男性LUTS的合理化治疗来自EAU的启示

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,LUTS的合理化治疗,西安交大二附院张鹏,1,目 录,LUTS定义及流行病学,LUTS的诊断和治疗现状,男性LUTS的合理化治疗：强化症状控制,2,下尿路症状（LUTS）的定义,LUTS（lower urinary tract symptoms）下尿路症候群,1. Abrams P, et al. Urology. 2003 Jan;61(1):37-49.,2. Sexton CC, et al. BJU Int.2009 Apr;103 Suppl 3:12-23.,大约2/3的男性LUTS患者会有1组以上症候群的多个症状2,* LUTS: Lower Urinary Tract Symptoms,3,世界流行病学研究结果显示：LUTS发病率很高,2008年，全球20岁的成年人中，LUTS患者约有19亿（发病率45.2%），预计到2018年将达23亿（发病率45.8%），增长率18.4%,20082018年，亚洲地区受LUTS影响人数最多，非洲地区人数增长最快,Irwin DE，et al. BJU Int. 2011 Oct;108(7):1132-8.,非洲 亚洲 欧洲 北美 南美,受任何LUTS影响的患者数量，百万,4,我国男性LUTS患病率随年龄增加而明显升高,冷静，等.上海交通大学学报（医学版）. 2008;28(7):791-792,老年男性中、重度,LUTS,患病率（,%,）,1998年7月2003年7月，上海市区40岁的男性中、重度LUTS患病率随着年龄的增加而不断升高,年龄（岁）,5,男性LUTS患者诊断率远远低于发病率,1.S. V. Morant,et al.Int J Clin Pract. 2008; 62: 688694,2. Milsom I,et al. BJU Int 2001; 87: 7606,英国一项基于人群的流行病学研究结果显示：40岁男性OAB症状的发病率高达19%2,为了评估英国男性储尿期和排尿期LUTS的诊断率，进行了一项回顾性分析,搜集2000-2006年健康改善网络日常数据库中有关数据，本分析包括 100万18岁以上男性患者病历记录,20002006年，LUTS/OAB和LUTS/BOO的诊断率仅仅为0.3%和2.2%,6,男性LUTS患者进行合理的治疗率非常低,S. V. Morant,et al.Int J Clin Pract. 2008; 62: 688694,仅36% 已诊断的 LUTS BOO 患者接受-受体阻滞剂和/或5还原酶抑制剂治疗,约10%OAB或储尿期LUTS患者（未被诊断为BOO)却接受-受体阻滞剂治疗,在2006年1月1日之前的12个月中，诊断为OAB的男性，只有25%接受抗胆碱能药物治疗,储尿期LUTS的男性中，只有67%处方过抗胆碱药物,7,在男性OAB/储尿期LUTS患者中，OAB症状未进行合理的针对性治疗,没有良性前列腺梗阻（BPO）的男性OAB患者经常被给予了针对前列腺的药物治疗,12,192 男性OAB患者，基线时没有BPO,Jumadilova Z et al. Neurourol Urodyn 2005;24:Abs486,8,BPH合并OAB症状患者中,同时针对BPH和OAB症状进行合理的治疗率低,4,806例BPH合并OAB症状患者中，仅有8%患者同时接受针对BPH和OAB症状的治疗,ICS abstract 2005, pp 486.,9,10,EAU指南的更新关注的依然是,“,困扰男性患者的LUTS症状,”,Oelke M, et al. 2012 EAU Guidelines on management of Male LUTS , incl. Benign Prostatic Obstruction (BPO).,Oelke M, et al. 2013 EAU Guidelines on management of Male LUTS, incl. Benign Prostatic Obstruction (BPO).,S. Gravas, et al. 2014 EAU Guidelines on Management of Non-Neurogenic Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), incl. Benign Prostatic Obstruction (BPO).,S. Gravas, et al. 2015 EAU Guidelines on Management of Non-Neurogenic Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), incl. Benign Prostatic Obstruction (BPO) .,2012年,2013年,2014年,男性LUTS治疗指南,男性LUTS治疗指南,EAU指南,“,以症状控制为核心,”,的诊疗理念得到逐步强化,男性非神经源性男性LUTS治疗指南,2015年,男性非神经源性男性LUTS治疗指南,11,M. Oelke,et al. 2013 EAU Guidelines on Management of Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), incl.Benign Prostatic Obstruction (BPO).,Oelke M, et al. BJU Int. 2012 Sep;110(5):710-8.,男性,LUTS,排尿期症状为主,排尿期症状,+,储尿期症状,1,受体阻滞剂,1,受体阻滞剂,+,M,受体拮抗剂,储尿期症状为主,1,受体阻滞剂,M,受体拮抗剂,4-6,周后储尿期,LUTS,仍持续存在,EAU男性LUTS治疗指南：根据男性LUTS患者症状制定有针对性的治疗策略,如何选择？,1：疗效确切，安全性好,2：适合长期应用,12,1受体阻滞剂作用机理,13,BPH治疗-受体阻滞剂的作用机制和尿路选择性： -受体阻滞剂是通过阻滞分布在前列腺和膀胱颈部平滑肌表面的肾上腺素能受体，松弛平滑肌，达到缓解膀胱出口动力性梗阻作用。推荐： 高选择性1-受体阻滞剂坦索罗辛（哈乐）。Meta分析结果显示： 1-受体阻滞剂能显著改善患者的LUTS症状，使症状评分改善30% 40%、最大尿流率提高16% 25%，48小时出现症状改善。,一项关于坦索罗辛治疗BPH长达6年的临床研究表明哈乐长期使用能够维持稳定的疗效。同时MTOPS研究也证实了单独使用-受体阻滞剂的长期疗效。,-受体阻滞剂治疗BPH,2011版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南,14,-受体阻滞剂泌尿系结石的治疗,对症治疗,手术取石,ESWL,药物排石,-受体阻滞剂,减少排石疼痛,促进远端输尿管结石的排出,-受体阻滞剂,辅助治疗作用,减少放置双J管的并发症,15,受体阻滞剂,作用于,1受体后,舒张尿道及,前列腺部,平滑肌,舒张,膀胱颈,平滑肌,舒张输尿管,特别是,输尿管下段,平滑肌,松弛结石,排除通路,各部分的,平滑肌,有效排石,受体阻滞剂治疗结石作用机制,16,受体阻滞剂对远段输尿管结石有着较好的排石作用。,1受体在输尿管远段的分布较多，因此选择性1受体阻滞剂以及高选择性1A受体阻滞剂对治疗输尿管远段结石尤为有效。,受体阻滞剂用于输尿管结石的价值,17,近年来，国外对受体阻滞剂治疗泌尿系结石进行了多方面的研究，普遍认为， 受体阻滞剂确实对治疗泌尿系结石有临床价值，归纳起来，主要有以下几个方面：,促进远端输尿管结石的排出,对ESWL有辅助治疗作用,减少排石疼痛，改善患者生活质量,减少放置D-J管的并发症,受体阻滞剂对泌尿系结石的治疗效果,18,19,20,小结,1：以排尿期症状为主的LUTS首先选用1受体阻滞剂。,2： 1受体阻滞剂的临床应用,1受体阻滞剂快速改善BPH患者LUTS症状,促进远端输尿管结石的排出，辅助ESWL治疗，减少排石疼痛,1受体阻滞剂减少放置D-J管的并发症,21,M. Oelke,et al. 2013 EAU Guidelines on Management of Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), incl.Benign Prostatic Obstruction (BPO).,Oelke M, et al. BJU Int. 2012 Sep;110(5):710-8.,男性,LUTS,排尿期症状为主,排尿期症状,+,储尿期症状,1,受体阻滞剂,1,受体阻滞剂,+,M,受体拮抗剂,储尿期症状为主,1,受体阻滞剂,M,受体拮抗剂,4-6,周后储尿期,LUTS,仍持续存在,EAU男性LUTS治疗指南：根据男性LUTS患者症状制定有针对性的治疗策略,5,还原酶抑制剂仅推荐用于前列腺增大（,40ml,），高进展风险的患者,22,单用1受体阻滞剂,并未能完全缓解储尿期LUTS,没有改善,得到改善,患者比例（%）,Lee JY, et al. BJU Int 2004;94:817-20,一项前瞻性研究中，144例BOO患者（其中76例单纯BOO，68例合并OAB症状）接受受体阻滞剂治疗3个月。BOO+OAB的患者中，仅有35%症状得到缓解,23,中重度LUTS患者若单药治疗效果不佳，推荐进行1受体阻滞剂和M受体拮抗剂联合治疗；但怀疑存在BOO的患者应谨慎使用,EAU-男性LUTS指南推荐1受体阻滞剂+M受体拮抗剂用于中重度男性LUTS患者,M. Oelke,et al. 2013 EAU Guidelines on Management of Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), incl.Benign Prostatic Obstruction (BPO).,LE：Level of Evidence，证据级别，1a最高，4最低,GR：Grade of Recommendation，推荐级别，A最强，C最弱,24,EAU-男性LUTS指南指出：M受体拮抗剂联合1受体阻滞剂治疗男性LUTS患者更强效,M. Oelke,et al. 2013 EAU Guidelines on Management of Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), incl.Benign Prostatic Obstruction (BPO).,25,联合治疗前应进行残余尿评估,基线残余尿PVR50ml 时，患者BPH并发症（如急性尿潴留）发生的风险小,PVR40% 功能性膀胱容积时，可以应用联合治疗,William I. Jaffe, MD* and Alexis E. Te, MD.Current Urology Reports 2005, 6:410418,BPH/OAB,储尿期症状明显,PVR 40%,功能性膀胱容积,26,EAU-男性LUTS指南,推荐应定期测定PVR,2013 EAU-男性LUTS指南推荐在M受体拮抗剂,及,1受体阻滞剂联合治疗期间，应测定PVR来评估PVR是否增加或发生AUR,M. Oelke,et al. 2013 EAU Guidelines on Management of Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), incl.Benign Prostatic Obstruction (BPO).,27,小结,1：同时存在排尿期和储尿期症状的患者，单用1受体阻滞剂部分患者疗效不佳。,2： 对于同时存在储尿期和排尿期症状的患者在使用1受体阻滞剂后LUTS症状仍持续存在，应考虑加用M受体拮抗剂。,3：加用M受体拮抗剂的患者，用药前、用药中应评估PVR。,28,M. Oelke,et al. 2013 EAU Guidelines on Management of Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), incl.Benign Prostatic Obstruction (BPO).,Oelke M, et al. BJU Int. 2012 Sep;110(5):710-8.,男性,LUTS,排尿期症状为主,排尿期症状,+,储尿期症状,1,受体阻滞剂,1,受体阻滞剂,+,M,受体拮抗剂,储尿期症状为主,1,受体阻滞剂,M,受体拮抗剂,4-6,周后储尿期,LUTS,仍持续存在,EAU男性LUTS治疗指南：根据男性LUTS患者症状制定有针对性的治疗策略,5,还原酶抑制剂仅推荐用于前列腺增大（,40ml,），高进展风险的患者,29,唾液腺：M1,3,4,口干,心肌：M2,心动过速, 心悸,眼睛(睫状肌,虹膜)： M3,5,眼干、视觉模糊、瞳孔扩大,胃肠道：M1,2,3,减慢传送时间、便秘、影响括约肌、胃酸分泌,CNS： M1,2,3,4,5,影响记忆、认知功能 、精神、谵妄、嗜睡、幻觉,膀胱(逼尿肌)： M2,3,减弱收缩，尿潴留,M受体亚型在全身的分布,及其被拮抗时的反应,索利那新表现出更高的膀胱选择性和M3受体选择性,膀胱：唾液腺选择性(倍),1,1.1,1.2,2.4,6.5,索利那新,奥昔布宁,曲司氯铵,托特罗定,M3：M2受体亲和力之比,14.2,6.2,1.2,1.0,1.Akiyoshi Ohtake, et al. Eur J Pharmacol. 2004; 492(2-3):243-250.,2.Malhotra B, et al. Curr Med Chem. 2009;16(33):4481-9,膀胱选择性：由于不同器官细胞的M胆碱受体有异质性，所以药物在不同器官的作用强度不同。药物对膀胱作用力越强，治疗OAB的效果越好,索利那新，更直接作用于膀胱的基础上进一步高选M3受体,索利那新M3:M2受体亲和力之比高达14.2倍，奥昔布宁为6.2倍，而曲司氯铵和托特罗定为1左右，说明索利那新对膀胱M3受体的选择性更高，临床作用更直接,31,Chapple et al.European Urology 2005，(48):464-470,*,*,*,*,尿急,急迫性尿失禁,尿频,总尿失禁,及基线相比，症状发生次数改变/24h,多降低71%,多降低44%,多降低9%,多降低18%,*P0.05 vs 托特罗定,*P0.01 vs 托特罗定,高M3受体选择性带来更直接的症状改善,索利那新对尿急、急迫性尿失禁、总尿失禁和尿频的缓解显著优于托特罗定,32,发生率（%）,口干发生率,p0.05,及,药物相关的总不良事件发生率,P0.05,索利那新口干和总不良事件发生率显著低于托特罗定,吴士良，肖云翔，段继宏等.中华泌尿外科杂志.2009;30( 9):630-634,高膀胱选择性带来更好的安全性,33,作为新一代M受体拮抗剂，索利那新受到权威机构和指南的推荐,各国OAB治疗指南均将M受体拮抗剂作为一线选择，其中索利那新被强烈推荐：,国际尿控学会（ICS）1,尿失禁的药物治疗,中华医学会泌尿外科学分会2,中国膀胱过度活动症临床诊治指南,日本泌尿器科学会（JUA）3,膀胱过度活动症诊疗指南,1. The International Continence Society. Incontinence management (edition 2005).,2. 2010年版 膀胱过度活动症临床诊治指南.,3. Osamu Yamaguchi, et al. International Journal of Urology. 2009; 16: 126142.,4. Guidelines on Urinary Incontinence. European Association of Urology 2010,欧洲泌尿外科学会（EAU）4,欧洲泌尿外科学会尿失禁诊疗指南,34,小结,1：M受体拮抗剂对储尿期症状改善明显有效。,2： M受体阻滞剂应选择高选择性的药物，以减少不良反应。,3：M3受体拮抗剂主导逼尿肌收缩。,4:索利那新以其高选膀胱和M3受体的优势成为抗胆碱能药物最好的选择。,35,总 结,男性LUTS发病率高，但目前的诊断和治疗现状不理想,男性LUTS的合理化治疗：强化症状控制,36,37,