肪肝并非良性病变！,脂肪肝病情严重程度被忽视,方法：420例社区确诊的脂肪肝平均随访5年，累计3192人年，其中男性231例，入选时平均49岁，8例有肝硬化。,结果：新发13例肝硬化，13例肝病并发症，1例肝移植；,91例糖尿病、96例血脂紊乱、94例高血压,。,53例（12.6%）死亡,，,其中恶性肿瘤15例，冠心病13例，肝病7例，感染6例，COPD 2例，充血性心衰2例，肺栓塞、脑卒中、动脉夹层血肿各1例,。,SFL,和,NASH,代表不同的临床背景和自然转归,132 NAFLD 随访9 年，观察肝硬化发生率、死亡率和肝脏相关疾病死亡率。,SFL 和NASH总的死亡（P0.05）；肝脏相关死亡率， SFL（2） NASH（10）.,SFL肝硬化发生率（4） NASH（22），P33%,脂肪沉积+炎症损伤G2以上=脂肪性肝炎（Nash）,脂肪性肝硬化：临床诊断为主。,9,概念介绍,单纯脂肪肝：肝脏炎症级别未达到2级水平,脂肪性肝炎：肝组织活检炎症水平2级以上(Nash),脂肪性肝硬化：脂肪肝疾病史，组织学或影像学发现肝硬化证据，除外其他原因,酒精性脂肪肝AFLD,非酒精性脂肪肝NAFLD,10,酒精性脂肪性肝病,(AFLD),非酒精性,脂肪性肝病,(NAFLD),其他已知病因的脂肪性肝病,(NAFLD),脂肪性肝病,(Fatty Liver Disease, FLD),流行病学,12,美国慢性肝病原因分类,1. Hilden M et al.,Scand J Gastroenterol,. 1977;12:593-597.,2. Ground KEU.,Aviat Spac Environ Med.,1982;53;14-18.,3. Alter MF et al.,N Engl J Med.,1999;341:556-562.,4. Venkataramani A et al. In: Maddrey WC, Feldman M, eds.,Atlas of the Liver.,Philadelphia:,Current Medicine;1999:9.0.,5. Adapted from -25.htm. Accessed 11/01/02.,6. McQuillan GM et al.,Am J Public Health,1999;89:14-18.,Nonalcoholic Fatty,Liver Disorder,Nonalcoholic,steatohepatitis,Chronic Hepatitis C,Alcoholic Liver Disease,Hemochromatosis,Chronic Hepatitis B,1,2,3,4,5,6,0,5,10,15,20,25,Percent of Population,非酒精性脂肪肝与相关综合征,以2839名2型糖尿病病人为对象的超声波研究Targher Day 等,Diabetes Care 2007,正常人,肥胖,代谢综合征,高血压,糖尿病,向心性肥胖（55-90）,2型糖尿病（30-50）,胰岛素抵抗（100）,高甘油三酯血症（50-70）,高血压（3065）,14,NASH肝硬化：肝脏相关死亡的几率有多高？,在平均7年中为22（Hui 2003）n=23,死亡率与HCV相似（Hui 2003）,总死亡率在10年中为84 EASL，2007,5例肝脏相关死亡,5例存在基线心血管/脑病,但46例HCV中8人发展为HCC,15,“,静态性NAFLD”的临床-组织学研究,(Sorrentino,2004),80例符合下列4个标准纳入临床-病理研究,MS（代谢综合征）表现,BMI35至少15年,ALT，AST，GGT正常,无饮酒，无其它肝病史,“临床静态性NAFLD”：占98%,结果： “静态性NASH”占72.5%，有2个突出的非炎性改变，气球样变及核糖原化,“静态性NASH”者中，32.5%有明显纤维化，10%有肝硬化,16,前瞻研究NASH的纤维化进展（,Fassio ,2004）,初次肝活检后：4.3年（3-14.3年）有31.8 %的NASH呈纤维化进展,病理生理机制,18,细胞因子（TNF-,),NAFLD,的发病机制,四步骤学说,19,2DM,高血压,高脂血症,肥胖,脂肪肝,高尿酸血症,代谢综合症与脂肪肝的关系,20,内皮功能,不良,脂肪肝,血脂紊乱,高尿酸血症,肥胖,2型糖尿病,高血压,全身动脉,硬化,动脉硬化,并发症：,冠心病,脑卒中,肾病（糖尿病,肾病）,血管病变,痛风,肿瘤,代谢综合症疾病谱演变,高居,疾病,死亡,首位,21,脂肪肝,脂肪性肝炎,肝硬化,肝病残疾和死亡 33%时敏感,超声,CT,敏感性：,60,100,阳性预测值：,62,敏感性：,93,阳性预测值：,76,Saadeh 2002,Ruhl 2004,Saadeh 2002,Browning 2004,42,肝活检的指征,无症状性可疑NASH，尤为年龄45岁，合并内脏型肥胖、II型糖尿病、血清TG和ALT长期反复增高，AST /ALT1者,戒酒后不能解释的临床或生化异常表现者,肥胖减少原有体重10%后肝酶学异常仍持续存在者,经相关治疗半年以上，生化/影像学检查初期反应甚至恶化者,灶性脂肪肝,探明某些少见疾病，如血色病、wilson疾病,伴同相关肝脏疾病（如慢性丙型肝炎、药物性肝病、自身免疫性肝病等）或疑多病因引起者,肝活检的费用与风险的评估,43,肝活检诊断区别NAFLD NASH,有相关的临床,/,实验室特征,影像学提示,“,脂肪肝,”,排除其它疾病,有其它,/,叠加诊断需要排除,影像学检查发现不能解释的肝肿大且,/,或肝功能异常,ANA/SMA,阳性,高铁蛋白,怀疑药物引起的肝损,“,典型的”病人不需要,存在以下情况时需要,有相关的临床,/,实验室特征,影像学提示,“,脂肪肝,”,排除其它疾病,有相关的临床,/,实验室特征,影像学提示,“,脂肪肝,”,排除其它疾病,44,NASH目前治疗策略的理论基础,胰岛素抵抗(IR)与NASH的进展密切相关，是目前治疗的主要靶向,针对胰岛素抵抗治疗的一般病理生理目标应包括,减少外周脂解,减少禁食后的胰岛素水平,减少TNF并增加脂联素水平,减少氧应激。,针对氧应激治疗的直接目标,维持肝内潜在的生理氧化还原作用,降低炎症和凋亡前通路的活性,45,对NAFLD诊治存在的误区（1）,仅限于内分泌/营养专业领域范畴诊治,约20%NAFLD病因不明,至少1/4NAFLD伴发其他肝病,约1/3NAFLD并不肥胖,糖尿病发生NAFLD危险性随病程延长增加，随访5年内约36%，但超过10年增加2倍，因未能及时就诊肝科常误诊（Gastroenterology2004）,把NAFLD仍视为良性非进展性疾病,对血清转氨酶水平的错误评估,单纯性FL也可出现ALT升高,NASH患者约40-50%可ALT升高，但其水平不能评估疾病严重程度,过分依赖影象评估：局限性、评估标准、影象学家队伍,一味强调肝活检的作用 （EASL2007）,46,对NAFLD诊治存在的误区（2）,错认为只有排除诊断后才能确诊,习于沿用慢性病毒性肝炎的肝功能检查，忽视代谢、氧应激及心血管危险因素等相关检查,偏废或无法坚持基础治疗,缺乏对药物干预合适指征、疗程（通常,3月）、安全性及针对性评估指标选择的认识,忽视医患关系、患者自我验效、长期（20-30年）随访依从性必要性的认识,Angulo2006，,Farrell2005， Ratziu2006，EASL2007,47,多烯磷脂酰胆碱(,易善复,)对酒精性肝病患者有防止组织学恶化的趋势,多烯磷脂酰胆碱(,易善复,)等药物有不同程度的抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标,NASH和病程呈慢性进展性经过者，可采用针对肝病的药物辅助治疗，以抗氧化、抗炎、抗纤维化，可依药物性能以及疾病活动度和病期合理选用多烯磷脂酰胆碱(,易善复,) 等,（非）酒精性肝病诊疗指南, 中华肝脏病杂志，,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 2006，3,脂肪肝治疗指南推荐,48,易善复,多烯磷脂酰胆碱的治疗意义,生理性磷脂：补充外源性磷脂，富含多不饱和脂肪酸,降低,ROS,，改善脂质过氧化（与第二次打击有关）,抑制肝纤维化进展,刺激胶原酶产生,抑制肝星状细胞活化,减少过氧化物的产生,保护细胞膜：膜稳定剂、膜流动剂,肝脏靶向性：肝脏浓度高,改善脂质代谢,有效治疗酒精和非酒精性脂肪性肝病（,II-I,级）,安全性良好,经典的多功能保肝药，临床应用已,50,余年,E.Kuntz H.-D. Kuntz Hepatology 2nd Edition 2005;865-866,49,多烯磷脂酰胆碱的作用机理,改善和调节肝细胞内的脂质代谢,保护和稳定肝细胞膜,修复受损的细胞膜和细胞器生物膜,延缓肝纤维化进程,修复血管内皮细胞膜损伤？,氧化应激和脂质过氧化是NAFLD致病机制！,发生在哪里呢？,发生在线粒体！,ya,氧化应激失平衡所在部位,线粒体是细胞生命活动的控制中心,氧化磷酸化中心,细胞凋亡调控中心,细胞呼吸链中心,线粒体,IR状况下氧应激介导的损害,ROS,脂质过氧化物,生物分子,活性氧化分子,醛付产物（MDA、HNE）,生物活性,相对非特异性,较特异性,半衰期,10,-9,（OH,）10秒,较长,弥散能力,差，就近作用,较强，弥散至细胞内外,作用主要靶位,线粒体,生物膜,对VLDL分泌影响,间接,直接,对中性粒细胞趋化,间接,直接,氧应激介导的膜损伤（全身损伤）,对细胞成分和生物膜起直接损害作用,OH主要与细胞脂质、蛋白质、DNA起反应，O2- 和H2O2 主要与细胞蛋 白质起反应,大分子积聚引起的细胞肿胀,渗透性及酶活性改变,(Monte,2005),脂质过氧化物(LPO);丙二醛(HAD)和壬烯(MHE)诱致坏死、炎症、纤维化,细胞内信号途径及基因表达的改变,细胞内Ca2+ 、蛋白激酶、转录因子、凋亡信号、巯基改变等,细胞间信号分子改变,内毒素（LPS）、NF-K B、细胞因子、化学因子、黏附因子、Fas/Fas配体等、TNF及其受体（TNF-RI）在促炎症和细胞毒起关键作用,抗氧化能力,细胞膜结构和功能,维持细胞的结构完整，保护细胞内成分,细胞内外选择性物质运输的通道和桥梁,细胞,抗原,-,抗体特异性识别的物质基础和位置,细胞表面,绒毛,、,纤毛,、,鞭毛,的着生位点,膜的流动性功能无处不在,肝细胞膜损伤导致细胞功能受损,过多的自由基与细胞膜上的不饱和脂肪酸、蛋白质分子结合,细胞膜损害,细胞功能受损,体内氧化还原平衡被破坏氧化/应激,自由基,GSH等抗氧化剂,肝功能损伤,对有害物质的,耐受性下降,解毒功能受损,膜结合的酶(脂代谢酶和解毒酶)活性下降,代谢功能受损,肝细胞中ALT/AST溢出,ALT,AST,胞膜破裂,磷脂丢失,脂质双层结构破坏,血液中ALT/AST升高,肝细胞膜结构破坏与肝功能损伤,易善复有效修复肝细胞膜,易善复对已破坏的肝细胞膜进行生理性修复，使细胞膜的流动性增加，导致肝功能和酶活力由损伤回复正常,1,1 刘梅等.肝脏.2006;11:43-5,人体必需的磷脂,肝细胞膜、细胞器膜的基本构架,易善复,(多烯磷脂酰胆碱PPC),Lieber CS, et al. Alcohol 2004;34:919,易善复,进入肝脏,补充丢失的磷脂,易善复胆碱和甲基的供体,多烯磷脂酰胆碱,3个 CH3,改善细胞膜的流动性,促进脂肪、胆固醇代谢,保证信息传递,体内转甲基代谢,胆碱,膜磷脂的甲基化,维持Na+K+ ATP酶活性,易善复修复肝生物膜，有效恢复肝功能,药物、病毒、酒精等损伤因子以及其他危险因素（高脂饮食、,糖代谢紊乱）引起的肝细胞脂肪变性是导致肝损害的主要原因,肝损伤表现为肝细胞膜的损伤，膜磷脂丢失,易善复,人体必需磷脂，肝细胞膜、亚细胞膜的基本骨架,修复肝细胞膜，重建肝细胞膜结构,从根本上遏制,ALT/AST,溢出，降低血清,ALT/AST,不反弹,有效促进肝功能恢复,-,恢复肝细胞内酶的活性，改善代谢功能,-,加强肝细胞对有害物质的耐受性,-,提高解毒功能,修复生物膜可以是治疗氧化应激损伤的一种方式,1,2,3,4,修复生物膜,拮抗氧应激/脂质过氧化,抗炎、抗凋亡,抗纤维化,68,易善复有效治疗NAFLD，改善脂质代谢,申泽.中华现代临床医学杂志.2007;5(8):693-4,*p0.05）；肝脏相关死亡率， SFL（2） NASH（10）.,SFL肝硬化发生率（4） NASH（22），P0.01.,肝外恶性肿瘤、心血管疾病和终末期肝病是三大主要死因.,Matteoni CA. Gastroenterology 1999;116:1413-19.,非酒精性脂肪肝临床死因排序,第一：肝外恶性肿瘤死亡,第二：冠心病,第三：肝病,谢谢大家！,